Ремдесивір, порівнюючи з плацебо, у хворих на COVID-19, госпіталізованих з приводу запалення нижніх дихальних шляхів — попередні результати дослідження ACTT-1

Обговорення статті: J.H. Beigel і співавт.: Remdesivir for the treatment of COVID-19 — preliminary report.

The New England Journal of Medicine, 2020; doi: 10.1056/NEJMoa2 007 764

Скорочення: АЛТ — аланінамінотрансфераза, АСТ — аспартатамінотрансфераза, ВШ — відношення шансів, ДІ — довірчий інтервал, ЕКМО — екстракорпоральна мембранна оксигенація, ЗТ-ПЛР — метод ланцюгової полімеразної реакції із зворотньою транскрипцією, рШКФ — розрахована швидкість клубочкової фільтрації,  ACTT — Adaptive COVID-19 Treatment Trial, aHR — скориговане співвідношення ризиків, aRB — скоригована відносна користь, COVID-19 (coronavirus disease) — захворювання, викликане SARS -CoV-2, ITT — (аналіз результатів в окремих групах) відповідно до запланованого лікування, RCT — рандомізоване дослідження, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — коронавірус тяжкого гострого респіраторного синдрому 2

Методика: мультицентрове RCT (73 лікарні в США [79,8 % пацієнтів], Європі [15,3 %] та Азії [4,9 %]), подвійна сліпа проба; ITT-аналіз

Популяція: 1063 дорослих (сер. вік 59 років, чоловіки 64 %) пацієнтів із COVID-19 (підтвердженим за допомогою ЗТ-ПЛР), госпіталізованих з приводу запалення нижніх дихальних шляхів (у більшості пневмонії); супутні захворювання: 0 у 21 %, 1 у 27 %, ≥2 у 52 % (найчастіше артеріальна гіпертензія — у 50 %, ожиріння — у 37 %, цукровий діабет 2-го типу — у 30 % пацієнтів); медіана часу від появи симптомів COVID-19 до рандомізації — 9 днів; ступінь вираженості захворювання під час відбору (оцінка за 8-ступеневою шкалою, де: 1 — негоспіталізований хворий, здатний до нормальної активності, 2 — негоспіталізований хворий, нездатний займатися повсякденною активністю або потребує оксигенотерапії в домашніх умовах, 3 — госпіталізований хворий, що не потребує оксигенотерапії ані спеціалізованої медичної допомоги з приводу COVID-19, напр. госпіталізований з епідеміологічних причин (ізоляція), 4 — госпіталізований хворий, що не потребує оксигенотерапії, але вимагає спеціалізованої медичної допомоги, 5 — госпіталізований хворий, який потребує оксигенотерапії, 6 — госпіталізований хворий, що потребує високопоточної назальної оксигенотерапії або неінвазивної штучної вентиляції легенів, 7 — госпіталізований хворий, який потребує інвазивної штучної вентиляції легенів або ЕКМО, 8 — смерть): рівень 4 — 12 %, 5 - 40 %, 6 — 18 %, 7 — 26 %, відсутність даних про ступінь вираженості захворювання — 4 % хворих

Втручання: ремдесивір в/в 200 мг в 1-й день терапії, потім 100 мг/добу протягом 9 днів

Контроль: плацебо впродовж 10 днів

Всі пацієнти одночасно отримували підтримуючу терапію відповідно до локальних протоколів ведення хворих на COVID-19. Під час дослідження не можна було використовувати ніякі інші експериментальні методи лікування або лікарські засоби поза зареєстрованими показаннями (off-label), якщо тільки їх використання не було рекомендовано внутрішніми протоколами лікарні, в якій проходив лікування пацієнт.

Результати: див. таблиця. Небажані прояви виникали з подібною частотою в обох групах. У пацієнтів, які отримували ремдесивір, найчастіше спостерігалися: анемія (7,9 % vs 9,0 % в групі плацебо), гостре пошкодження нирок, зниження рШКФ або зниження кліренсу креатиніну, або підвищення концентрації креатиніну в крові (7,4 % vs 7, 3 %), гарячка (5,0 % vs 3,3 %), підвищення концентрації глюкози в крові (4,1 % vs 3,3 %), підвищення активності АЛТ і/або АСТ в крові (4,1 % vs 5,9 %). Тяжкі небажані прояви спостерігалися у 114 з 521 хворих, які отримували ремдесивір (21,1 %), і у 141 з 522 хворих, які отримували плацебо (27,0 %), а відсоток пацієнтів, які припинили лікування через побічні реакції або відмовилися від подальшої участі в дослідженні, був подібним в обох групах (9,2 % vs 10,2 % відповідно).

