Лікування COVID‑19 — оновлення клінічних настанов National Institutes of Health (США)

Скорочення: ВВІГ — внутрішньовенні імуноглобуліни, ВТЕ — венозна тромбоемболія, ГК — глюкокортикоїд(и), ЕКМО — екстракорпоральна мембранна оксигенація, ЛЗ — лікарський(і) засіб(оби), рШКФ — розрахована швидкість клубочкової фільтрації, COVID-19 (coronavirus disease) — захворювання, спричинене SARS-CoV-2, HFNOT (high-flow nasal oxygen therapy) — високопоточна назальна оксигенотерапія, IV (invasive ventilation) — інвазивна респіраторна підтримка, NIH — National Institutes of Health, NIV (non‑invasive ventilation) – неінвазивна респіраторна підтримка, OATP (organic‑anion- transporting polypeptides) — поліпептиди-переносники органічних аніонів, P‑gp — P-глікопротеїн, SARS‑CoV‑2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — коронавірус тяжкого гострого респіраторного синдрому 2

Вступ

У цій статті представлені зміни в клінічних настановах американських National Institutes of Health (NIH) щодо лікування COVID-19, перше видання яких було опубліковано 21 квітня цього року, а останнє оновлення цих рекомендацій було проведене 24 липня цього року.

Наведено змінені або нові рекомендації, за винятком рекомендацій щодо трансплантації органів і клітин. Кожна рекомендація супроводжується подвійним маркуванням — літера (A, B або C) вказує на її силу, римська цифра (I, II, III) на якість даних, на яких вона ґрунтувалася (див. табл.). 

Ремдесивір

Раніше Експертна Група (далі: Група), яка розробляла клінічні настанови лікування COVID-19, рекомендувала застосування ремдесивіру у хворих, що вимагали високопоточної оксигенотерапії (HFOT), неінвазивної або інвазивної штучної вентиляції (NIV/IV) або екстракорпоральної мембранної оксигенації (ЕКМО). Ця рекомендація була змінена, оскільки існує невизначеність щодо клінічної користі від призначення лікування ремдесивіром у цій групі хворих.

Рекомендації

1. Через обмежену доступність ремдесивіру Група рекомендує використовувати цей лікарський засіб (ЛЗ) в першу чергу у госпіталізованих хворих на COVID-19, які потребують оксигенотерапії, але не HFOT, NIV/IV чи ЕКМО (B I).

2. Існує невизначеність щодо клінічної користі від призначення лікування ремдесивіром у пацієнтів із COVID-19, яким потрібне застосування HFOT, NIV/IV або ЕКМО, тому Група не може рекомендувати або не рекомендувати призначення лікування ремдесивіром.

3. Якщо у хворого, у якого застосовується оксигенотерапія, під час лікування ремдесивіром виникне необхідність у використанні HFOT, NIV/IV або ЕКМО, лікування ремдесивіром слід завершити.

4. Недостатньо даних, щоб рекомендувати або не рекомендувати використовувати ремдесивір у пацієнтів із легким або середньотяжким перебігом COVID-19.

5. Група рекомендує використовувати ремдесивір протягом 5 днів або до виписки включно, в залежності від того, що настане раніше (A I).

6. Немає достатньо даних щодо оптимальної тривалості лікування ремдесивіром у хворих на COVID-19 без поліпшення після 5 днів лікування цим ЛЗ. У цій групі пацієнтів деякі експерти застосовують ремдесивір до 10 днів (C III).

7. Рекомендоване дозування ремдесивіру для неінтубованих пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 (дорослі і діти з масою тіла ≥40 кг): 200 мг у внутрішньовенній інфузії тривалістю 30–120 хвилин в 1-й день лікування, в подальшому — 100 мг/добу в 2–5-й день (А I).

Небажані ефекти та взаємодія з іншими лікарськими засобами

1. Ремдесивір може викликати шлунково-кишкові симптоми (наприклад, нудоту, блювання), а також підвищення рівня амінотрансфераз і подовження протромбінового часу (не впливає на МНВ).

