Що нового у лікуванні COVID-19?

Професор Jean-Louis Vincent з кафедри інтенсивної терапії Université libre de Bruxelles, колишній президент Всесвітньої Федерації Товариств Інтенсивної Терапії та Медицини Критичних Станів (World Federation of Societies of Intensive and Critical Care Medicine) i Європейського Товариства Інтенсивної Терапії (European Society of Intensive Care Medicine [ESICM]) у розмові з професором Roman Jaeschke обговорює останні зміни в способі лікування COVID-19.

Roman Jaeschke: Добрий день. Ласкаво просимо до наступного епізоду McMaster Perspective за участю професора Jean-Louis Vincent. У попередній частині ми обговорювали епідеміологічну ситуацію з COVID-19 і зростаюче число заражень у світі. Сьогодні ми займемося питанням лікування. Чи на сьогодні ми можемо запропонувати щось більше, ніж один чи два місяці тому? Якщо б Ви могли сказати кілька слів на цю тему.

Jean-Louis Vincent: Дуже дякую.

Спочатку значне зацікавлення викликав гідроксихлорохін. Це було започатковано пропозицією Didier Raoult про те, що він може бути відмінним лікарським засобом від COVID-19. У даний час всі доступні дані чітко показують, що все ж таки гідроксихлорохін не діє. Ми написали це кілька тижнів тому в передовій статті в «The Lancet», але все ще чекаємо на більшу кількість даних.

Принагідно виникла сумнозвісна історія великого епідеміологічного дослідження, яке показало відсутність користі від використання і навіть деякі шкідливі ефекти гідроксихлорохіну. На жаль, виникла проблема з обробкою даних, якою займалася одна невелика фірма. У результаті ми повинні забути, що написали на цю тему «New England Journal of Medicine» (NEJM) і «The Lancet» (див. також: Гідроксихлорохін, хлорохін і макроліди в лікуванні COVID-19 — важливе попередження в «The Lancet»?).

Проте, відсутність користі від застосування гідроксихлорохіну також підтверджується дуже хорошим британським дослідженням RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy), ймовірно, найбільшим з проспективних рандомізованих досліджень, проведених у зв'язку з COVID-19. У даний час Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) припинила дослідження гідроксихлорохіну і відмовилася від ідеї його використання. У США Centers for Disease Control and Prevention (CDC) вже кілька днів тому оголосили про відсутність показань до застосування гідроксихлорохіну у пацієнтів із COVID-19.

Проте нещодавно ми отримали також іншу – фактично я повинен сказати єдину – добру новину, також з британського дослідження RECOVERY. Спостерігалося значне зниження летальності серед пацієнтів, які отримували середні дози дексаметазону, по 6 мг на добу протягом 10 днів (див. також: Дексаметазон при тяжкому перебігу COVID-19). Дані ще не були опубліковані, але відомо, що RECOVERY проводиться великою групою дослідників, протокол дослідження чудовий, і було залучено дійсно значну кількість пацієнтів: 2100 осіб в групі, що одержувала глюкокортикостероїд, і 4300 в групі, в якій застосовувалась лише стандартна тактика дій. Зниження летальності на 1/3 було досягнуто серед пацієнтів, що перебувають на штучній вентиляції легень (ШВЛ), і на 1/5 в осіб, яким була потрібна лише оксигенотерапія, без ШВЛ. Це дуже багатообіцяючі дані. Додатковим плюсом є дуже низька ціна на дексаметазон, що означає, що ціна не буде перешкодою, як у випадку з ремдесивіром, який має деякі корисні ефекти, але його ціна висока.

Дексаметазон дешевий і не викликає серйозних побічних ефектів, тому його можна рекомендувати пацієнтам, госпіталізованим з приводу COVID-19. Але цей лікарський засіб повинен використовуватися тільки в умовах стаціонару, а не вдома.

Ми все ще з деяким зацікавленням спостерігаємо за плазмою. Я активно пропагував клінічні дослідження в цьому напрямку в Бельгії та Європі. Я кажу, звичайно, про плазму реконвалесцентів, які перенесли інфекцію і мають в крові антитіла. Я член правління бельгійського Червоного Хреста, і ми шукаємо таких людей і отримуємо від них плазму. Хоча дані, які досі з'явилися на цю тему, не віщують сенсації, але поки що їх небагато. Треба дочекатися результатів американського дослідження. У Сполучених Штатах такі дослідження дуже добре організовані, тому я думаю, що незабаром ми матимемо більше інформації про використання плазми реконвалесцентів.

Виробництво антитіл, тобто подальший крок, викликає значне зацікавлення. Можливо, їх можна було б отримати від тварин, наприклад лам з Південної Америки, або навіть від корів. Такі антитіла могли б потенційно захистити пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19, проте з цим пов’язана небезпека, оскільки також можуть виникнути небажані ефекти. Це делікатна тема.