КОМЕНТАР

Miłosz Parczewski, Jacek Mrukowicz

Скорочення: ВШ — відношення шансів, ГК — глюкокортикоїд(и), ДІ — довірчий інтервал, ЕКМО — екстракорпоральна мембранна оксигенація, ШВЛ — штучна вентиляція легень, ACTT-1 — Adaptive COVID-19 Treatment Trial, aHR — скориговане співвідношення ризиків, ARD — абсолютна різниця ризику, COVID-19 (coronavirus disease) — захворювання, спричинене SARS-CoV-2, HR — співвідношення ризиків, MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome coronavirus) — коронавірус близькосхідного респіраторного синдрому, NIH — National Institutes of Health, NNT — number needed to treat,  RB — відносна користь, SARS-CoV (severe acute respiratory syndrome coronavirus) — коронавірус тяжкого гострого респіраторного синдрому, SpO2 — насичення гемоглобіну артеріальної крові киснем, виміряне пульсоксиметром

Досі немає етіотропної терапії COVID-19 з доведеною ефективністю, а тактика, рекомендована в багатьох локальних протоколах, враховує використання експериментальних методів лікування, часто на основі даних in silico або in vitro, неповних спостережень або клінічних досліджень, щодо яких є багато методологічних застережень.1 Це викликає обґрунтовані побоювання щодо ефективності та безпеки терапії, і кожне нове клінічне дослідження, особливо з використанням плацебо в контрольній групі, викликає зацікавлення медичної спільноти і пацієнтів, які з надією очікують прориву в лікуванні COVID-19.

Ремдесивір (кодова назва GS-5734) являє собою аналог аденозину, пролікарський засіб, який внутрішньоклітинно трансформується в активний метаболіт, здатний блокувати РНК-залежну вірусну РНК-полімеразу, необхідну для реплікації багатьох РНК-вірусів, включаючи коронавірус тяжкого гострого респіраторного синдрому (SARS-CoV) і близькосхідного респіраторного синдрому (MERS-CoV), що підтверджено дослідженнями in vitro і на тваринних моделях.2-4 Цей ЛЗ первинно розроблявся для лікування хворих на геморагічну лихоманку Ебола, проте виявився неефективним під час епідемії цієї хвороби в Демократичній Республіці Конго у 2019 році.5 У той час було виявлено, що форма для внутрішньовенного введення добре переноситься.5 На початку 2020 року був також виявлено, що ремдесивір пригнічує реплікацію SARS-CoV-2 в культурі епітеліальних клітин слизової оболонки носа або бронхів та у макак-резус6,7, що дало надію на розробку ефективного методу етіотропної терапії для хворих на COVID-19.

Що ми досі знали про ремдесивір у лікуванні хворих на COVID-19?

Перші описи випадків і серії випадків застосування ремдесивіру в рамах програми з розширення доступу у хворих на COVID-19 припускали клінічну користь у пацієнтів у тяжкому клінічному стані.8 На підставі цих перших даних, при відсутності ефективного специфічного противірусного лікування, ремдесивір було враховано в деяких клінічних настановах, розроблених науковими товариствами.9

Натомість в опублікованих у другій половині квітня цього року клінічних настановах National Institutes of Health США (NIH; також див. Лікування COVID-19 — клінічні настанови National Institutes of Health (США): рекомендації щодо фармакотерапії у хворих на COVID-19) виявлено, що недостатньо клінічних даних, на основі яких можна було б рекомендувати застосування або незастосування ремдесивіру при лікуванні хворих на COVID-19, водночас залишаючи лікарям прийняття рішення в індивідуальних випадках (напр. у рамах застосування з міркувань гуманності).10 

