Administración de un ACOD o AVK en el tratamiento prolongado de la ETV

20.07.2020
Stosowanie doustnego antykoagulantu niebędącego antagonistą witaminy K lub antagonisty witaminy K w leczeniu przedłużonym żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Redactado por: Anna Bagińska Wiktoria Leśniak
Consultado por: Jerzy Windyga
Análisis del artículo: V. Mai y cols., Extended anticoagulation for VTE: a systematic review and meta-analysis, Chest, 2019, 155: 1199-1216

Siglas y abreviaturas: ACOD — anticoagulante oral directo, AVK — antagonista de la vitamina K, ECA — ensayo controlado aleatorizado, ETV — enfermedad tromboembólica venosa, IC — intervalo de confianza, NNH — número necesario a dañar (number needed to harm), NNT — número necesario a tratar (number needed to treat), RR — riesgo relativo

Conclusiones

En los pacientes con ETV que hayan recibido un tratamiento anticoagulante durante 3-18 meses desde el episodio de ETV, extender el tratamiento durante una media de 12 meses más (en vez de interrumpirlo) con:
1) ACOD reduce el riesgo de muerte por cualquier causa, de muerte por ETV y de recurrencia de la ETV sin influir significativamente en el riesgo de hemorragia grave
2) AVK reduce el riesgo de recurrencia de la ETV, aumenta el riesgo de hemorragia grave sin influir significativamente en el riesgo de muerte por cualquier causa y de muerte por ETV.

Metodología: revisión sistemática con metaanálisis de 16 ECA publicados 1999-2017

Población: 12 458 adultos enfermos con ETV (trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar) que finalizaron el tratamiento anticoagulante 3-18 meses después del episodio de ETV (en la mayoría de ensayos, 3 meses después)

Intervención: tratamiento anticoagulante prolongado con ACOD (apixabán VO 2,5-5 mg 2 × d [1 ECA], dabigatrán VO 150 mg 2 × d [1 ECA], rivaroxabán VO 10-20 mg 1 × d [2 ECA]) durante los siguientes 6-12 meses o AVK (INR de 1,5-3,5 en función del estudio [12 ECA]) durante los siguientes 3-25 meses

Control: no administrar el tratamiento anticoagulante prolongado; placebo (6 ECA), ácido acetilsalicílico VO 100 mg 1 × d (1 ECA), o solo observación (9 ECA)

Resultados: véase tabla 1 

Tabla 1. ACOD o AVK en comparación con no administrar ningún anticoagulante en el tratamiento prolongado de la ETV (12 meses adicionales de media)

Criterios de valoración

Número de ensayos/
número de personas

Intervención (%)

Control (%)

RR (IC 95 %)

NNH/NNT (IC 95 %)

 

 

ACOD

Sin tratamiento anticoagulante

 

 

Muerte por cualquier causa

4/8432

0,42

0,77

0,48 (0,27-0,86)

NNT 196 (112‑833)

Muerte por ETV

4/8432

0,13

0,37

0,36 (0,15-0,89)

NNT 278 (164‑833)

Recurrencia de ETV

4/8432

1,33

6,25

0,20 (0,13-0,31)

NNT 14 (10‑24)

Hemorragia grave

4/8432

0,38

0,22

1,59 (0,42-5,95)

 

 

AVK

Sin tratamiento anticoagulante

 

 

Muerte por cualquier causa

5/1353

3,45

2,92

1,17 (0,64-2,13)

Muerte por ETV

3/1298

0,76

0,47

1,42 (0,36-5,67)

Recurrencia de ETV

9/2654

1,51

8,41

0,22 (0,12-0,41)

NNT 8 (5-12)

Hemorragia grave

9/2799

2,14

0,57

2,67 (1,28-5,60)

NNH 69 (34-∞)

COMENTARIO

Jerzy Windyga

Cómo citar: Windyga J., Comentario, En: Stosowanie doustnego antykoagulantu niebędącego antagonistą witaminy K lub antagonisty witaminy K w leczeniu przedłużonym żylnej choroby zakrzepowo zatorowej, Med. Prakt., 2020; 5: nn-nn

Siglas y abreviaturas: ACOD — anticoagulante oral directo, AVK — antagonista de la vitamina K, EP — embolismo pulmonar, ETV — enfermedad tromboembólica venosa, TVP — trombosis venosa profunda