Ось і все з новин. Хоча є ще щось – це питання статі. Всі ми знаємо, що ризик серйозних ускладнень набагато вищий для чоловіків, ніж для жінок. Як ми вже говорили раніше (див. Що змінилося в лікуванні COVID-19?), це може бути частково пов'язане з генетичними факторами. Можливо, Х-хромосома має захисну функцію? У чоловіків є 1 Х-хромосома і 1 Y-хромосома, а у жінок — 2 Х-хромосоми. Можливо, це захищає їх від тяжкого перебігу захворювання? Звичайно, ми не поміняємо хромосоми, проте ми можемо більш уважно придивитися до ролі гормонів. З одного боку, здається, що естрогени можуть грати потенційно захисну роль у тварин, хворих на COVID-19, з іншого боку, у чоловіків, які отримують антиандрогени з приводу раку простати, спостерігається захисний ефект.

Близько години тому я розмовляв з фірмою, що виробляє естрогени і планує розпочати клінічні дослідження. Я заохочую їх зробити це, оскільки це було б відносно дешеве, просте і безпечне рішення. Приймати естрогени протягом 2–3 тижнів нескладно, і згадані мною особливості могли б зробити з них потенційно дуже привабливий терапевтичний варіант. Я з нетерпінням чекаю більшого числа даних про застосування естрогенів у чоловіків.

Я хотів би ще звернути увагу на останні повідомлення про глюкокортикостероїди. Чи дексаметазон є особливим? 6 мг дексаметазону відповідає 30 мг преднізону або метилпреднізолону.

Інтуїтивно хотілося б сказати, що так, доза повинна мати значення, тому що, як відомо щодо глюкокортикостероїдів, це надзвичайно важливий аспект. Я не кажу про дуже низькі дози, але як щодо високих? Проблема полягає в тому, що високі дози глюкокортикостероїдів можуть потенційно знижувати реакцію господаря і стимулювати реплікацію і розвиток вірусу. Ось чому ми радше скептично ставимося до застосування відносно високих доз глюкокортикостероїдів у хворих на COVID-19.

Я скоріше мав на увазі, чи має значення, чи будемо ми використовувати дексаметазон, преднізон або інший глюкокортикостероїд?

Я до цього і вів. Це, ймовірно, не має значення, і ми отримали б той же ефект, використовуючи 30 мг метилпреднізолону або преднізону. Наші колеги з Великобританії змушені були зробити вибір і ним виявився дексаметазон. Однак, оскільки дослідження присвячене дексаметазону, я б не ризикнув замінити його метилпреднізолоном, тим більше що дексаметазон широко доступний. Я б подумав про це тільки у тому разі, якщо б була проблема з доступністю дексаметазону.

Я це і мав на увазі. До речі, це неймовірно: ми звикли покладатися на мережевий метааналіз і метааналіз рандомізованих досліджень; пізніше нам було достатньо опублікованих результатів окремих рандомізованих клінічних досліджень; протягом приблизно 3-х місяців нас накриває хвиля обсерваційних досліджень, а сьогодні ми реагуємо навіть на інформацію про те, що хтось щось публікує. Чітко видно, що світ нині рухається з абсолютно іншою швидкістю. Як у редактора, у Вас є спостереження на цю тему?

Ми всі бачимо, що кількість публікацій значно збільшилася за останні місяці. Перше півріччя закінчується, а їх стільки ж, скільки за весь попередній рік.
Я маю на увазі не лише інтенсивну терапію. Вчора у мене була зустріч з редакційним комітетом «American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine», тобто так званого «Blue Journal», і їх спостереження такі ж. Я думаю, що це відноситься як до інтенсивної терапії, так і до журналів, присвячених іншим областям медицини. COVID-19 став можливістю для багатьох збирати наукові дані. Можливо, що вони не завжди переломні, але для лікарів з Уханя або інших великих міст Китаю це була можливість швидко отримати дані щодо відносно великої кількості пацієнтів. На жаль, багато з цих публікацій мають дещо описовий характер і пов'язані з прогностичними факторами. Дійсно, такі фактори, як цукровий діабет, артеріальна гіпертензія або ожиріння, можуть збільшити ризик розвитку тяжкої форми COVID -19, проте що з цього випливає? Питання в тому, що ви можете з цим зробити?

Краще бути молодим і здоровим, ніж старшим і хворим, це точно.

Також обговорювалася роль С-реактивного білка і феритину.

Проте що з цього виникає?

