Guías: actuación en el estreñimiento inducido por opioides (AGA)

29.01.2021
Postępowanie w zaparciu wywołanym opioidami. Omówienie wytycznych American Gastroenterological Association
prof. Wojciech Leppert (MD, PhD)

Cómo citar: Leppert W., Postępowanie w zaparciu wywołanym opioidami, Omówienie wytycznych American Gastroenterological Association, Med. Prakt., 2021, 1: 54-57

Siglas y abreviaturas: AGA — American Gastroenterological Association, BFI (bowel function index) — índice de función intestinal, DIIO — disfunciones intestinales inducidas por opioides, EIO — estrenimiento inducido por opioides, ESAS — Edmonton Symptom Assessment System, ESMO — European Society for Medical Oncology, MASCC — Multinational Association of Supportive Care in Cancer, PAMORA (peripherally acting µ-opioid receptor antagonists) — antagonistas periféricos de los receptores opioides µ

Introducción

Entre las disfunciones intestinales inducidas por opioides se incluyen el estreñimiento (estreñimiento inducido por opioides: EIO), el reflujo gastroesofágico, el meteorismo, el dolor abdominal, las náuseas y los vómitos. Estos problemas de salud empeoran significativamente la calidad de vida de los pacientes e indirectamente de sus familias.

El EIO supone un problema clínico importante: se observa en un 40-80 % de los pacientes tratados con opioides a causa de un dolor de intensidad moderada o alta, tanto en los pacientes con neoplasias malignas como en los que sufren un dolor de origen no neoplásico. El EIO también puede presentarse en los pacientes que reciben opioides a causa de un dolor agudo, especialmente posoperatorio. Al producirse el EIO o las DIIO, los pacientes reciben unas dosis de opioides demasiado bajas que no permiten controlar el dolor.1

La acción de los opioides en el tubo digestivo responde a la activación de los receptores opioides (µ, κ y δ) que se encuentran en los plexos nerviosos de las paredes intestinales. Principalmente, el EIO se produce al activarse los receptores µ ubicados en el intestino delgado y la zona proximal del intestino grueso. Entonces, las contracciones segmentarias no propulsivas de ambos intestinos se intensifican, la absorción de agua aumenta y, por lo tanto, las heces se deshidratan. También se considera que los opioides elevan el umbral de estimulación sensorial del recto y aumentan la tensión de los esfínteres del ano. Asimismo, inhiben la producción de jugos digestivos, debilitan el reflejo de defecación y aumentan la tensión del píloro y la válvula ileocecal (esfínteres en el tubo digestivo). Probablemente los opioides también presenten una actividad central que desemboca en el EIO.3

Las recomendaciones de la American Gastroenterological Association (AGA) sobre la EIO presentadas en este artículo se han formulado mediante el sistema GRADE, y se han clasificado como fuertes (F) o condicionales (C). Por otro lado, la calidad de los datos en los que se han basado se ha definido como alta (A), moderada (M), baja (B) o muy baja (MB).2

Definición de estreñimiento inducido por opioides

El EIO se define como un estreñimiento que se produce como resultado de un tratamiento con opioides. Según los criterios de Roma IV, el EIO se diagnostica si el estreñimiento aparece por primera vez o se intensifica después de iniciar o modificar la dosis de un analgésico opioide y se presentan ≥2 de los siguientes signos:

1) esfuerzo aumentado (tenesmo) en >25 % de las defecaciones
2) heces grumosas o duras en >25 % de las defecaciones
3) sensación de defecación incompleta en >25 % de las defecaciones
4) sensación de obstrucción anal o rectal en >25 % de las defecaciones
5) necesidad de ayuda manual en la defecación (p. ej. extracción manual de las heces, elevación del suelo pélvico) en >25 % de las defecaciones
6) <3 defecaciones autónomas por semana.4

En la actualidad, se presta más atención a los criterios de calidad (cambio de consistencia de las heces) que a los de cantidad (disminución de la frecuencia de evacuaciones). Esto tiene especial relevancia para la prevención del EIO y la implementación temprana de un manejo terapéutico eficaz.

Actuación en caso de sospechar un estreñimiento inducido por opioides

En caso de sospechar un EIO, se debe empezar por recopilar un historial exhaustivo con información sobre la alimentación, la defecación (frecuencia de evacuaciones, consistencia de las heces, presencia de signos de defecación disinérgica [p. ej. sensación de evacuación incompleta]), los síntomas de alarma (sangre en heces o pérdida de masa corporal), las enfermedades concomitantes y los fármacos consumidos. Se deben descartar otras causas del estreñimiento, como una obstrucción mecánica o trastornos metabólicos.

