Guías: tratamiento local y sistémico del síndrome de Sjögren (EULAR 2019)

05.06.2020
Leczenie miejscowe i ogólnoustrojowe zespolu Sjögrena. Podsumowanie wytycznych European League Against Rheumatism 2019
Elaborado por: Grzegorz Goncerz (MD, PhD)
EULAR-Sjögren Syndrome Task Force Group: EULAR recommendations for the management of Sjögren’s syndrome with topical and systemic therapies, Annals of the Rheumatic Diseases, 2020; 79: 3-18

A partir de: M. Ramos-Casals, P. Brito-Zerón, S. Bombardieri, H. Bootsma, S. De Vita, T. Dörner, B.A. Fisher, J.E. Gottenberg, G. Hernandez-Molina, A. Kocher, B. Kostov, A.A. Kruize, T. Mandl, W.F. Ng, S. Retamozo, R. Seror, Y. Shoenfeld, A. Sisó-Almirall, A.G. Tzioufas, C. Vitali, S. Bowman, X. Mariette; EULAR-Sjögren Syndrome Task Force Group: EULAR recommendations for the management of Sjögren’s syndrome with topical and systemic therapies, Annals of the Rheumatic Diseases, 2020; 79: 3-18

Consultado por: Agata Sebastian

Siglas y abreviaturas: AINE — antinflamatorios no esteroideos, EULAR — European League Against Rheumatism, MALT — tejido linfoide asociado a las mucosas, SS — síndrome de Sjögren

Introducción

El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune sistémica con una incidencia en Europa de 1-23/10 000. En cuanto a los autoanticuerpos, los que se encuentran con mayor frecuencia en enfermos son los anticuerpos antinucleares; los más específicos son los anticuerpos anti-Ro/SS-A; y el mayor valor predictivo lo tienen las crioglobulinas y la hipocomplementemia. Las lesiones patológicas típicas confirmadas por los estudios histológicos son los infiltrados linfocíticos locales de las glándulas exocrinas, evaluados en las muestras obtenidas por biopsia de las glándulas salivales menores. Los síntomas clínicos más comunes son: síndrome de sequedad, fatiga y dolor musculoesquelético, a menudo acompañados de síntomas sistémicos. Además, el SS se asocia con un riesgo significativamente superior de desarrollar un linfoma.

El comité establecido por la European League Against Rheumatism (EULAR) que supervisó el desarrollo de las guías, estuvo compuesto por 13 reumatólogos, 4 especialistas en medicina interna, un médico de atención primaria, un estomatólogo, un epidemiólogo, un estadístico, un profesional de la salud y 2 pacientes. El Grupo de Trabajo, que reunió a 77 especialistas de 30 países, desarrolló 3 principios fundamentales de procedimiento y 12 recomendaciones específicas. Al lado de cada recomendación se indicó la calidad de las evidencias en una escala de 1 a 5, donde 1 equivale a la calidad más alta y 5 a la más baja; y su fuerza en la escala de A (más fuerte) a D (más débil). En este artículo se indican entre corchetes.

Principios fundamentales del procedimiento

1. Los enfermos con SS deben ser tratados por un equipo multidisciplinario en un centro especializado o en estrecha colaboración con tal centro.
El SS puede ser una enfermedad sistémica grave. No solo reduce significativamente la calidad de vida dependiente del estado de salud por síntomas tales como sequedad, fatiga, dolor y afectación de los órganos internos, sino que también aumenta la mortalidad al incrementar el riesgo de desarrollar un linfoma. La baja incidencia del SS en la población general y la variedad de síntomas son obstáculos para adquirir la experiencia adecuada en el tratamiento de los enfermos con SS fuera de los centros especializados. Es necesario confirmar el diagnóstico del SS y descartar las causas no inmunológicas del síndrome de sequedad, así como evaluar los daños orgánicos y personalizar el tratamiento en función del curso de la enfermedad. Por esta razón, se recomienda que el tratamiento se realice en centros con muy alta experiencia y por un equipo multidisciplinario dirigido por un especialista en enfermedades autoinmunes.

2. El tratamiento de la sequedad debe ser de carácter sintomático en primer lugar, y basarse en el uso tópico de medicamentos.
Los síntomas del síndrome de sequedad aparecen en >95 % de los enfermos con SS. Después de la intensificación inicial, la sequedad puede permanecer estable durante años. Dado que el tratamiento de la sequedad es de carácter crónico (consiste en el uso diario de medicamentos) y no se ha demostrado que mejore la función de las glándulas afectadas, se recomienda elegir métodos que impliquen el menor riesgo de efectos secundarios.

