Ендокринологія — досягнення 2019/2020. Хвороби щитоподібної залози

 

Примітка: Огляд публікацій включає період з 10.03.2019 р. до 6.03.2020 р.

Скорочення: АТПО — антитіла до тиреопероксидази, АТрТТГ — антитіла до рецептора тиреотропного гормону, ДРЩЗ — диференційований рак щитоподібної залози, ДТЗ — дифузний токсичний зоб (хвороба Грейвса-Базедова), МРЩЗ — медулярний рак щитоподібної залози, ПРЩЗ — папілярний рак щитоподібної залози, СГ — субклінічний гіптиреоз, ТАБ — тонкоголокова аспіраційна біопсія, ТТГ — тиреотропний гормон, ATA — American Thyroid Association, CaSR (calcium sensing receptor) — кальційчутливий рецептор, NIFTP (noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features) — неінвазивна фолікулярна неоплазія щитоподібної залози з папілярно-подібними змінами ядер, ESMO — European Society for Medical Oncology, ETA — European Thyroid Association, (F)T3 — (вільний) трийодтиронін, (F)T4 — (вільний) тироксин,  L-T4 — левотироксин, RAI (radioactive iodine) — радіойодтерапія, лікування радіоактивним йодом,

Тиреоїдна дисфункція у вагітних жінок

Дисфункція щитоподібної залози під час вагітності пов'язана з ризиком викидня, передчасних пологів та інших ускладнень у плода і матері. У клінічних настановах American Thyroid Association рекомендується проводити скринінг на захворювання щитоподібної залози тільки у вагітних із груп підвищеного ризику.1 У 2019 група американських авторів запропонувала розширити доступ до дослідження концентрації тиреотропного гормону (ТТГ) і проводити його не тільки у всіх вагітних жінок під час першого огляду в акушера-гінеколога, але і при плануванні вагітності.2 Американський документ не рекомендує розширювати діагностику ані проводити лікування у пацієнток із рівнем ТТГ в діапазоні 0,1–4,0 мМО/л.2

Варто звернути увагу на публікацію Ghassabian і співавт.3, які виявили, що в першому триместрі вагітності експозиція до пилу з діаметром частинок <2,5 мкм (PM2,5) була пов'язана з вищою частотою виникнення гіпотироксинемії в ключовий період розвитку головного мозку під час вагітності. Ця публікація має суттєве значення для глобальної оцінки стану здоров'я в епоху значного забруднення повітря.

Субклінічний гіпотиреоз

Цікаві рекомендації містяться в клінічних настановах щодо лікування субклінічного гіпотиреозу (СГ), заснованих на останніх клінічних дослідженнях, в які залучено сумарно більше 2000 пацієнтів.4 Було виявлено, що введення левотироксину (L-T4) дорослим пацієнтам із СГ не приносить користі з точки зору якості життя і виникнення клінічних симптомів, пов'язаних із захворюванням щитовидної залози, таких як втома, депресивні симптоми, або індексу маси тіла (ІМТ). Автори вказують на те, що підвищена концентрація ТТГ може бути результатом стресу, хвороби або похилого віку, і часто нормалізується в контрольних визначеннях. Тому не рекомендується лікувати СГ при рівні ТТГ <20 мМО/л. Однак фахівці підкреслюють, що ці рекомендації не стосуються жінок, які планують вагітність, і вагітних жінок; вони також можуть не стосуватися (даних для створення рекомендації недостатньо) людей зі значними клінічними симптомами, у віці <30 років і жінок із підвищеним ризиком непланованої вагітності.4 У групи, в яких рекомендується лікування (або, принаймні, розгляд його застосування), на жаль, не включено особи з підвищеним рівнем антитіл до тиреопероксидази (АТПО). У цих пацієнтів радше не слід очікувати відновлення нормальної функції щитовидної залози і, на мій погляд, не потрібно чекати на розвиток значущих симптомів або підвищення концентрації ТТГ >20 мМО/л.

Подібні висновки були зроблені і авторами дослідження щодо лікування СГ в осіб віком >80-ти років.5 На підставі 2-х клінічних досліджень за участю в сумі 251 пацієнта було виявлено, що лікування СГ в порівнянні з плацебо в цій віковій групі не зменшувало вираженість симптомів, пов'язаних із захворюванням щитоподібної залози, чи втому. Отже, L-T4 не слід рутинно призначати пацієнтам з СГ у віці старше 80-ти років.5 Впродовж останніх років спостерігається чітка тенденція не починати лікування СГ в групах, які не включають жінок, які планують вагітність, вагітних і жінок, що годують грудьми, та особливо уникати лікування в осіб похилого віку, які часто мають підвищений серцево-судинний ризик.

