Canagliflozina y riesgo de amputación en enfermos con diabetes mellitus tipo 2

La diabetes mellitus tipo 2, a pesar de las actividades preventivas a gran escala y del progreso en el campo del diagnóstico y la terapia, sigue siendo un problema social importante, y el desarrollo de complicaciones vasculares tardías, especialmente las complicaciones cardiovasculares, sigue siendo un desafío clave de la diabetología moderna, que afecta significativamente a la reducción de la esperanza de vida y al deterioro de su calidad.

Desde el punto de vista del paciente una terapia óptima de esa enfermedad debería basarse en un esquema simple, fármacos efectivos y seguros. Sin embargo, la característica progresiva de la enfermedad y el deterioro gradual de la actividad de células β en los islotes pancreáticos hacen que el control de los niveles de glucemia todavía siga siendo difícil, e impone la búsqueda de nuevos enfoques y opciones de tratamiento. Por tanto presentan un interés especial los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2)¹. Los fármacos de ese tipo disminuyen la reabsorción de la glucosa en el riñón, de este modo aumentan su eliminación en la orina y funcionan independientemente de la insulina, ya sea desde el punto de vista de su secreción, o bien de su funcionamiento. Esto permite alcanzar una influencia efectiva en el control de la glucemia, cualquiera que sea la estadificación de la historia natural de la diabetes tipo 2. Los beneficios asociados al uso de los inhibidores del SGLT2 no se reducen solamente a mejorar el control de los parámetros del metabolismo de los carbohidratos. El balance energético negativo condiciona una reducción del peso, e influye también de manera positiva en la sensibilidad a la insulina y potencialmente en la protección de las células β, reduciendo la toxicidad de la glucosa. Además, los inhibidores del SGLT2 influyen en la reducción tanto de la presión arterial sistólica como diastólica, considerada un factor significativo y reconocido de riesgo cardiovascular. Los estudios disponibles indican que este tipo de fármacos tienen un impacto positivo en las lipoproteínas del plasma, que se traduce en una reducción de la concentración de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de los triglicéridos, un aumento de la concentración de lipoproteínas de alta densidad (HDL), una reducción de la concentración de los niveles de ácido úrico en el suero sanguíneo, una bajada en la actividad del sistema renina-angiotensina y por último, una disminución en el estrés oxidativo^2-13.

Los inhibidores del SGLT2 influyen positivamente en factores de riesgo cardiovascular independientes, como en el caso de los fármacos basados en la incretina. Dentro del grupo de esos factores de riesgo otros que afectan a enfermos con diabetes, aparte de la variabilidad glucémica, son: la obesidad y relacionada con ella la resistencia a la insulina, un perfil de lípidos alterado, la hipertensión arterial y un aumento en la concentración de los niveles de ácido úrico en el suero sanguíneo. Esos factores inducen estrés oxidativo y contribuyen a la disfunción endotelial^14,15.

Sin embargo, la cuestión clave es determinar las reglas de uso para una terapia a largo plazo, segura, muy bien tolerada por los pacientes y eficaz al mismo tiempo, dedicada a enfermos con varios estadios de gravedad de las complicaciones vasculares.

Las pruebas del programa CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study) se basaban en los puntos finales predefinidos, que incluían pacientes con diabetes mellitus tipo 2, los cuales presentaban una cardiopatía isquémica o un riesgo cardiovascular elevado. En estas pruebas, aparte de la reducción significativa (como en el caso del estudio EMPA-REG-OUTCOME) del riesgo del punto final primario y complejo (que se define como muerte cardíaca súbita, infarto de miocardio no mortal o derrame cerebral no mortal), se evidenció también la reducción de la hospitalización por insuficiencia cardíaca, un efecto nefroprotector significativo, y un mayor riesgo de amputaciones periféricas, especialemente de los dedos (6,3 vs. 3,4/1000 pacientes-año; HR – 1,97). Aunque los análisis multivariantes evidenciaron que dicho efecto estaba relacionado, en mayor parte, con la presencia en la población examinada de factores de riesgo para la amputación comúnmente reconocidos (que incluían, entre otros, el antecedente de amputaciones previas, la enfermedad vascular periférica [EVP], el sexo masculino y la coexistencia de la neuropatía periférica), durante la prueba con empagliflozina, en un análisis post hoc, no se observaron correlaciones parecidas. Posteriormente, varios estudios observacionales de carácter retrospectivo que tenían como objetivo evaluar dicha cuestión no coincidieron entre sí y no proporcionaron respuestas inequívocas a preguntas importantes desde el punto de vista pragmático. Ninguna de las pruebas realizadas explicó si los resultados eran un efecto de clase o de esta molécula en particular.

