Enfermedades inflamatorias intestinales: avances 18/19

Metotrexato en el tratamiento de la colitis ulcerosa

Las principales opciones de tratamiento en los casos de colitis ulcerosa (CU) más graves son las tiopurinas y los medicamentos biológicos. Se ha demostrado la eficacia del metotrexato (MTX) en inducir y mantener la remisión de la enfermedad de Crohn (EC), mientras que la eficacia de este medicamento en pacientes con CU no se evaluó en los ECA durante mucho tiempo. En 2016 se publicó un estudio que demostró que el MTX parenteral induce una remisión clínica de la CU en pacientes corticodependientes, pero no induce una mejoría endoscópica. Desafortunadamente, no se evaluó entonces el uso del metotrexato como terapia de mantenimiento.⁹ Con el fin de seguir con la evaluación de la eficacia de MTX, se realizó un ECA en enfermos con CU que se encontraban en la fase de remisión obtenida con el tratamiento de inducción con MTX y glucocorticoides.¹⁰ En el ensayo participaron 179 pacientes con CU activa (actividad de la enfermedad en la escala Mayo de 6-12 ptos., inclusive la actividad endoscópica ≥2 ptos.) a los cuales, durante la fase abierta del ensayo, se les administró el MTX por vía subcutánea a una dosis de 25 mg/semana durante 16 semanas y el glucocorticoide durante 12 semanas, con una reducción progresiva de la dosis. Al cabo de 16 semanas, los pacientes que respondieron al tratamiento y los pacientes en los que se pudo suspender la corticoterapia, fueron asignados aleatoriamente al grupo al que se le administraba el MTX (44 personas) o al grupo que recibía el placebo (40 personas), hasta la semana 48. Se evaluó la eficacia del MTX en función de la diferencia entre grupos en la proporción de los pacientes que no sufrieron una recidiva, y en los que la remisión se mantuvo sin necesidad de administrar otros medicamentos. La respuesta en la semana 16 se logró en 91 pacientes, de los cuales 84 iniciaron una terapia de mantenimiento en el marco de la fase ciega del estudio. La recaída ocurrió en 24 de los 40 pacientes en el grupo tratado con placebo (60 %) y 29 de 44 (66 %) en el grupo tratado con MTX (p = 0,75). Al cabo de 48 semanas, en el 30 % de los pacientes del grupo con placebo (12/40) y en el 27 % del grupo tratado con MTX (12/44) se observó una remisión clínica sin aplicar glucocorticoide ni otros medicamentos (p = 0,86). Se demostró, por consiguiente, que en pacientes con CU que se encuentran en la fase de remisión sin glucocorticoide, tras llevar a cabo el tratamiento de inducción con el MTX subcutáneo, la continuación de este tratamiento no previene la recidiva de la enfermedad. Por lo tanto, el MTX puede aplicarse para inducir remisión activa de la CU, como fase intermedia a otra terapia de mantenimiento, pero también debe recordarse que no es un medicamento para las personas con planes reproductivos ni para personas con enfermedades hepáticas.

Seguridad de los medicamentos del grupo de inhibidores del factor de necrosis tumoral durante el embarazo y la lactancia

Según las guías de la European Crohn’s and Colitis Organisation de 2015, en una embarazada que toma un inhibidor del factor de necrosis tumoral (iTNF), debe considerarse la suspensión de este fármaco alrededor de la semana 24 del embarazo, debido al riesgo potencial de complicaciones para la madre y el niño. No obstante, es sabido que la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) mal controlada puede poner en peligro el embarazo y, por esta razón, los medicamentos biológicos se usan cada vez más sin interrupción en caso de fallo de los tratamientos convencionales. Investigadores franceses analizaron los datos recopilados en el sistema nacional de salud para evaluar la seguridad del uso de iTNF en embarazadas enfermas de EII y en sus hijos en el primer año de la vida. Compararon a pacientes tratadas con infliximab, adalimumab, golimumab o certolizumab con las que no recibían ninguno de estos medicamentos.¹¹ Se tomaron en cuenta, en conjunto, los siguientes criterios de valoración: complicaciones relacionadas con la EII, con el tratamiento administrado o con el embarazo en las mujeres y en los niños las infecciones durante el primer año de vida. Se analizaron datos de 11 275 embarazos en 8726 enfermas con EII. A 1457 embarazadas (12,9 %) con enfermedad de Crohn (1313 embarazos) o colitis ulcerosa (144 embarazos) se les administró iTNF, con mayor frecuencia infliximab o adalimumab. Teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad, la aplicación de glucocorticoides, la edad de la paciente, el tipo de EII y la duración del tratamiento con tiopurinas, se llegó a la conclusión de que el tratamiento con iTNF aumentaba el riesgo de complicaciones en la madre (el cociente de riesgo ajustado aOR 1,49; IC 95 %: 1,31-1,67) y de infecciones en sus hijos (aOR 1,31; IC 95 %: 1,16-1,47). La continuación del tratamiento con iTNF después de 24 semanas de embarazo no aumentó el riesgo de complicaciones en la madre, mientras que la interrupción de este tratamiento duplicó el riesgo de recidiva. No se observó que aumentara el riesgo de infección en el 1.^er año de la vida de los niños de las madres a las que se administró el iTNF durante el embarazo (aOR = 0,89). Las madres sufrieron en su mayoría infecciones leves, menos de la mitad requirió antibioticoterapia, y el riesgo relativo de infección fue menor que el riesgo de recidiva de EII tras la interrupción del tratamiento con iTNF. Esto permite llegar a la conclusión de que los beneficios de continuar con la terapia anti-TNF durante el embarazo son mayores que el riesgo relacionado con este procedimiento.