Дисфункція щитоподібної залози внаслідок імунної реконституційної терапії

Дисфункція щитоподібної залози все частіше є результатом побічних ефектів нових методів лікування, особливо якщо вони впливають на імунну систему. У 2019 експерти European Thyroid Association (ETA) опублікували клінічні настанови щодо лікування дисфункції щитоподібної залози, пов'язаної з використанням імунної реконституційної терапії (ІРТ).6 Це питання стосується в основному пацієнтів із розсіяним склерозом, які отримували алемтузумаб, але також і деяких пацієнтів, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ) в ході інфікування вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), після трансплантації кісткового мозку (ТКМ) або трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). Дифузний токсичний зоб (ДТЗ) — найчастіша дисфункція щитоподібної залози у пацієнтів, які отримували алемтузумаб або ВААРТ. Тиреоїдит та гіпотиреоз зустрічаються рідше. Гіпотиреоз найчастіше спостерігається у людей, що отримують ТКМ/ТГСК, ймовірно як наслідок радіаційного ураження. ДТЗ, викликаний алемтузумабом, характеризується високою варіабельністю фаз гіпер- та гіпотиреозу, наявність яких залежить від домінуючих антитіл до рецептора ТТГ (АТрТТГ; активуючі vs інгібуючі); ідіопатичний гіпотиреоз найчастіше викликаний наявністю інгібуючих антитіл АТрТТГ. Експерти рекомендують визначати рівень ТТГ в сироватці до початку ІРТ, а також визначати рівні вільного тироксину (FT4) і вільного трийодтироніну (FT3) у пацієнтів з відхиленнями концентрації ТТГ від норми. Раніше існуюче або поточне захворювання щитоподібної залози не є протипоказанням до призначення ІРТ, хоча застосування лікарського засобу вимагає ретельного спостереження. Активна орбітопатія при ДТЗ і захворювання серця, яке разом з гіпертиреозом може асоціюватися з високим ризиком, є протипоказаннями до ІРТ. Перед початком ІРТ рекомендується лікувати або контролювати ці захворювання. Після використання ІРT слід оцінити концентрацію ТТГ і, оптимально, FT4. Якщо концентрація ТТГ виявляється низькою (0,1–0,39 мМО/л), дослідження слід повторити через місяць, якщо вона підвищена — через 2 тижні враз із вимірюванням FT4, а якщо вона складатиме <0,1 мМО/л — дослідження слід повторити через 2 тижні з визначенням концентрацій FT3 і FT4. У пацієнтів із нормальним рівнем ТТГ в сироватці після лікування алемтузумабом слід проводити моніторинг кожні 3 місяці протягом 4-х років після останнього прийому препарату. Вагітні жінки або жінки, які плануючі вагітність, повинні проходити контроль щомісячно. Показанням для визначення ТТГ поза часовими рамками моніторингу, звичайно ж, є поява клінічних симптомів, що вказують на дисфункцію щитоподібної залози. У разі гіпотиреозу слід визначити концентрацію АТПО і антитіл до рецепторів ТТГ (АТрТТГ). У разі порушення функції щитоподібної залози лікування слід починати негайно тільки в разі значних клінічних симптомів і в групах підвищеного ризику (вагітність, серцево-судинні захворювання). В інших пацієнтів лікування слід починати тільки тоді, коли дисфункція щитоподібної залози зберігається більше 3-х місяців.

Лікуванням першої лінії при гіпертиреозі є прийом антитиреоїдних лікарських засобів протягом 12–18 місяців. У разі частої зміни домінуючих антитіл (активуючих та інгібуючих) слід розглянути можливість використання режиму «блокуй і заміщуй», що полягає в застосуванні тиреостатика в дозі, яка ефективно блокує синтез гормонів щитоподібної залози, і поповненні L-T4, що дозволяє зберігати еутиреоз.6

Якщо пацієнти, у яких немає підвищеної концентрації АТрТТГ, страждають на гіпотиреоз, який потребує лікування, слід використовувати L-T4 і контролювати рівні ТТГ і FT4 кожні 3 місяці, а якщо концентрація АТрТТГ підвищена — слід оцінювати функцію щитоподібної залози кожен місяць (впродовж перших 6-ти міс., а потім рідше). Після одного року лікування може бути розглянута спроба відмінити L-T4, особливо, якщо концентрація АТрТТГ підвищена або доза L-T4 становить <50 мкг/добу.6