Uno de los problemas clínicos más importantes que debe resolver el médico que trata a un paciente con enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es determinar la duración óptima de administración del fármaco anticoagulante. En las últimas décadas se ha demostrado que el tratamiento anticoagulante tras el primer episodio de trombosis venosa profunda (TVP) de extremidades inferiores o de embolismo pulmonar (EP) no puede durar menos de 3 meses. De lo contrario, el riesgo de recurrencia de la enfermedad en los 6 meses posteriores a su aparición aumenta. Kearon distingue 2 fases en el tratamiento de la ETV. La primera, que dura 3-6 meses desde que se detecta la ETV, la denomina fase activa.1 El objetivo de la fase activa del tratamiento es "extinguir" la trombosis aguda para que sea posible interrumpir el crecimiento del coágulo, reducir el riesgo de incidencia de EP grave y prevenir con eficacia las recurrencias tempranas de la ETV. La fase activa del tratamiento se debe implementar en todos los casos de ETV recién detectada.

En algunos pacientes, se puede descontinuar el fármaco anticoagulante al finalizar la fase activa del tratamiento. Esto se refiere a las personas en las que la recurrencia tardía de ETV sea poco probable al haber eliminado el factor responsable de su incidencia. Sin embargo, en algunos pacientes se debe prolongar la administración del anticoagulante. Son personas en las que se detecta o se sospecha la presencia de factores de riesgo de recurrencia de la ETV. Kearon define la segunda fase del tratamiento de la ETV como prevención secundaria. Su objetivo es prevenir recurrencias de ETV a largo plazo. Lógicamente, desde el punto de vista biológico no hay manera de señalar con precisión el momento en el que finaliza la fase activa del tratamiento y comienza la prevención secundaria: ambas fases se solapan.

Algunos factores de riesgo de la ETV son, p. ej., una neoplasia activa, deficiencias congénitas de los inhibidores endógenos de la coagulación y el síndrome antifosfolipídico. Aunque sea relativamente fácil señalar los factores de riesgo clínicos más importantes de la recurrencia de la ETV, es bastante más complicado identificar aquellos que solo se pueden detectar mediante análisis de laboratorio. Además, es imposible señalar todas las variantes del genoma humano que aumentan o reducen el riesgo de incidencia de la ETV. Por otro lado, hay variantes genéticas (p. ej. polimorfismo G1691A en el gen del factor V de coagulación) que incrementan el riesgo de sufrir un primer episodio de la ETV, pero no aumentan su índice de recurrencias.2

Como no es posible detectar todos los potenciales factores de riesgo de recurrencia de la ETV, se ha propuesto un modelo de valoración simplificado (tabla 2)3 que se basa en distinguir la ETV inducida por factores de riesgo ambientales perceptibles de la ETV que se produce sin la presencia de dichos factores. En el primer caso, nos enfrentamos a una ETV provocada, y en el segundo con una ETV no provocada (sin. espontánea o idiopática).5 El menor riesgo de recurrencia está asociado a la ETV inducida por factores de riesgo graves pero transitorios (p. ej. cirugía extensa), y el mayor a la ETV que se haya desarrollado sin causa aparente o debido a un factor de riesgo de ETV constante e intenso (p. ej. enfermedad neoplásica activa). Si bien la anticoagulación durante 3 meses suele ser suficiente en el primer caso, en el segundo puede resultar demasiado breve. En el primer caso, tras finalizar la fase activa del tratamiento de 3 meses, el riesgo de recidiva de la ETV es bajo, ya que el factor desencadenante principal era transitorio y en la actualidad no afecta al paciente. Si la ETV se ha producido sin causa aparente, el paciente puede tener una propensión "clínicamente invisible" a desarrollar estados tromboembólicos. Por consiguiente, la incidencia de al menos un episodio de ETV no provocada —sobre todo en forma de TVP de extremidad inferior o EP— debe llevar a considerar la anticoagulación indefinida (sin fecha de descontinuación) para prevenir recidivas tardías de la enfermedad.

