Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2020

Cómo citar: Halota W., Olczak A., Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2020, Med. Prakt., 2020, 11: 135-137

Siglas y abreviaturas: OMS — Organización Mundial de la Salud, PCR (polymerase chain reaction) — reacción en cadena de la polimerasa, VHA — virus de la hepatitis A, VHB — virus de la hepatitis B, VHC — virus de la hepatitis C

Galardonados

El Premio Nobel de Medicina o Fisiología de 2020 ha sido concedido a Harvey James Alter, Michael Houghton y Charles Moen Rice por descubrir el VHC, es decir, el factor etiológico de la enfermedad conocida actualmente como hepatitis C y anteriormente como hepatitis "no A no B".

Harvey James Alter (nacido en 1935), miembro del equipo de Baruch Blumberg, fue la primera persona en demostrar la existencia de la hepatitis no A no B. Señaló que la enfermedad se puede transmitir entre chimpancés y, además, confirmó la presencia de un virus hasta entonces desconocido en la muestra analizada. Ha sido galardonado con numerosos premios por sus logros científicos, incluido el Albert Lasker Award for Clinical Medical Research.

Michael Houghton (nacido en 1949) nació y finalizó sus estudios en Reino Unido, y después se mudó a los Estados Unidos. Las investigaciones que llevó a cabo desde 1982 en Chiron Corporation demostraron la existencia del VHC. Es el creador de las pruebas de detección de VHC introducidas en 1992 en la práctica clínica. Además, demostró las relaciones patogénicas entre el VHC y el hepatocarcinoma. Ha sido galardonado con numerosos premios de prestigio, incluido el premio Lasker.

Charles Moen Rice (nacido en 1952) es doctor en bioquímica y virólogo. Desde hace 40 años, ha trabajado como virólogo en distintos centros de investigación y laboratorios en Estados Unidos. Una de las cepas que analizó se utilizó más tarde para desarrollar la vacuna contra la fiebre amarilla. Demostró que el VHC aislado de humanos se puede replicar en condiciones experimentales. Además, obtuvo el primer clon infeccioso de este virus. Al igual que Alter y Houghton, ha recibido numerosos premios, entre ellos el premio Lasker.

Historia del descubrimiento del VHC

Durante muchos años, la etiología de las ictericias infecciosas fue un secreto. El único avance consistió en observar que se transmitían por vía oral (hepatitis infecciosa) o sanguínea (hepatitis por inoculación). Este criterio epidemiológico diferenciador falló en muchos casos, ya que la ictericia no es un síntoma constante de estas enfermedades. Paul Krugman confirmó en 1967 la existencia de dos tipos de hepatitis gracias a un experimento con niños que sufrían discapacidad intelectual. La enfermedad transmitida por vía oral se denominó hepatitis infecciosa (HI), mientras que la transmitida por inoculación se llamó hepatitis sérica (HS).

En los años 40 del siglo XX ya se había reservado la letra A para la primera enfermedad, por lo que no se pudo usarla para definir el factor etiológico de la hepatitis por inoculación aunque se hubiera descubierto antes. Como consecuencia, el primer virus descubierto se marcó con la letra B (VHB). La historia de este descubrimiento es interesante, ya que se produjo de forma totalmente accidental en 1965. Mientras examinaba a un nativo australiano con leucemia, Baruch Blumberg observó la presencia de un antígeno desconocido hasta entonces y lo llamó AuAg. Poco después se supo que no guardaba relación con la leucemia, sino con la hepatitis B. Este fue el primer elemento que se conoció de la estructura del virus. Más tarde, se descubrió su genoma y se desarrollaron pruebas de diagnóstico. El virus se incluyó en la familia Hepadnaviridae. Cabe destacar que el antígeno mencionado, que desde hace años se conoce como HBs, sigue siendo un criterio diagnóstico fundamental de la enfermedad, casi tan valioso como la determinación de los ácidos nucleicos del virus. Gracias a este descubrimiento, Blumberg recibió el Premio Nobel de 1976. Dicho sea de paso, su contribución científica ha sido inestimable. La Organización Mundial de la Salud (OMS) eligió el día de su cumpleaños (28 de julio) para conmemorar el Día Mundial contra la Hepatitis.

El equipo de Stephen M. Feinstone determinó la etiología de la hepatitis infecciosa en 1973. De acuerdo con las circunstancias históricas, a esta enfermedad se le llamó hepatitis A, y al virus, VHA (virus de la hepatitis A). Al contrario que el VHB, es un virus ARN de la familia Picornaviridae.

El desarrollo de métodos de detección en laboratorio de las infecciones por VHA y VHB supuso un avance significativo en el diagnóstico de las hepatitis víricas. Sin embargo, poco después resultó que estas pruebas no servían en muchos casos de enfermedades de curso similar.