2. Дослідження щодо клінічно значущої взаємодії ремдесивіру з іншими ЛЗ не проводилися. Ймовірність того, що ферменти цитохрому P450 (CYP2C8, CYP2D6 або CYP3A4), а також P-глікопротеїн (P-gp) і поліпептиди-переносники органічних аніонів (OATP) могли б значущо вплинути на концентрацію ремдесивіру в плазмі крові, є низькою. Ремдесивір можна використовувати разом зі слабкими або помірними індукторами або з сильними інгібіторами CYP450, OATP або P-gp. Сильна індукція може незначно знизити рівень ремдесивіру в плазмі крові, але не відомо, чи має це клінічне значення. Згідно з інформацією, наданою фірмою Gilead (письмове повідомлення з липня 2020 р.), не рекомендується використовувати ремдесивір разом із сильними індукторами (наприклад, рифампіцином).

3. Як повідомляє фірма Gilead (письмове повідомлення з липня 2020 р.), при одночасному застосуванні ремдесивіру з дексаметазоном слід очікувати не більш ніж мінімального зниження експозиції ремдесивіру.

4. Одночасне застосування ремдесивіру з хлорохіном або гідроксихлорохіном не рекомендується, оскільки ці ЛЗ можуть знизити противірусний ефект ремдесивіру.

5. У зв'язку з тим, що ремдесивір містить натрієву сіль сульфобутилового ефіру-β-циклодекстрину, пацієнти із рШКФ <50 мл/хв були виключені з деяких клінічних досліджень (у деяких дослідженнях за граничне значення була прийнята рШКФ <30 мл/хв).

Застосування ремдесивіру у вагітних жінок

1. Ремдесивір слід використовувати у вагітних жінок лише у тому разі, якщо потенційна користь перевищує потенційний ризик для матері і плоду.

2. Безпека і ефективність ремдесивіру у вагітних жінок із COVID-19 не оцінювалися. За наявності показань не слід відмовлятися від застосування ремдесивіру через вагітність.

Застосування ремдесивіру у дітей

Безпека і ефективність ремдесивіру у дітей із COVID-19 не оцінювалися.

Глюкокортикоїди (зокрема дексаметазон)

(Див. також Застосування дексаметазону у госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 — результати дослідження RECOVERY— прим. ред.)

Рекомендації

1. Група рекомендує використовувати дексаметазон (в дозі 6 мг/добу протягом макс. 10 днів) для лікування COVID-19 у пацієнтів, які перебувають на штучній вентиляції легенів (A I), а також у пацієнтів, які потребують оксигенотерапії, але не штучної вентиляції легенів (B I).

2. Група рекомендує не використовувати дексаметазон для лікування COVID-19 у пацієнтів, які не потребують оксигенотерапії (A I).

Моніторинг лікування, небажані ефекти та взаємодія з іншими лікарськими засобами

1. За хворими на COVID-19, які отримують лікування дексаметазоном, необхідно здійснювати ретельний моніторинг щодо появи небажаних ефектів (напр. гіперглікемії, вторинних інфекцій, психічних розладів).

2. Тривалий прийом системних глюкокортикоїдів (ГК) може збільшити ризик реактивації латентних інфекцій (спричинених напр. HBV, вірусом герпесу, мікобактерією туберкульозу).

3. Дексаметазон є помірно сильним індуктором ферменту CYP3A4 цитохрому P450 і, отже, може знижувати концентрацію та ефективність інших ЛЗ, які є субстратами CYP3A4. Приймаючи рішення про застосування дексаметазону необхідно враховувати ЛЗ, які приймає пацієнт, та оцінити ризик потенційних взаємодій.

4. Дослідження щодо комбінованого застосування ремдесивіру і дексаметазону не проводились, але клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між цими ЛЗ не очікується.

Додаткова інформація

1. Не відомо, чи інші ГК (напр. преднізон, метилпреднізолон, гідрокортизон) виявляють такий же позитивний ефект, що і дексаметазон.