En primer lugar, se debe recomendar un cambio de estilo de vida: el paciente debe beber más líquidos, realizar ejercicio físico moderado que pueda tolerar e intentar defecar lo antes posible nada más notar el tenesmo. Sustituir el opioide que esté recibiendo por otro del mismo grupo que tenga un potencial de estreñimiento menor también puede resultar eficaz. La morfina oral o parenteral causa un mayor estreñimiento que los opioides subcutáneos (p. ej. fentanilo, buprenorfina). El estreñimiento también se produce con menos frecuencia si se combina un agonista de los receptores opioides con un antagonista de los mismos receptores, por ejemplo oxicodona con naloxona.

Evaluación clínica

El índice de función intestinal (BFI) se puede utilizar para evaluar el estreñimiento y la eficacia de su tratamiento. Se trata de una escala en la que el paciente valora la intensidad de los síntomas en los últimos 7 días (en un intervalo de 0 a 100 puntos, 0 significa que el síntoma no se presenta y 100 que su intensidad es máxima):5

1) dificultad para defecar
2) sensación de defecación incompleta
3) agravación del estreñimiento.

Un resultado (haciendo la media de las puntuaciones 1-3) ≥30 indica estreñimiento significativo.

En el EIO, se sugiere recetar fármacos a los pacientes cuyo BFI sea ≥30 además del tratamiento de elección, esto es, adicionalmente a las recomendaciones no farmacológicas y los laxantes clásicos (no influyen en el mecanismo del estreñimiento del EIO).

Para evaluar el estreñimiento y la calidad de vida de los pacientes, también se puede utilizar el cuestionario ESAS modificado (Edmonton Symptom Assessment System).6,7

Tratamiento

Entre las posibles opciones terapéuticas del EIO se incluyen laxantes tradicionales, antagonistas periféricos de los receptores opiodes µ (PAMORA), estimulantes de la secreción intestinal y agonistas selectivos de los receptores 5-HT4 (tabla).

Laxantes tradicionales

En el EIO se recomienda administrar laxantes tradicionales como tratamiento de elección [F/M].

Estos fármacos son fácilmente accesibles (la mayoría sin receta), baratos y por lo general se toleran bien. Sin embargo, cabe resaltar que no influyen en el mecanismo patológico del EIO. Las guías de la AGA subrayan que la evidencia científica sobre la eficacia de los laxantes tradicionales en el EIO es limitada. Los estudios realizados han demostrado que los macrogoles y el picosulfato de sodio son más eficaces que la lactulosa.8-10 Los laxantes más recomendados son los agentes osmóticos, sobre todo los macrogoles en monoterapia o —en caso de no producir efectos— combinados con algún fármaco estimulante de los plexos nerviosos del intestino grueso (derivados de sen, picosulfato de sodio, bisacodilo, compuestos de antranoides [con extracto de aloe y corteza de frángula]). Al igual que en las guías de la European Society for Medical Oncology (ESMO) y la Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC), no se recomienda administrar fármacos que aumenten el volumen de las heces (de la fibra, p. ej. semillas de zaragatona), puesto que su eficacia es limitada.11,12 Los emolientes fecales, que aumentan la cantidad de agua y lípidos en las heces (detergentes, p. ej. docusato sódico), y los agentes lubricantes (parafina), que facilitan el desplazamiento de las masas fecales en los intestinos, también se caracterizan por una eficacia baja.

PAMORA

Si los laxantes tradicionales no resultaran eficaces para tratar el EIO, se recomienda administrar naldemedina [F/C] o naloxegol [F/A], y se sugiere administrar metilnaltrexona [C/B].

Los PAMORA son fármacos que bloquean el receptor opioide µ en los intestinos (no influyen en los receptores del sistema nervioso central, ya que no atraviesan la barrera hematoencefálica). Entre ellos se encuentran el naloxegol (naloxona pegilada), la naldemedina, la metilnaltrexona y el alvimopán (no se utiliza en el EIO).

La ESMO también recomienda el uso de PAMORA y combinar el opioide con naloxona para tratar a los pacientes con EIO que no respondan a los laxantes tradicionales (da prioridad a los fármacos osmóticos y los estimulantes de los plexos nerviosos del intestino grueso, y desaconseja la zaragatona y otros fármacos que aumentan el volumen de las heces).11 El grupo de expertos de la MASCC también recomienda el uso de PAMORA en los pacientes con EIO que no respondan a la terapia con laxantes tradicionales.12

Los PAMORA difieren entre sí. Por ejemplo, en comparación con la naloxona y el naloxegol, la naldemedina muestra una actividad antagonista no competitiva con respecto al receptor opioide µ, se liga a este receptor y se disocia más lentamente, e induce una diarrea de menor intensidad.14 El alvimopán se ha aprobado en EE.UU. únicamente como tratamiento posoperatorio a corto plazo (debido a los efectos adversos) de la obstrucción intestinal y no se utiliza para tratar el EIO.