3. El tratamiento sistémico puede considerarse en la enfermedad sistémica activa.
Los fármacos inmunomoduladores o inmunosupresores deben usarse solo en el caso de enfermedad sistémica activa (clinESSDAI ≥1), después de una evaluación cuidadosa de la gravedad de la afectación y de las lesiones de los órganos individuales, ya que no todos los enfermos con esta forma de la enfermedad requieren dicha terapia. El tratamiento de la forma sistémica de la enfermedad debe ser, al igual que en otras enfermedades autoinmunes sistémicas, de dos etapas y consistir en un tratamiento inmunosupresor intensivo (inducción de la remisión), que se lleva a cabo para lograr una mejoría más rápida de la función de los órganos, y en un tratamiento de mantenimiento de la remisión. Sin embargo, no hay evidencias relacionadas con dicho procedimiento en enfermos con SS, por lo tanto, la decisión debe tomarse individualmente en cada uno de los enfermos.

Recomendaciones

Sequedad en la boca

1. Antes de iniciar el tratamiento de la sequedad en la boca, se recomienda evaluar la función de las glándulas salivales [5/D].
El tratamiento de la sequedad en la boca debe basarse en la función real de las glándulas salivales y no en las sensaciones subjetivas del paciente, ya que esas últimas pueden no representar el grado de insuficiencia de la función glandular. Por lo tanto, antes de comenzar el tratamiento, se recomienda realizar una evaluación inicial del flujo salival total no estimulado, y si se comprueba que se encuentra reducido de manera significativa (<0,1 ml/min), se indica realizar una evaluación del flujo salival total estimulado. También se puede considerar llevar a cabo una gammagrafía de las glándulas salivales.

2. El tratamiento de preferencia de primera línea según la función de las glándulas salivales puede ser:
1) en la disfunción leve, estimulación no farmacológica [1b/B]
2) en la disfunción moderada, estimulación farmacológica [1a/B]
3) en la disfunción grave, sustitución de saliva [1b/B].

Para la estimulación no farmacológica recomendada en la disfunción leve (flujo salival total estimulado >0,7 ml/min), se pueden usar sustancias con sabor intenso (caramelos ácidos sin azúcar, pastillas para chupar, xilitol) o con efecto mecánico (chicles sin azúcar).

Como parte de la estimulación farmacológica recomendada para la disfunción moderada (flujo salival total estimulado 0,1-0,7 ml/min), se utilizan los agonistas del receptor muscarínico: pilocarpina y cevimelina. En caso de intolerancia o falta de respuesta a este grupo de medicamentos, se puede considerar el uso de mucolíticos (bromhexina o N-acetilcisteína). Un argumento a favor es la seguridad de su uso, aunque debe recordarse que en los ensayos clínicos la eficacia de estos medicamentos fue como máximo baja, y los ensayos en sí presentaron limitaciones metodológicas.

La sustitución de saliva se recomienda en pacientes con disfunción grave de las glándulas salivales (flujo salival total estimulado <0,1 ml/min) en los que no se puede aumentar la secreción de saliva. Los productos en forma de aerosol, gel o enjuague deben tener un pH neutro y una composición similar a la saliva natural. Independientemente del uso de sustitutos de la saliva, a los pacientes se les debe recetar un gel de fluoruro de sodio para prevenir la caries dental.

Ojo seco

1. El tratamiento de primera línea en el ojo seco es el uso de lágrimas artificiales y geles o ungüentos para los ojos [1a/B].
En el tratamiento de la sequedad ocular, en primer lugar, deben usarse lágrimas artificiales y geles oftálmicos con lubricantes y agentes viscosificantes (metilcelulosa, ácido hialurónico). Se utilizan para aumentar el tamaño de la carúncula lagrimal y para que las lágrimas artificiales permanezcan más tiempo en la superficie ocular, así como para reducir la fricción entre el globo ocular y los párpados. Deben aplicarse 2 veces al día como mínimo o incluso cada hora, dependiendo de la intensidad de los síntomas. En el caso de uso frecuente (≥4 × d), se recomienda elegir preparados sin conservantes. También pueden usarse ungüentos, pero debido a su consistencia espesa, que puede alterar la visión, se recomienda aplicarlos inmediatamente antes de acostarse y limpiar los párpados por la mañana para evitar la inflamación de sus bordes.