Результати першого рандомізованого дослідження щодо оцінки ремдесивіру в лікуванні хворих на COVID-19 були опубліковані в останніх днях квітня цього року в журналі «The Lancet».11 Воно проводилось у Китаї, в 10 лікарнях Уханя, і включало дорослих хворих на COVID-19 з тяжким перебігом, які проходили стаціонарне лікування: 237 осіб (рандомізація 2:1, 158 пацієнтів отримувало ремдесивір, 79 - плацебо) з рентгенологічно підтвердженої пневмонією, відносно коротким анамнезом захворювання (<12-ти днів від появи перших симптомів), у яких початково була виявлена ​​гіпоксемія (насичення гемоглобіну киснем, виміряне за допомогою пульсоксиметра [SpO2] <94 % під час дихання атмосферним повітрям або співвідношення парціального тиску кисню в артеріальній крові до фракції вдихуваного кисню ≤300 мм рт. ст.), а 82–83 % з них початково потребували додаткового застосування кисню. Ремдесивір застосовувався протягом 10 днів (перша доза 200 мг 1 × на день, потім 100 мг 1 × на день) з можливістю введення також інших противірусних ЛЗ (лопінавір/ритонавір — у 28 % і 29 % пацієнтів відповідно; інтерферон α-2b - у 29 % і 38 % пацієнтів) і глюкокортикостероїдів (ГК; спочатку у 38 % і 40 % пацієнтів відповідно, а під час терапії — у 65 % і 68 %). Клінічне поліпшення (зниження вираженості захворювання), що оцінюється за 6-ступеневою клінічною шкалою (1 — виписка зі стаціонару; 6 — смерть), визначалося як зменшення вираженості захворювання на ≥2 ступені по відношенню до вихідного рівня або виписка зі стаціонару (якщо відбулась раніше), а спостереження за пацієнтами здійснювалося протягом 28 днів.

Під час дослідження не виявлено, щоб лікування ремдесивіром значущо знижувало ризик смерті протягом 28 днів (14 % vs 13 % відповідно; абсолютна різниця ризику [ARD]: 1,1 % [95 % ДІ: від -8,1 до 10,3]), скоротило час до клінічного поліпшення (медіана: 21 vs 23 днів; HR: 1,23 [95 % ДІ: 0,87–1,75]) або збільшило ймовірність зниження вираженості захворювання на 28-й день (ВШ 1,15 [95% ДІ: 0,67–1,96]). Однак у підгрупі пацієнтів із дебютом захворювання ≤10-ти днів до початку лікування, спостерігалася тенденція до коротшого періоду до появи клінічного поліпшення в групі, що одержувала ремдесивір (медіана: 18 vs 23 дні; HR: 1,52 [95 % ДІ: 0,95–2,43]) і нижчого ризику смерті (11 % vs 15 %; ARD: -3,6 % [ДІ 95 %: від -16,2 до 8,9]). Небажані прояви спостерігалися зі схожою частотою в обох групах (66 % vs 64 %), але лікування ремдесивіром було припинено через несприятливі події у 12 % пацієнтів (порівнюючи з 5 % в контрольній групі).

Інтерпретацію результатів цього дослідження утруднюють декілька факторів, зокрема: 1) низька точність оцінки результатів (широкі довірчі інтервали) через недостатню кількість пацієнтів в обох групах — відповідно до протоколу планувалося залучити в дослідження 453 пацієнти (302 у групу ремдесивіру і 151 у групу плацебо), щоб можна було виявити скорочення тривалості захворювання на ≥6 днів (з 21 до 15 днів), але дослідження було припинено передчасно, оскільки епідемія в Ухані закінчилася; 2) рандомізація у співвідношенні 2:1, що при відносно невеликому числі пацієнтів ускладнює досягнення вихідного балансу прогностичних факторів, наприклад більший відсоток хворих, які були віднесені до групи, що отримувала ремдесивір, становили пацієнти з тяжкою задишкою (з частотою дихання >24/хв; 23 % vs 14 %) і пацієнти з дебютом захворювання ≥10-ти днів до початку терапії (54 % vs 40 %), а тенденція, сприятлива для ремдесивіру, була раніше відзначена в групі, яка отримувала лікування (хоча число пацієнтів було занадто малим, щоб виявити статистично значущу різницю у разі її наявності); 3) одночасне застосування інших противірусних ЛЗ або ГК, які могли змінити ефект оцінюваної терапії. Wang і співавт. не розвіяли сумнівів щодо ефектів застосування ремдесивіру у пацієнтів із COVID-19, хоча публікація результатів цього дослідження значно ослабила надмірно високі очікування щодо цього ЛЗ.11

Що нового внесло дослідження ACTT-1, і чи є отримані результати достовірними і надійними?

Опубліковані 22 травня цього року попередні результати дослідження ACTT-1 (Adaptive Covid-19 Treatment Trial), координованого NIH13, частково прояснили сумніви, які залишила публікація китайського дослідження. Частково — оскільки більше можна буде сказати тільки після публікації повного звіту, коли закінчиться 28-денний період спостереження для всіх пацієнтів. У нього в більшості залучено пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 (88,7 %), з яких 83,6 % початково потребували оксигенотерапії, а 25,6 % — штучної вентиляції легенів (ШВЛ) або екстракорпоральної мембранної оксигенації (ЕКМО).