2. Добові дози, еквівалентні 6 мг дексаметазону, складають: 40 мг преднізону, 32 мг метилпреднізолону і 160 мг гідрокортизону. Дексаметазон — це ЛЗ тривалої дії (період напіввиведення 36-72 год), який вводиться один раз на добу. Преднізон і метилпреднізолон — це ГК з проміжною тривалістю дії (період напіввиведення 12-36 год), які можна вводити 1 або 2 рази на день в розподілених дозах. Гідрокортизон — це ЛЗ короткої дії (період напіввиведення 8-12 год), який вводять в розподілених дозах 2–4 рази на день.

3. Гідрокортизон широко використовується для лікування септичного шоку у хворих на COVID-19.

4. На відміну від інших ГК, застосування яких раніше досліджувалося при ГРДС, дексаметазон не володіє мінералокортикоїдною активністю.

Застосування дексаметазону у вагітних жінок

У зв'язку з потенційним зниженням ризику материнської смерті і низьким ризиком побічних ефектів у плода при короткотривалому лікуванні, Група рекомендує використовувати дексаметазон у вагітних жінок, хворих на COVID-19, які знаходяться на штучній вентиляції (A III) або потребують оксигенотерапії без штучної вентиляції легенів (B III).

Застосування дексаметазону у дітей

1. Безпека і ефективність дексаметазону або інших ГК у дітей, хворих на COVID-19, не були достатньо вивчені.

2. Дексаметазон може мати позитивний ефект у дітей із COVID-19 і дихальною недостатністю, які перебувають на штучній вентиляції легенів. Для тих, кому потрібен інший вид оксигенотерапії, рішення слід приймати в індивідуальному порядку - в принципі Група не рекомендує використовувати дексаметазон у дітей із низькою потребою в кисні (тобто коли достатньо поповнення кисню через назальний катетер).

3. Необхідні додаткові дослідження для оцінки використання ГК для лікування дітей, хворих на COVID-19, зокрема з мультисистемним запальним синдромом.

Препарати крові

Рекомендації

1. Недостатньо даних, щоб рекомендувати або не рекомендувати використовувати для лікування COVID-19 наступні препарати крові:

1) плазма реконвалесцентів;

2) специфічні імуноглобуліни проти SARS-CoV-2.

2. Група рекомендує не використовувати для лікування COVID-19 поза межами клінічних досліджень наступні препарати крові:

1) мезенхімальні стовбурові клітини (A II);

2) внутрішньовенні імуноглобуліни (ВВІГ), неспецифічні для SARS-CoV-2 (A III). Ця рекомендація не виключає призначення ВВІГ за показаннями для лікування ускладнень, пов'язаних з COVID-19.

Антитромботична терапія

(Див. також COVID‑19 та порушення гемостазу —  прим. ред.)

Рекомендації — лабораторні дослідженння

1. Немає даних, що обґрунтовують визначення параметрів системи згортання крові (тобто D-димеру, протромбінового часу, числа тромбоцитів, фібриногену) у пацієнтів із COVID-19, які не потребують госпіталізації (A III).

2. У госпіталізованих хворих на COVID-19 визначення параметрів згортання крові є стандартною процедурою, хоча недостатньо даних, щоб рекомендувати або не рекомендувати враховувати ці дані при прийнятті терапевтичних рішень (B III).

Рекомендація — тривала антикоагулянтна або антитромбоцитарна терапія

Пацієнти з діагнозом COVID-19, які застосовують антикоагулянтний або антитромбоцитарний ЛЗ з приводу супутнього захворювання, повинні продовжувати це лікування (A III).

Рекомендації — профілактика венозної тромбоемболії та скринінгові дослідження 

1. У хворих на COVID-19, що не вимагають госпіталізації, за відсутності інших показань не слід призначати антикоагулянтну або антитромбоцитарну терапію в рамах профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ) або артеріального тромбозу (A III).

2. У госпіталізованих дорослих пацієнтів із COVID-19 профілактика ВТЕ повинна проводитись у відповідності з діючими стандартами для інших дорослих пацієнтів, які перебувають на лікуванні в стаціонарі (A III).

3. Діагноз COVID-19 не повинен впливати на рекомендації педіатра щодо профілактики ВТЕ у госпіталізованих дітей (B III).