El tratamiento anticoagulante es muy eficaz tanto en la fase activa del tratamiento como en la fase de prevención secundaria de la ETV. Se estima que prolongar la administración de anticoagulantes más allá de 3 meses reduce >90 % la incidencia de recidivas de la ETV a largo plazo,1 lo cual es un resultado espectacular. Sin embargo, conviene recordar que prolongar la administración de anticoagulantes no reduce la incidencia de recidivas de la ETV después de interrumpir el tratamiento. En otras palabras, si en dos personas con un estado clínico idéntico que hayan sufrido un episodio de ETV espontánea se administra una anticoagulación de la misma intensidad y con el mismo fármaco durante un período distinto (p. ej. durante 6 meses en el primer paciente y 2 años en el segundo), el riesgo de recurrencia de la ETV medido en intervalos de tiempo determinados después de interrumpir el tratamiento será igual en ambos casos.

A la luz de estas consideraciones, podría sacarse la conclusión precipitada de que lo mejor es tratar cualquier episodio de ETV espontánea de forma indefinida. El problema es que la anticoagulación crónica multiplica por 2-3 el riesgo de hemorragia.1 Además, los datos epidemiológicos señalan que la probabilidad de muerte provocada por una hemorragia grave es el doble que la probabilidad de muerte provocada por una recidiva de la ETV.6 Entonces, ¿qué hacemos?

Hasta cierto punto, Mai y cols. responden a esta pregunta en su metaanálisis de 16 ECA, en el que evaluaron en 12 458 paciente la eficacia y la seguridad de uso de los antagonistas de la vitamina K (AVK) y los anticoagulantes orales directos (ACOD, también conocidos como anticoagulantes orales que no sean antagonistas de la vitamina K, NOAC). Tras un período de normalmente 3 meses con tratamiento de la ETV (entre 3 y 18 meses), se asignó aleatoriamente a estos pacientes a un grupo con prevención anticoagulante prolongada con AVK o ACOD, o a un grupo de control en el que no se administró ningún tratamiento anticoagulante prolongado.7 La mayoría de los pacientes incluidos en el metaanálisis sufrieron una ETV no provocada. El tiempo medio de observación en los distintos ensayos osciló entre 3 y 25 meses.

Los resultados del metaanálisis confirmaron que continuar la anticoagulación durante más de 3 meses reduce la incidencia de recurrencias de la ETV. Los pacientes que no recibieron tratamiento anticoagulante prolongado experimentaron recurrencias de la ETV con 5 veces más frecuencia que aquellos que recibieron AVK o ACOD: en este aspecto no se observaron diferencias significativas entre los AVK o los ACOD.

Sin embargo, las diferencias entre los AVK y los ACOD aparecieron al analizar la incidencia de complicaciones hemorrágicas. La administración prolongada de AVK o ACOD estuvo ligada a una mayor incidencia de hemorragias graves, pero el efecto fue estadísticamente relevante solo en el caso de los AVK.

El criterio de valoración principal en este análisis fue la muerte por cualquier causa, y uno de los criterios de valoración secundarios fue la muerte por ETV. La prevención anticoagulante prolongada con ACOD redujo significativamente tanto la mortalidad absoluta como la asociada a la ETV, en comparación con la falta de prevención. En el caso de los AVK no se observó un efecto clínico tan beneficioso. Su administración supuso una protección muy eficaz frente a las recurrencias de la ETV, pero al mismo tiempo aumentó la incidencia de hemorragias graves.

Los resultados de este metaanálisis poseen una gran relevancia práctica. En primer lugar, justifican la prolongación del tratamiento anticoagulante más de 3 meses en los pacientes que hayan sufrido un episodio de ETV espontánea. Además, señalan la mayor seguridad de los ACOD en comparación con los AVK. Por último, subrayan que su beneficio clínico en esta indicación no solo se debe a que reducen la incidencia de las recidivas de ETV, sino también a que no incrementan la incidencia de hemorragias.