Durante el 78. congreso de la Asociación Americana de la Diabetes realizado en la ciudad de Orlando se presentaron por primera vez, con la subsiguiente publicación en Diabetes Obesity and Metabolism (Diabetes Obes Metab. 2018 Jun 25. doi: 10.1111/dom.13424 [publicación electrónica antes de impresión]), los resultados del estudio OBSERVE-4D. Fue el mayor (712 000 pacientes) estudio de observación retrospectivo realizado en los Estados Unidos de pacientes tratados con canagliflozina en comparación con el tratamiento con otros inhibidores del SGLT2, empagliflozina o dapagliflozina, u otros fármacos antidiabéticos, respecto al riesgo de amputación por debajo de la rodilla y la hospitalización inducida por insuficiencia cardíaca, realizado entre todos los pacientes con diabetes tipo 2 bajo observación general y también dentro del subgrupo de pacientes con enfermedades cardiovasculares. Se compararon las siguientes cohortes de pacientes:
– 142 800 enfermos tratados con canagliflozina de novo
– 110 897 enfermos tratados con otros inhibidores del SGLT2 (empagliflozina o dapagliflozina) de novo
– 460 885 enfermos tratados con cualquier otro tipo de fármacos antidiabéticos distintos de los inhibidores SGLT2i (DPP-4i, agonistas del receptor GLP-1, TZD, SU, insulina)
– 345 867 enfermos tratados con fármacos antidiabéticos seleccionados distintos de los SGLT2i (DPP-4i, agonistas del receptor GLP-1).

En relación con la hospitalización por insuficiencia cardíaca se evidenció riesgo significativamente menor entre los enfermos con diabetes mellitus tipo 2 tratados con canagliflozina en comparación con las personas tratadas tanto con cualquier tipo de fármacos antidiabéticos (distintos de los SGLT2i) como con fármacos antidiabéticos seleccionados distintos de los SGLT2i (HR 0,39 [95 % IC 0,26-0,60] y 0,58 [95 % IC 0,42-0,80], respectivamente). Al mismo tiempo no se evidenció ninguna diferencia significativa en pacientes tratados con canagliflozina en comparación con los que se trataban con otros inhibidores del SGLT2 (HR 0,90 [95 % IC 0,71-1,13]).

En cambio, en el proceso del análisis del riesgo de amputación por debajo de la rodilla en la población bajo observación, no se evidenció ninguna diferencia relacionada con dicho riesgo en enfermos con diabetes mellitus tipo 2 que se trataban con canagliflozina de novo en comparación con los que se trataban con otros fármacos antidiabéticos HR 0,75 (95 % IC [0,40-1,41]) y otros inhibidores del SGLT2 [95 % IC (0,67-1,93]), tanto en el total del grupo observado como dentro del subgrupo de enfermos con enfermedades cardiovasculares HR 0,72 (95 % IC [0,34-1,51])¹⁶.

Los autores del estudio subrayan que —debido a su carácter observacional— los resultados obtenidos también tienen limitaciones, derivadas de una influencia potencial de factores distorsionadores, y no responden a la pregunta clave: si el riesgo de la amputación por debajo de la rodilla es más elevado cuando los pacientes se tratan con los SGLT2i o con otro tipo de fármacos antidiabéticos, y —si lo primero es verdadero— si eso es el efecto de clase o de esta molécula en particular. Sin embargo —teniendo en cuenta el tamaño de la muestra observada en la práctica diaria (más de 140 000 enfermos con diabetes mellitus tipo 2 que comienzan la terapia de canagliflozina, comparados con más de 100 000 personas que comienzan el tratamiento con empagliflozina o dapagliflozina, y también más de 400 000 pacientes tratados con otro tipo de fármacos que los SGLT2i)— es posible evaluar los beneficios y los riesgos derivados de la terapia analizada, lo que supone complementar los resultados de las pruebas RCT y CVOT (Cardiovascular Outcome Trial). Los autores destacan un número bajo de casos y un período de tratamiento con fármacos relativamente corto, pero también la necesidad de realizar una investigación a largo plazo¹⁶. El hecho de que no se haya observado un mayor riesgo de amputación por debajo de la rodilla en el grupo de pacientes tratados con canagliflozina no significa que tal riesgo no exista. Se esperan los resultados de estudios posteriores, sobre todo los del estudio DECLARE, pero actualmente no parece que sea necesario limitar las posibilidades de tratar la diabetes mellitus tipo 2 con inhibidores del SGLT2 con el fin de optimizar la terapia.