Alter, uno de los ganadores del Premio Nobel de este año, llamó inicialmente a estas enfermedades "hepatitis no A no B". Las siguientes investigaciones demostraron que la enfermedad se transmite entre humanos y entre chimpancés. Como era una enfermedad frecuente en pacientes que habían recibido transfusiones de sangre, se denominó hepatitis postransfusional. Hubo que esperar más de diez años hasta que se identificara el factor etiológico. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR), un nuevo método diagnóstico introducido en 1983, desempeñó un papel clave en este descubrimiento, ya que facilitó significativamente la búsqueda del factor desencadenante de la hepatitis no A no B. En términos generales, este método consiste en hacer copias de un fragmento de ADN al que se "fijan" oligonucleótidos (iniciador delantero y reverso) utilizando una polimerasa termoestable obtenida inicialmente solo de la bacteria Thermus aquaticus. El inventor de este método fue Kary Mullis, de la empresa californiana Cetus. Más adelante, Michael Smith perfeccionó el método. Ambos investigadores recibieron el Premio Nobel 10 años después. Ese fue ya el segundo Premio Nobel en el camino hacia el descubrimiento del VHC. Por cierto, más adelante Mullis expresó varias opiniones polémicas desde el punto de vista científico, que le ganaron críticas generalizadas. El método PCR prevaleció en la técnica de investigaciones del genoma, la expresión y la clonación de genes, así como en la práctica clínica. Según Houhgton, sin esta técnica de análisis, el descubrimiento del VHC podría haber tardado décadas en llegar.

El virus descubierto, denominado VHC, está formado por 9500 nucleótidos y posee un ARN de cadena simple. Pertenece al género Hepacivirus y a la familia Flaviviridae.

¿Por qué el descubrimiento del VHC ha merecido el Premio Nobel?

Identificar el factor etiológico de la hepatitis no A no B ha permitido desarrollar métodos de detección del virus en la práctica clínica. Inicialmente fueron pruebas inmunoenzimáticas, más adelante genéticas.

Se estima que en todo el mundo viven 70 millones de personas con una infección crónica y activa por VCH (...). En las personas infectadas, el RNA del virus está presente en el suero, el tejido hepático o las células mononucleares de la sangre periférica.

La posibilidad de identificar los pacientes con hepatitis C ha revelado las carencias en nuestro conocimiento sobre la enfermedad. En primer lugar, ha desacreditado el mito de que llamar a la enfermedad hepatitis postransfusional ya agota el problema, ya que según se ha constatado, las transfusiones sanguíneas tienen una escasa participación en la propagación de la infección. Sí es verdad que la mayoría de infecciones se producen por vía sanguínea, pero principalmente como resultado de otros tratamientos. Entre ellos, predominan las intervenciones médicas pequeñas, como la extracción de sangre o las inyecciones, que se realizan sin cumplir las normas sanitarias básicas. (...)

La introducción en la práctica clínica de las pruebas de diagnóstico para detectar la infección por VHC reveló otro déficit más en nuestro conocimiento previo. Resulta que la mayoría de los casos presentan un curso asintomático o leve, incluso durante décadas. La ictericia se produce de forma esporádica (solo en un 10 % de los infectados), y los síntomas como el cansancio, la apatía, la somnolencia excesiva, etc. no hacen sospechar de una enfermedad hepática. Como consecuencia, las personas infectadas acuden al médico cuando su enfermedad hepática, es decir, cirrosis o carcinoma hepatocelular, ya se encuentra en un estadio avanzado. La importancia de la infección por VHC queda patente si tenemos en cuenta que un 60 % de los casos son crónicos, y a veces asintomáticos durante décadas. Es más, la infección por VHC puede causar síndromes extrahepáticos diversos, normalmente crioglobulinemia mixta (a menudo de curso latente) y linfomas no Hodgkin de linfocitos B.

Se ha demostrado la existencia de al menos 6 genotipos del virus C que a veces se diferencian en cuanto a las manifestaciones clínicas de la infección o la sensibilidad al tratamiento que se administraba hasta hace bien poco.

En los últimos años ha tenido lugar un avance espectacular en la terapia de las infecciones por VHC. Han aparecido los agentes antivirales de acción directa o AAD (direct-acting antiviral agents), que se pueden administrar en cualquier etapa del curso natural de la enfermedad independientemente del genotipo del virus. No producen efectos adversos importantes, el tratamiento es breve y resulta eficaz en casi el 100 % de los casos, lo que ha traído la esperanza de erradicar por completo el VHC de la población humana. En 2016, la OMS manifestó que las hepatitis B y C podrían erradicarse hasta 2030 (fig.). Podemos tener dudas al respecto, ya que ni siquiera el acceso general a los fármacos o la vacuna (en caso de la hepatitis B) garantiza el éxito. El mayor obstáculo en el caso del VHC es no conocer el número real de infectados debido al frecuente curso asintomático de la infección.