2. En el caso de la sequedad ocular resistente al tratamiento de elección u ojo seco grave, se pueden aplicar gotas tópicas que contienen inmunosupresores [1a/B] o suero autólogo [1b/D].
Este tratamiento debe realizarse bajo el control de un oftalmólogo. Un medicamento antinflamatorio no esteroideo (AINE) o un glucocorticoide pueden usarse tópicamente durante no más de 2-4 semanas, debido al riesgo de efectos secundarios. Las gotas oculares de ciclosporina A se pueden recomendar a enfermos que requieren el uso repetido de glucocorticoide en gotas. Debe confirmarse si el uso conjuntival de tacrólimus en gotas está justificado.

Se puede considerar la aplicación ocular de preparados con suero autólogo o alogénico en pacientes que no responden o son intolerantes a las gotas oculares de ciclosporina A. Al mismo tiempo, se debe tener en cuenta la dificultad de preparar el medicamento, la necesidad de guardarlo en la nevera y el riesgo de contaminación.

Tratamiento de rescate

En enfermos en los que los métodos de tratamiento mencionados anteriormente han resultado ineficaces, se puede considerar el uso de tapones que se insertan en los puntos lagrimales. Sin embargo, debe señalarse que son pocas las evidencias que confirman su eficacia.

Dolor musculoesquelético

1. En pacientes con fatiga o dolor, deben buscarse enfermedades concomitantes, y la gravedad de estos síntomas debe evaluarse utilizando las herramientas apropiadas [5/D].
Los síntomas sistémicos aparecen frecuentemente en pacientes con SS, siendo los más comunes la artralgia/mialgia no inflamatorias y la fatiga/debilidad, que pueden reducir la calidad de vida relacionada con el estado de salud más que la sequedad. Sin embargo, estos síntomas son muy inespecíficos y pueden ser el resultado de muchas enfermedades concomitantes (artrosis, hipotiroidismo, insuficiencia corticosuprarrenal, deficiencia de vitaminas, depresión o neoplasia maligna), así como complicaciones sistémicas del SS. Se debe prestar especial atención al síndrome de fatiga crónica y a la fibromialgia, ya que la incidencia máxima, al igual que en el caso del SS, ocurre en mujeres de mediana edad. Se recomienda llevar a cabo un test estandarizado para la medida del dolor (usando el cuestionario Brief Pain Inventory) y de la fatiga (usando el cuestionario Profile of Fatigue).

2. Se debe considerar el uso de analgésicos u otros medicamentos eficaces para aliviar el dolor musculoesquelético, teniendo en cuenta el equilibrio entre posibles beneficios y efectos secundarios [4/C].
Debe distinguirse la artralgia de la artritis y de la periartritis. En pacientes con dolor musculoesquelético agudo, debe considerarse el uso de medicamentos orales: paracetamol o AINE a dosis completas, pero durante no más de 7-10 días. El tratamiento tópico puede ser eficaz y, al mismo tiempo, causar menos efectos secundarios, aunque no hay evidencias que confirmen la eficacia de tal tratamiento en el SS.

En pacientes con dolor musculoesquelético agudo frecuente puede considerarse el uso de la hidroxicloroquina. No se recomienda el uso de los medicamentos biológicos para controlar el dolor.

En enfermos con dolor crónico no inflamatorio, se debe evitar el uso repetido de los AINE y de los glucocorticoides, mientras que se deben implementar intervenciones no farmacológicas (actividad física, ejercicio aeróbico). Además, se puede considerar el uso de antidepresivos o anticonvulsivos. En enfermos con dolor neuropático crónico, puede resultar beneficioso el uso de gabapentina, pregabalina o amitriptilina. No deben administrarse opioides.