У порівнянні з публікацією китайських авторів основними перевагами дослідження ACTT-1 є:

1) достатньо велика група пацієнтів (1059 осіб), що дозволяє більш точно оцінювати результати і виявляти ≥30 % відносної різниці між групами з точки зору ймовірності одужання, а також провести аналіз в підгрупах для виявлення пацієнтів, які отримають найбільшу користь від лікування;

2) ефективна рандомізація у співвідношенні 1:1, яка забезпечує рівномірний розподіл відомих прогностичних факторів в обох групах, що підвищує нашу впевненість в тому, що величина виявленого ефекту є реальною;

3) зведення до мінімуму використання додаткових противірусних ЛЗ та інших експериментальних методів лікування, які можуть змінити ефект оцінюваного втручання;

4) швидший початок лікування після появи симптомів захворювання (медіана 9 днів).

Дослідження було дуже ретельно заплановано і проведено (включаючи сліпу пробу і маскування розчину для внутрішньовенної інфузії), і воно не викликає будь-яких суттєвих методологічних зауважень, завдяки чому результати є достовірними. Початковий аналіз був також запланований апріорі в протоколі дослідження. Виявилося, що відбір пацієнтів був проведений справно, і вже на цьому етапі було виявлено статистично значущу відмінність між групами. З етичних міркувань було вирішено опублікувати ці попередні результати ще до закінчення повного періоду спостереження для всіх пацієнтів і остаточного аналізу даних.

Ремдесивір виявився ефективним у пацієнтів із COVID-19, які потребують стаціонарного лікування — він прискорив регрес захворювання на >30 % (на 4 дні; 11 vs 15 днів) і збільшив вірогідність зниження його вираженості на 50 %, хоча клінічне значення цього ефекту є радше помірним. Скорочення часу до одужання (згідно з визначенням авторів — див. примітки під таблицею результатів) було найбільшим у групі пацієнтів із тяжким перебігом пневмонії (тобто з відповідністю ≥1-му з наступних критеріїв: SpO2 ≤94 % при диханні атмосферним повітрям, частотою дихання >24/хв, потребою в оксигенотерапії або ШВЛ) проаналізованих разом: 12 vs 18 днів (RB: 1,37 [95 % ДІ: 1,15–1,63]). У той же час при захворюванні не більше ніж помірної вираженості (SpO2 >94 % при диханні атмосферним повітрям і частотою дихання <24/хв) час до одужання був однаковим у групі ремдесивіру і групі плацебо: 5 vs 5 днів (RB: 1,09 [95% ДІ ): 0,73–1,62]).

Однак аналіз у підгрупах, виділених на підставі початкового ступеня вираженості захворювання, оціненого за клінічною шкалою, не виявив залежності ефекту лікування від цього параметра через невелике число пацієнтів у більшості підгруп, однак ця оцінка дуже неточна (довірчі інтервали дуже широкі і значною мірою перекриваються; див. таблицю). Проте слід зазначити, що найбільша користь спостерігалася у пацієнтів, які початково потребували стандартної оксигенотерапії без ШВЛ (5-й ступінь), у яких ремдесивір знизив ризик смерті на 78 % протягом 14-ти днів спостереження (див. Таблицю), а лікування 13 пацієнтів в цій підгрупі дозволило уникнути 1 смерті (NNT: 13 [95% ДІ: 8–28]). Це була найбільша з проаналізованих підгруп хворих (421 пацієнт), і, отже, було більше шансів виявити статистично значущу відмінність. Аналіз ризику смерті у всій популяції пацієнтів також попередньо передбачає можливий позитивний ефект від застосування ремдесивіру протягом всього 28-денного періоду спостереження, оскільки вже в перші 14 днів спостерігалася абсолютна різниця близько 5 %. Хоча цей результат не досяг статистичної значущості, довірчий інтервал явно зміщений у бік зниження ризику (aHR: 0,74 [95 % ДІ: 0,5–1,1]).

Скорочення часу до одужання під впливом ремдесивіру суттєво не відрізнялося в залежності від тривалості симптомів до початку лікування (≤10 vs >10 днів), статі, віку або раси пацієнта. Крім того, ремдесивір добре переносився і не збільшував ризик серйозних побічних ефектів у порівнянні з плацебо.