Hasta la fecha, no se han publicado datos sobre la seguridad durante la lactancia por parte de las madres que toman medicamentos biológicos. Por esta razón, se ha desaconsejado la lactancia materna a ese tipo de pacientes. En un ensayo prospectivo multicéntrico con participación de 824 mujeres enfermas de EII y sus hijos, registrados en el registro estadounidense PIANO (Pregnancy in Inflammatory Bowel Disease and Neonatal Outcomes), se recolectaron muestras de leche de mujeres que recibían tratamiento biológico y se midió la concentración del medicamento varias veces durante las 48 horas posteriores a la recolección (en una parte de la muestra durante las 168 horas).^12,13 Se evaluó el desarrollo de todos los niños y la frecuencia de sufrir infecciones utilizando un cuestionario completado por sus madres y basándose en los datos recopilados por los pediatras. En un grupo de 72 mujeres que fueron sometidas a un tratamiento biológico, el infliximab era detectable en la leche de la mayoría de las pacientes (19/29), al igual que el ustekinumab (4/6). A su vez, el adalimumab y el certolizumab se detectaron solo en unas pocas mujeres bajo tratamiento (2/21 y 3/13 respectivamente), y el golimumab no se detectó en ninguna (0/1). No se determinó una diferencia significativa en la incidencia de las infecciones y en la consecución de las etapas más importantes del desarrollo durante los primeros 12 meses de vida en los bebés amamantados por madres tratadas con medicamentos biológicos, inmunosupresores o por las que recibieron un tratamiento combinado, en comparación con los niños que no fueron amamantados o que no estuvieron expuestos a estos medicamentos. Los autores concluyen que el tratamiento biológico en las madres no debe constituir un obstáculo para la lactancia materna. Las conclusiones de ambos trabajos presentados se incluyeron en las últimas guías de la American Gastroenterology Association con respecto a la reproducción en enfermas con EII, en las que se recomienda continuar el tratamiento con iTNF durante el embarazo y la lactancia.¹³

Dieta de eliminación en el tratamiento de la enfermedad de Crohn

La nutrición enteral exclusiva es un tratamiento efectivo para la enfermedad de Crohn, pero se tolera mal, por lo que su utilidad es limitada. Se cree que la efectividad de la nutrición enteral se basa en el suministro al tracto digestivo de ciertos componentes que modifican favorablemente el microbioma, a la vez que excluyen de la dieta los ingredientes dañinos. En el marco de un proyecto de varias etapas, aplicando la última tecnología para investigación del microbioma, científicos escoceses intentaron desarrollar un programa de tratamiento nutricional que se basase en una dieta menos restrictiva.¹⁴ Tomando como punto de partida la composición de las preparaciones de la nutrición enteral, desarrollaron una dieta consistente en productos alimenticios naturales, sin gluten y sin lactosa. En un ECA realizado en adultos sanos, la dieta CD-TREAT tuvo un efecto en la composición del microbioma similar al de la nutrición enteral. Además, en el metaboloma (metabolitos producidos por microorganismos intestinales) de las heces: aumentó la concentración total de los sulfatos y el pH, y redujo la concentración de ácidos grasos de cadena corta. En el modelo animal de EII en ratas, la dieta estudiada redujo la intensidad histopatológica de la inflamación en el íleon, y además —cuando se utilizó de forma experimental como tratamiento en ninos con la enfermedad de Crohn durante 8 semanas— redujo la actividad clínica de la enfermedad y la intensidad del estado inflamatorio en el intestino grueso medida por la concentración de calprotectina en 4 de cada 5 niños, inclusive la remisión clínica evaluada mediante un índice pediátrico de actividad de la enfermedad de Crohn (weighted Pediatric Crohn’s Disease Activity Index [wPCDAI] <12,5 ptos.) en 3 de cada 5 niños sometidos al tratamiento. La dieta CD-TREAT puede constituir en el futuro un complemento de la nutrición enteral o su alternativa, pero hay que confirmarlo en ensayos clínicos más grandes.