Enfermedad sistémica

1. El tratamiento de la enfermedad sistémica debe depender de la gravedad de la afectación de los órganos específicos valorada con el índice ESSDAI [4/C].
El índice ESSDAI es una herramienta útil, objetiva y aceptada, que sirve para evaluar la afectación de los órganos en el SS primario. El tratamiento sistémico solo debe iniciarse en casos de enfermedad sistémica activa y debe depender de la gravedad de la afectación de los órganos específicos de acuerdo con el índice ESSDAI. En general, se puede tener en cuenta en la mayoría de los enfermos con una actividad de la enfermedad considerada al menos como moderada en uno de los ámbitos clínicos, o con una actividad moderada total de la enfermedad (≥5 ptos.). Se considera que el enfermo responde al tratamiento si el ESSDAI total se reduce en ≥3 ptos. Debe recordarse que el índice ESSDAI no tiene en cuenta algunos de los síntomas relacionados con los órganos: bloqueo cardíaco congénito asociado con anticuerpos anti-Ro, fenómeno de Raynaud, hipertensión pulmonar primaria, pleuritis, pericarditis, disfunción autonómica, cistitis intersticial ni sordera neurosensorial.

2. El tratamiento sistémico que se concentra en los órganos específicos puede incluir el uso (secuencial o combinado) de: glucocorticoides, inmunosupresores y fármacos biológicos [5/D].
El grupo de trabajo no acordó una posición común y no formuló recomendaciones relacionadas con el tratamiento de la afectación de órganos específicos. La secuencia de intervenciones recomendada (glucocorticoides, inmunosupresores y fármacos biológicos) resulta sobre todo de los estudios retrospectivos o de los llevados a cabo en referencia a otras enfermedades autoinmunes sistémicas. En la mayoría de las manifestaciones activas del SS relacionadas con los órganos, como medicamentos de primera línea pueden considerarse glucocorticoides utilizados a la dosis efectiva más baja y durante el menor tiempo necesario para controlar la enfermedad sistémica activa. Los inmunosupresores y los medicamentos biológicos se seleccionan en segundo o tercer lugar. Se recomiendan para los enfermos que no toleran glucocorticoides o que no responden a la corticoterapia, para los pacientes con enfermedad grave o para reducir la dosis de glucocorticoides en personas en las que se prevé la necesidad de su uso prolongado. No hay estudios que comparen directamente el rituximab con los inmunosupresores clásicos.

En las mujeres en edad reproductiva con anticuerpos anti-Ro/SS-A, se puede aplicar la hidroxicloroquina para la prevención del bloqueo cardíaco primario [3b] y secundario [2b]; y en las embarazadas puede realizarse un control en domicilio de la frecuencia cardíaca del feto [2b]. Para el tratamiento del bloqueo cardíaco, dependiendo de su grado y de los síntomas concomitantes, se pueden usar: glucocorticoide fluorado, inmunoglobulinas e intercambio del plasma. La secuencia de uso de medicamentos en otras formas orgánicas seleccionadas de la enfermedad se presenta en la tabla. En cada enfermo debe evaluarse individualmente la relación entre los beneficios potenciales y el riesgo de efectos secundarios.

3. El glucocorticoide debe usarse a la dosis efectiva más baja y durante el menor tiempo necesario para controlar la enfermedad sistémica activa [4/C].
Para controlar la enfermedad sistémica activa, se recomienda usar metilprednisolona en pulsos, luego a una dosis de 0,5 mg/kg/d (o menor) en la enfermedad grave (ESSDAI >14 o con alta actividad en cualquier ámbito), y a una dosis <0,5 mg/kg/d en la enfermedad más leve. El objetivo es descontinuar el glucocorticoide lo antes posible en personas con enfermedad inactiva, o al menos reducir la dosis a ≤5 mg/d mediante el uso de medicamentos inmunosupresores. No hay evidencias que indiquen la duración adecuada del tratamiento, el ritmo de reducción de la dosis del glucocorticoide, ni el momento de iniciar la terapia con el inmunosupresor para poder reducir la dosis de glucocorticoide en enfermos con SS. Esto debe hacerse lo antes posible en función del estado clínico del enfermo.

4. Los inmunosupresores deben usarse principalmente para reducir la dosis de un glucocorticoide. No hay evidencias que indiquen la ventaja de un medicamento de este grupo sobre otro [4/C].
En enfermos que requieren corticoterapia crónica, debe considerarse el uso de un inmunosupresor (leflunomida, metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetilo o ciclofosfamida) para poder reducir la dosis del glucocorticoide. No hay evidencias que indiquen la ventaja de cualquier medicamento de este grupo sobre los otros, ni datos relacionados con iniciar el tratamiento con este tipo de medicamento en monoterapia (sin glucocorticoide) en pacientes con SS.