Por lo tanto, considerando los resultados publicados de este metaanálisis, ¿deberíamos implementar una prevención prolongada de ETV con ACOD en todos los pacientes con ETV espontánea? Por supuesto que no. Los propios autores del metaanálisis recalcan que su trabajo tiene varios puntos débiles. En primer lugar, la comparación entre los ACOD y los AVK fue indirecta, y este tipo de comparaciones puede dar lugar a errores, principalmente derivados de diferencias metodológicas entre los ensayos incluidos en el metaanálisis. Además, los autores utilizaron datos agregados para sus análisis. Esto significa que no analizaron cada subgrupo de pacientes (p. ej. enfermos con mayor riesgo de hemorragia y/o mayor riesgo de recurrencia de ETV) ni contemplaron si las dosis de anticoagulantes fueron completas o reducidas. Por otro lado, se analizaron 3 ACOD distintos como un grupo de fármacos. Así pues, no podemos asegurar que no haya diferencias de eficacia y seguridad entre cada ACOD en la indicación comentada. Por último, el período de observación de los pacientes fue relativamente breve. A medida que se prolonga el tiempo de administración o no administración de la anticoagulación, los resultados pueden cambiar.

Resumiendo: siempre deberíamos considerar prolongar el tratamiento anticoagulante más de 3 meses en un paciente que haya sufrido una ETV espontánea. Si decidimos hacerlo, los ACOD parecen ser mejores que los AVK. No obstante, conviene recordar que en situaciones clínicas específicas, los AVK pueden ser más beneficiosos que los ACOD. Un ejemplo sería el síndrome antifosfolipídico triple positivo, sobre todo si en su curso se han producido complicaciones tromboembólicas no solo venosas, sino también arteriales.8 A la hora de valorar las indicaciones para prolongar el tratamiento anticoagulante, recordemos que la principal contraindicación para esta forma de tratamiento es que el paciente presente un riesgo alto de sufrir complicaciones hemorrágicas. Finalmente, cabe señalar que la situación clínica de un paciente que haya sufrido un episodio de ETV espontánea puede cambiar con el tiempo. Por ejemplo, pueden desaparecer las contraindicaciones o aparecer nuevas indicaciones para la anticoagulación. Por lo tanto, recomendamos programar consultas de control para evaluar la situación clínica actual y adaptar el tratamiento a las necesidades del paciente.

Tabla 2. Frecuencia de recurrencias de la enfermedad tromboembólica venosa en función de su forma

Forma de ETV

Frecuencia de recurrencias de la ETV 1 año después de la finalización de la anticoagulación

Frecuencia de recurrencias de la ETV 5 años después de la finalización de la anticoagulación

Primer episodio de ETV provocado por una intervención quirúrgica importante o una lesión extensa

1 %

3 %

Primer episodio de ETV provocado por un factor de riesgo pequeño y transitorio (no quirúrgico)

5 %

15 %

Primer episodio de ETV provocado por un factor de riesgo grande y constante (p. ej. neoplasia maligna)

15 %

45 %

Primer episodio no provocado de TVP distal de una extremidad inferior

5 %

15 %

Primer episodio no provocado de proximal distal de una extremidad inferior o EP

10 %

30 %

Segundo episodio de ETV no provocada

15 %

45 %

EP — embolismo pulmonar, ETV — enfermedad tromboembólica venosa, TVP — trombosis venosa profunda

a partir del 4.o artículo de la bibliografía, modificado

Bibliografía para el comentario:

1. Kearon C., A conceptual framework for two phases of anticoagulant treatment of venous thromboembolism, J. Thromb. Haemost., 2012; 10: 507–511
2. Connors J.M., Thrombophilia testing and venous thrombosis, N. Engl. J. Med., 2017; 377: 1177–1187
3. Lijfering W.M., Timp J.F., Cannegieter S.C., Predicting the risk of recurrent venous thrombosis: what the future bring?, J. Thromb. Haemost., 2019; 17: 1522–1526
4. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J. y cols., Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report, Chest, 2016; 149: 315–352
5. Kearon C., Ageno W., Cannegieter S.C. y cols., Categorization of patients as having provoked or unprovoked venous thromboembolism: guidance from the SSC of ISTH, J. Thromb. Haemost., 2016; 14: 1480–1483
6. Carrier M., Le Gal G., Wells P.S. y cols., Systematic review: case-fatality rates of recurrent venous thromboembolism and major bleeding events among patients treated for venous thromboembolism, Ann. Intern. Med., 2010; 152: 578–589
7. Mai V., Guay C.A., Perreault L. y cols., Extended anticoagulation for VTE. A systematic review and meta-analysis, Chest, 2019; 155: 1199–1216
8. Pengo V., Denas G., Zoppellaro G. y cols., Rivaroxaban versus warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome, Blood, 2018; 132: 1365–1371

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