4. Антикоагулянтна або антитромбоцитарна терапія, яка виходить поза рамки стандартного ведення пацієнтів, які не є хворими на COVID-19, не повинна використовуватися для запобігання артеріальному тромбозу  (A III).

5. Недостатньо даних, щоб поза межами клінічних досліджень рекомендувати або не рекомендувати використання тромболітичних ЛЗ або збільшення доз антикоагулянтів в рамах профілактики ВТЕ у госпіталізованих хворих на COVID-19 (B III).

6. Профілактика ВТЕ не повинна рутинно застосовуватись у хворих на COVID-19, яких виписують зі стаціонару (A III).

7. Проведення пролонгованої профілактики ВТЕ можна зважити у пацієнтів із низьким ризиком кровотечі та високим ризиком ВТЕ на таких же принципах, що й у пацієнтів без COVID-19 (B I).

8. Недостатньо даних, щоб рекомендувати або не рекомендувати рутинні скринінгові дослідження на наявність тромбозу глибоких вен у пацієнтів із COVID-19 без симптомів ВТЕ, незалежно від результатів параметрів системи згортання крові (B III).

9. У госпіталізованих хворих на COVID-19 слід оцінити ймовірність виникнення тромбоемболії в разі швидкого погіршення функції легень, серця чи нервової системи або раптової локальної втрати периферичної перфузії (A III).

Рекомендації — лікування

1. У пацієнтів із COVID-19, у яких виникла тромбоемболічна подія або є сильна підозра на тромбоемболію і немає можливості проведення візуалізаційних досліджень, необхідно застосувати антикоагулянт у терапевтичній дозі відповідно до стандарту ведення пацієнтів, які не є хворими на COVID-19 (A III).

2. Хворі на COVID-19, яким потрібна ЕКМО або безперервна замісна ниркова терапія, а також ті, у кого розвинувся тромбоз, пов'язаний з катетером або екстракорпоральної системою, повинні отримувати антитромботичну терапію відповідно до стандартів ведення пацієнтів, які не є хворими на COVID-19 (A III).

Рекомендації — заходи безпеки під час вагітності та грудного вигодовування

1. Використання антикоагулянтної терапії під час пологів у жінок, хворих на COVID-19, вимагає спеціалізованого догляду та планування і залежить від показань до антикоагуляції (A III).

2. Нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин і варфарин не накопичуються у грудному молоці і не викликають антикоагулянтного ефекту у новонародженого. Отже, ці ЛЗ можна застосовувати у жінок, що годують грудьми, незалежно від того, чи вони хворіють на COVID-19, якщо необхідна профілактика або лікування ВТЕ (A III). Однак рутинне використання прямих оральних антикоагулянтів не рекомендується через відсутність даних щодо безпеки (A III).

Поповнення вітаміну C, вітаміну D та цинку

Поповнення вітамінів і мінералів пропагується при лікуванні і профілактиці респіраторних вірусних інфекцій, але їх ефективність при лікуванні COVID-19 не була доведена.

Рекомендації

1. Недостатньо даних, щоб рекомендувати або не рекомендувати застосування вітаміну C у хворих на COVID-19, незалежно від того чи їх стан є критичним чи ні.

2. Недостатньо даних, щоб рекомендувати або не рекомендувати застосування вітаміну D для профілактики або лікування COVID-19.

3. Недостатньо даних, щоб рекомендувати або не рекомендувати застосування цинку для лікування COVID-19. Група рекомендує, щоб поза межами клінічних досліджень не використовувати для профілактики COVID-19 поповнення цинку понад рекомендовану добову норму (B III).

Інтерферони та інгібітори кіназ

Рекомендації

1. Група рекомендує не використовувати для лікування пацієнтів з COVID-19 у тяжкому або критичному стані інтерферони поза межами клінічних досліджень (А III).

2. Недостатньо даних, щоб рекомендувати або не рекомендувати використовувати бета-інтерферон для лікування ранньої фази COVID-19 (<7 днів від появи симптомів) із легким та середньо-тяжким перебігом.

3. Група рекомендує не використовувати інгібітори Янус-кіназ (JAK) або інгібітори тирозинкінази Брутона (BTK) у хворих на COVID-19 поза межами клінічних досліджень (A III).