Los futuros ensayos clínicos sobre los PAMORA permitirán evaluar la eficacia y la seguridad de este grupo de fármacos en los cuidados paliativos. En varios pacientes, el uso de metilnaltrexona produjo una perforación del tubo digestivo (algunos acabaron falleciendo). Sin embargo, no se sabe si las complicaciones observadas se debieron a un uso inapropiado del fármaco ni hasta qué punto influyeron las enfermedades concomitantes del tubo digestivo que habían desembocado en la debilitación de la pared intestinal. En los ensayos clínicos con naloxegol y naldemedina realizados hasta la fecha, no se han observado efectos adversos de tal calibre.

(...) Además de los costes del tratamiento, es necesario considerar los costes generados por los efectos adversos del DIIO (incluidos los costes de tratamiento de las complicaciones), tanto para los pacientes como para los cuidadores. Asimismo, se debe tener en cuenta la posibilidad de que los PAMORA influyan en el mecanismo patológico del EIO. Por último, se deben evitar las intervenciones invasivas, como los enemas o las intervenciones manuales, que resultan necesarias en caso de que las masas fecales obstruyan el recto y no se puedan eliminar mediante otros métodos.

Otros tratamientos

Para evitar el EIO, se pueden administrar opioides con menores efectos de estreñimiento: oxicodona con naloxona o naloxona de liberación prolongada en monoterapia.15,16 Otro método que se recomienda especialmente en los pacientes con dolor neuropático consiste en administrar tapentadol, un fármaco que "respeta" a los receptores µ gracias a su baja afinidad por ellos, y al mismo tiempo activa el sistema analgésico descendente (efecto noradrenérgico).17 Entre los opioides de 2.o escalón en la escalera analgésica de la Organización Mundial de la Salud, el tramadol se usa principalmente en los pacientes con dolor moderado y también muestra una afinidad baja por el receptor opioide µ. Puede ser conveniente sustituir un opioide hidrófilo (morfina, oxicodona, hidromorfona) por uno lipófilo (fentanilo, buprenorfina, metadona) de acción periférica más débil sobre los receptores opioides en la pared del tubo digestivo.18

Existen numerosos factores que influyen en el riesgo de EIO en los pacientes con cuidados paliativos. Además, cabe destacar el importante papel de la educación y el manejo no farmacológico.10 Últimamente también se están usando fármacos procinéticos nuevos, aunque la AGA no ha formulado ninguna recomendación en sus guías sobre el uso de lubiprostona (fármaco que aumenta la secreción intestinal al influir en los canales de cloro) o prucaloprida (agonista de los receptores 5-HT4) debido a la baja calidad de sus datos.20,21

Tabla. Fármacos utilizados en el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides (EIO) y sus mecanismos de acción
Grupo de laxantes Ejemplos Mecanismos de acción
Tradicionales
Osmóticos Macrogoles, lactulosa Atraen agua hacia la luz del intestino, aumentan el contenido de agua en las heces y las ablandan
Estimulantes de los plexos nerviosos intestinales Derivados de sen, picosulfato de sodio, bisacodilo Estimulan los plexos nerviosos del intestino grueso, intensifican la peristalsis propulsiva y reducen la absorción de agua en el intestino grueso
Fármacos que ablandan las heces Docusato sódico Facilita la penetración de grasas y agua en las heces, lo que permite reducir su volumen y ablandarlas
Parafina Inhibe la reabsorción de agua en el intestino, reviste la mucosa intestinal y ablanda las masas fecales
Nuevos
Antagonistas periféricos de los receptores opioides µ (PAMORA)

Naldemedina

Naloxegol

Metilnaltrexona

Bloquean los receptores opioides µ en la pared intestinal, lo que permite restablecer la función adecuada del sistema nervioso intestinal
Estimulantes de la secreción intestinal Lubiprostona Activa de forma selectiva los canales de cloro tipo 2 en el intestino, lo que aumenta la secreción de fluidos a la luz intestinal
Agonistas selectivos de los receptores de serotonina 5-HT4 Prucaloprida Estimula los receptores 5-HT4, para intensificar la peristalsis propulsiva del intestino grueso

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