Eficacia de donanemab en la enfermedad de Alzheimer incipiente sintomática

Contexto

La enfermedad de Alzheimer es la forma más frecuente de demencia. Se asocia a la presencia de un β‑amiloide anómalo en el cerebro que causa la formación de ovillos neurofibrilares compuestos de proteínas tau y de otras lesiones cerebrales, que luego pueden afectar la función cognitiva. El donanemab es un anticuerpo monoclonal diseñado para erradicar la placa de β‑amiloides en el cerebro, para retrasar la progresión clínica de la enfermedad de Alzheimer.

Métodos

Fue un ensayo aleatorizado, a doble ciego, comparativo con placebo, en el que participaron pacientes con la enfermedad de Alzheimer incipiente sintomática, definida como una discapacidad cognitiva leve / demencia leve (20‑28 puntos en el Miniexamen Cognoscitivo) con presencia de amiloide y de patología tau baja, media o alta, identificada a base de pruebas de imagen de cerebro. Los pacientes recibieron donanemab (n = 860) o placebo (n = 876) iv. cada 4 semanas durante 72 semanas. Los pacientes del grupo de donanemab se cambiaron para recibir placebo de manera ciega si se cumplían los criterios de finalización de la dosis. El resultado primario del ensayo fue el cambio en la puntuación de la Escala integrada de evaluación de la enfermedad de Alzheimer [ing. integrated Alzheimer Disease Rating Scale (iADRS)] desde el inicio hasta las 76 semanas (rango, 0‑144; las puntuaciones más bajas indican peor función / deficiencia más grave).

Resultados

Participaron 1736 pacientes (edad promedio = 73 años; el 57,4 % fueron mujeres), de los cuales el 68,1 % tenía patología de tau baja/media y el 31,8 % tenía patología de tau alta; el 76 % completó el ensayo. El cambio de la media de mínimos cuadrados en la puntuación iADRS a las 76 semanas fue -6,02 (IC 95 %, de -7,01 a -5,03) en el grupo de  donanemab y -9,27 (IC 95 %, de -10,23 a -8,31) en el grupo de placebo (diferencia = 3,25 [IC 95 %, 1,88‑4,62]; P <0,001) en el grupo de tau baja/media y -10,2 (IC 95 %, de -11,22 a -9,16) con donanemab y -13,1 (IC 95 %, de -14,10 a -12,13) con placebo (diferencia = 2,92 [IC 95 %, 1,51‑4,33]; P <0,001) en la población combinada. Los pacientes del grupo con donanemab tuvieron una reducción del riesgo del 38,6 %.

Después de 1 año de tratamiento, la placa amiloide cerebral se redujo significativamente en el 52 % de los participantes con tau baja/media y el 80 % logró la depuración de amiloides a las 76 semanas. El edema cerebral o derrame asociado con el amiloide ocurrió en el 24 % de los pacientes del grupo de donanemab (todos sintomáticos) y en el 2,1 % del grupo de placebo (todos asintomáticos)

Conclusiones

Los autores concluyeron que entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer incipiente sintomática y patología amiloide o tau, donanemab ralentizó significativamente la progresión clínica a las 76 semanas en aquellos con tau baja/media y en la población patología combinada de tau baja/media y alta.

Comentario de los editores de McMaster Se necesita más investigación para identificar qué tipo de pacientes puede beneficiarse más de este tratamiento, pero parece haber un consenso en que se trata de aquellos con placas amiloides en la fase temprana de la demencia. Además, no está claro qué pacientes pueden tener un riesgo elevado de edema cerebral sintomático y si la inhibición del desarrollo de la placa se asocia al tratamiento que reciben.