Коротший час до одужання, який спостерігався в контрольній групі під час дослідження ACTT-1 (медіана 15 днів)12 — порівнюючи з китайським дослідженням (медіана 23 дні)11 — може свідчити про те, що перебіг захворювання був легшим в популяції, відібраній для дослідження ACTT-1. Проте, як це не парадоксально, було навпаки — більший відсоток пацієнтів у цьому дослідженні початково перебували у тяжчому стані. Різниця медіани часу до одужання може бути обумовлена, серед іншого, визначенням критеріїв виписки з лікарні, які були більш суворими в китайському дослідженні (протягом ≥3-х днів поспіль: відсутність лихоманки, частота дихання <24/хв, SpO2 >94 % при диханні атмосферним повітрям, зменшення вираженості кашлю), ніж у дослідженні ACTT-1 (можна було виписати хворого додому, навіть якщо він потребував оксигенотерапії в домашніх умовах або не був здатний нормально функціонувати).

Залишається чекати остаточної публікації повного аналізу даних і остаточних результатів дослідження ACTT-1, які дозволять більш точно визначити групи хворих на COVID-19, які можуть отримати найбільшу користь з лікування ремдесивіром, і визначити остаточну величину цього ефекту. Автори запевняють, що також проведений повторний аналіз більш повних даних, отриманих до 18 травня цього року, підтвердив попередні результати, наведені в коментованій публікації.

Яке значення мають результати дослідження для клінічної практики?

Попередні результати дослідження ACTT-1 вказують на клінічно значущу користь 10-денного лікування ремдесивіром у пацієнтів, госпіталізованих з приводу COVID-19. Здається, що для того, щоб вона була найбільшою, лікування необхідно почати ще до того, як захворювання перейде в стадію, на якій потрібна ШВЛ. Ремдесивір у даний час повинен бути ЛЗ першої лінії у таких хворих, хоча — як показують результати дослідження ACTT-1 — він не вирішує всіх проблем із лікуванням хворих на COVID-19.13 У даний час ЛЗ очікує на реєстрацію в Європейському Союзі.

27 травня цього року були опубліковані результати чергового мультицентрового рандомізованого дослідження (GS-US-540-5773), яке на цей раз спонсорувалось виробником ремдесивіру.14 У нього залучено 397 дорослих хворих, які проходили стаціонарне лікувалися з приводу пневмонії в ході COVID-19 (SpO2 ≤94 % при диханні атмосферним повітрям або необхідність оксигенотерапії); хворих рандомізовано на 2 групи, в яких ремдесивір застосовувався (режим дозування - як в попередньо перерахованих дослідженнях) протягом 5-ти або 10-ти днів. Вираженість захворювання оцінювалася за 7-ступеневою клінічної шкалою, що нагадувала шкалу, яка використовувалася у китайському дослідженні і ACTT-1, а клінічне поліпшення визначалося як зменшення вираженості захворювання на ≥2 ступені на 14-й день від початку лікування.

Після врахування поправки на початкову вираженість захворювання не було виявлено статистично значущої різниці в ефектах між групами пацієнтів, які отримували коротше або стандартне лікування (64 % vs 54 %; aARD: -6,5 % [9 5% ДІ: від -15,7 до 2, 8]), проте аналіз підгруп показав, що пацієнти, які початково потребували ШВЛ або ЕКМО, мали значущо вищий ризик смерті у групі з 5-денною тривалістю лікування (40 %), на противагу 10-денній тривалості терапії (17%). На жаль, інтерпретація результатів цього дослідження утруднена, оскільки значущо вищий відсоток пацієнтів в групі 10-денного лікування початково перебували в тяжчому клінічному стані, а цілих 56 % не завершили 10-денної терапії (порівнюючи з 14 % у групі 5-денного лікування). Відсутність групи, яка отримувала плацебо, додатково позбавила змоги оцінити ефективність лікування. Тому ці результати слід інтерпретувати дуже обережно. Прагматична тактика на практиці може зводитися до того, щоб розглядати спроби введення ремдесивіру протягом 5-ти днів у пацієнтів, що перебувають на лікуванні в стаціонарі, не потребують ШВЛ або високопоточної оксигенотерапія, і, якщо в цей період не спостерігатиметься значного клінічного поліпшення, — продовжити лікування ще на 5 днів (сумарно 10 днів). У випадку хворих, яким початково потрібна інтенсивніша респіраторна підтримка, лікування відразу повинно бути заплановано на 10 днів. European Medicines Agency 11 травня цього року опублікувало на своєму веб-сайті нові рекомендації щодо застосування ремдесивіру в рамах програм так званого застосування з міркувань гуманності (також відомих як програми раннього доступу), які вже врахували таку можливість.15