Що стосується лікування – оскільки я раніше згадував параметри системи згортання крові — слід підкреслити, що ми не дивимось на COVID-19 як на виключно легеневе захворювання. Це, радше, різновид пошкодження ендотелію, дехто каже про ендотеліт, але я надаю перевагу використанню терміну пошкодження. Відбувається утворення мікротромбів, тому антитромботична терапія відіграє таку значну роль. У даний час використовується більш інтенсивна антитромботична терапія, ніж ще було кілька тижнів тому.

Багато лікарів, в тому числі і я, хотіли б мати у своєму розпорядженні активований С-білок або тромбомодулін. Це втручання, які ми хотіли б використовувати, тому що вони впливають на взаємодію між згортанням крові і запаленням. Дуже добре було б мати до них доступ.

У такому разі тепер дуже невдячне питання: якби у Вас у відділенні інтенсивної терапії був пацієнт у дуже тяжкому стані, що б Ви хотіли мати в своєму розпорядженні? Я не питаю Вас, що Ви використовуєте, а скоріше, що б Ви застосували, якби Ви були одні, це було б Ваше індивідуальне рішення і був би доступ до всього.

Ви підняли дуже важливу тему. Іноді лікарі застосовують ліки з недоведеною ефективністю. Це було великою проблемою у випадку з гідроксихлорохіном. Про нього так багато говорилося, що пацієнти або їх сім'ї хотіли, щоб ми призначали його особам у відділенні інтенсивної терапії. Ми робили це заради їхнього спокою, хоча і неохоче. Ми цього не хотіли. Зараз, звичайно, ми більше не використовуємо гідроксихлорохін. Крім того, цей підхід не дозволяв включати пацієнтів у клінічні дослідження, оскільки застосування гідроксихлорохіну здебільшого було критерієм виключення. Таким чином, проблема серйозна, оскільки саме внаслідок цього ми не досягли достатнього прогресу в клінічних дослідженнях.

Окрім цього є лікування VIP-ів. У нас у відділенні перебувала видатна людина. Оскільки ця особа була відомою, всі хотіли додати щось від себе по відношенню до її лікування. О 23.00 мені зателефонували з лікарні: «Jean-Louis, ти повинен наполягти, щоб цьому пацієнту дали тоцилізумаб, у нього виник цитокіновий шторм!» А я сказав ні, ми не повинні призначати тоцилізумаб, це слід робити в рамах клінічних досліджень. «Ах ви такий і такий», — почув я у відповідь. Ні, це не має значення. Син пацієнта попросив перевести батька в іншу лікарню, де йому призначили антагоніст рецептора інтерлейкіну-6 (ІЛ-6). На жаль, він помер. Звичайно, смерть могла наступити також і в тому випадку, якби він залишився у нас, але це показує, що люди хочуть отримати хоч щось і не визнають, що від цієї хвороби немає ліків.

Мої друзі при легких симптомах часто говорять: «Тобто я повинен приймати тільки парацетамол, вірно?» «Ні, не приймай парацетамол. Чому ти хочеш його прийняти?» «Від гарячки.» «Але гарячка може тобі допомогти. Можна прийняти парацетамол, якщо дійсно відчуваєш значний дискомфорт через лихоманку. Добре, зроби це, щоб позбутися цього дискомфорту. Але не для того, щоб лікувати хворобу». Гарячка зазвичай має захисну функцію. Вірус не любить її; взагалі не любить високі температури.
Повертаючись до лікування, у нас в даний час є практично тільки дексаметазон. Я хотів би додати «і плазма і ЕКМО, завдяки якій ми позбуваємося надлишку медіаторів запалення», але, на жаль, хоча у даний час ЕКМО й справді досить часто використовується в США, Європі та інших місцях по всьому світу, немає відповідних даних з цього питання. Потрібні хороші дослідження, інакше пануватиме безлад.

Ви б призначали противірусні лікарські засоби в ситуації, що склалася?

Ні. Я не переконаний щодо використання ремдесивру. Попереднє дослідження, результати якого були опубліковані в NEJM, було засновано на індивідуальному застосуванні лікарського засобу з міркувань гуманності («compassionate use»), що означає, що його давала фірма. Тому можна очікувати, що деякою мірою був «відбір» пацієнтів, які могли б його отримати. Але, наприклад, проспективне рандомізоване дослідження, описане в «The Lancet» — забавно, тому що я тільки що переглядав його перед наступним інтерв'ю — не підтверджує ефективність ремдесивіру. Вказує на те, що він може мати деяку позитивну дію, але при цьому за яку ціну. Тому, оскільки ефект не є вражаючим, то я б не став його використовувати.

Схоже, що потрібно чекати на більшу кількість даних і надалі залучати пацієнтів у клінічні дослідження.

Саме так. Можливо, коли ми зустрінемося наступного разу, то вже будемо використовувати естрогени?

Дуже Вам дякую і до наступної зустрічі.

Дякую. Ці розмови завжди приносять мені задоволення.