5. En caso de una enfermedad sistémica refractaria grave puede considerarse el tratamiento dirigido a los linfocitos B [1b/B].
En la enfermedad sistémica grave y refractaria puede considerarse el uso de rituximab (la vasculitis asociada a crioglobulinemia es la indicación más fuerte). El uso de belimumab puede considerarse como un tratamiento de rescate.

Linfoma

El tratamiento del linfoma de células B debe personalizarse de acuerdo con el subtipo histológico y la fase de la enfermedad [4/C].
El linfoma se desarrolla en un 7-9 % de los enfermos con SS y es una de sus complicaciones más graves. Más del 90 % de los casos los constituyen 3 subtipos de linfoma de células B: linfoma extraganglionar de la zona marginal tipo MALT, otros linfomas de la zona marginal (linfomas de crecimiento lento) y linfoma difuso de células B grandes (linfoma agresivo). En algunos casos de linfomas de crecimiento lento, se puede posponer el tratamiento y observar al paciente. Los linfomas de crecimiento lento pueden transformarse en formas agresivas. El tratamiento consiste en el uso de rituximab en monoterapia o en combinación con quimioterapia o radioterapia.

Tabla. Secuencia de uso de medicamentos en manifestaciones seleccionadas relacionadas con órganos en el síndrome de Sjögrena

Órgano/síntoma

Tratamiento de 1.a elección

Tratamiento de 2.a elección

Tratamiento de rescate

Sialadenitis aguda

AINE durante <3-5 días [5]

Glucocorticoide 0,3 mg/kg/d [5]

Rituximab [4], belimumab [2b]

Inflamación >5 articulaciones (>1 pto. en el ámbito articular del ESSDAI)

Hidroxicloroquina y glucocorticoide 0,5 mg/kg/d [4]

Medicamento inmunosupresor VO [4]

Rituximab o abatacept [2]

Eritema anular difuso

Hidroxicloroquina y/o glucocorticoide 0,3 mg/kg/d [4]

Otro medicamento antimalárico +/– glucocorticoide 0,5-1 mg/kg/d [5]

Vasculitis cutáneab

Glucocorticoide 0,5-1 mg/kg/d [4]

Fármaco inmunosupresor VO o rituximabc [1b]

Ciclofosfamida +/– intercambio de plasmac [4]

Enfermedad pulmonar intersticialb

Glucocorticoide 0,5-1 mg/kg/d [4]

Medicamento inmunosupresor VO [4]

Ciclofosfamida o rituximabc [4]

Glomerulonefritisb

Glucocorticoide 0,5-1 mg/kg/d [4]

Rituximabc o ciclofosfamida [4]

Intercambio de plasmac [4]

Polineuritis

Glucocorticoide 0,5-1 mg/kg/d [4]

Fármaco inmunosupresor VO o rituximabc [4]

Ciclofosfamida o intercambio de plasmac [4]

Neuropatía periféricad

Inmunoglobulinas iv. [4]

Metilprednisolona en pulsos [5]

Ciclofosfamida [5]

Afectación del SNCe

Glucocorticoide 0,5-1 mg/kg/d [4]

Ciclofosfamida [4]

Rituximab +/– intercambio de plasmab, eculizumabf [4]

Anemia hemolítica (Hb <8 g/dl)

Glucocorticoide + inmunoglobulinas iv. [4]

Rituximab [4]

Intercambio de plasma o ciclofosfamida [5]

a Después de descartar otras causas de la enfermedad Dosificación de medicamentos: hidroxicoloquina 200 mg/d, ciclofosfamida 500 mg cada 15 d (máx. 6 dosis), rituximab 1 g cada 15 d (2 dosis), belimumab 10 mg/kg (semanas 0, 2, 4 y luego cada 4 semanas), abatacept (semanas 0, 2, 4 y luego cada 4 semanas), inmunoglobulinas 0,4-2 g/kg durante 5 d

b De alta actividad de acuerdo con ESSDAI

c En vasculitis cutánea con crioglobulinemia

d Neuropatía periférica axonal motora, ganglionopatía, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica

e Vasculitis cutánea, trastornos del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO)

f En enfermos con TENMO con anticuerpos contra acuaporina 4

SNC — sistema nervioso central; la fuerza de la recomendación se indica entre corchetes.

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