Вплив ліків на виникнення дисфункції щитоподібної залози детально обговорював Henry Burch в "New England Journal of Medicine".7 Варто представити тут інформацію про інші нові лікарські засоби, що діють на імунну систему. Інгібітори контрольних імунних точок, включаючи інгібітори антигену цитотоксичних Т-лімфоцитів 4 (CTLA-4) і рецептора запрограмованої смерті 1 типу (PD-1), можуть викликати різні ендокринні порушення. Гіпофізит частіше зустрічається у пацієнтів, які приймають інгібітори CTLA-4, а первинна дисфункція щитоподібної залози — у пацієнтів, які приймають інгібітори PD-1. Іпілімумаб (інгібітор CTLA-4) може викликати деструктивний гіпофізит, призводячи до різного ступеня вторинного гіпотиреозу, гіпокортицизму і гіпогонадотропного гіпогонадизму. Гонадотропна і тиреотропна функція гіпофіза відновлюються майже у половини пацієнтів, в той час як у більшості випадків зберігається стійке порушення кортикотропної функції.7

Первинна дисфункція щитоподібної залози зустрічається у 5–10 % пацієнтів, які отримували інгібітори CTLA-4, у 10–20 % пацієнтів, які отримують інгібітори PD-1 (в основному ніволумаб), і більш ніж у 20 % пацієнтів, які отримують лікарські засоби з обох груп. У більшості пацієнтів, які отримують протипухлинну терапію цими ліками, розвивається безбольовий тиреоїдит з минущим тиреотоксикозом з подальшим гіпотиреозом.7 ДТЗ зустрічається рідко. Тиреотоксикоз зазвичай виникає через 4–8 тижнів після початку терапії, але може виникати протягом 2-х тижнів при комбінованій терапії або навіть до 18-ти тижнів при монотерапії інгібітором CTLA-4. Фаза тиреотоксикозу часто протікає в легкій формі (може бути непоміченою) і минає самостійно протягом 3–10 тижнів. Тяжкий тиреотоксикоз зустрічається дуже рідко. Гіпотиреоз розвивається через 10–20 тижнів після початку лікування і часто буває стійким. При появі дисфункції щитоподібної залози не слід припиняти протипухлинну терапію, але слід призначити типове лікування.7

Лікарські засоби, що впливають на результати гормональних досліджень тиреоїдної функції

Також варто згадати про проблему хибних результатів гормональних досліджень в результаті прийому деяких ліків. Аміодарон, на додаток до загальновідомих порушень функції щитоподібної залози, може викликати гормональну комбінацію, яка вказує на наявність ТТГ-секретуючої пухлини, або синдрому резистентності до гормонів щитоподібної залози, оскільки він іноді збільшує рівні FT4 при концентрації ТТГ, близькій до верхньої межі норми. Однак концентрація Т3 (але не FT3) тоді наближається до нижньої межі норми. Біотин, у свою чергу, може викликати гормональний фон, типовий для первинного гіпертиреозу. Незважаючи на широке використання біотину, це явище рідко спостерігається, оскільки воно з'являється (причому в незначній мірі) тільки при дозах >10 мг/добу, а виникає часто та у вираженій формі тільки при дозах> 300 мг/добу. Такі дози містяться тільки в препараті QizenDay (MD1003), який в деяких країнах застосовується у пацієнтів з прогресуючим розсіяним склерозом. Карбамазепін і оксикарбамазепін можуть впливати на результати досліджень гормонів таким чином, що дозволяють припускати наявність первинного гіпотиреозу; подібна картина може бути викликана і фенітоїном. З іншого боку, у пацієнтів, які отримують гепарин або еноксапарин, іноді спостерігаються результати, які вказують на можливість тиреотропіноми з підвищеною концентрацією гормонів щитоподібної залози з нормальним рівнем ТТГ в сироватці крові.7

Принципи діагностування і лікування раку щитоподібної залози

Діагностика та лікування раку щитоподібної залози були предметом обговорення декількох клінічних настанов, опублікованих в 2019 році. Найбільш важливими з них є клінічні настанови European Society for Medical Oncology (ESMO).8 Що стосується диференційованого раку щитоподібної залози (ДРЩЗ), була запропонована класифікація груп ризику для персистенції захворювання або його рецидиву, заснована строго на системі, включеній в клінічні настанови American Thyroid Association (ATA) з 2015 р.9 з врахуванням суттєвих модифікацій. Одним з найважливіших є виділення в групі низького ризику неінвазивної фолікулярної неоплазії щитоподібної залози з папілярно-подібними змінами ядер (NIFTP) як окремої категорії, а не як неінвазивного інкапсульованого фолікулярного варіанту папілярного раку щитоподібної залози (ПРЩЗ). ПРЩЗ з супутніми мутаціями в генах BRAFV600E і TERT були додатково включені в категорію високого ризику. Автори представили тактику дій при ДРЩЗ, діагностованому на підставі ТАБ - звернули увагу зокрема на можливість використання активного спостереження за пацієнтами, у яких на основі цитологічного дослідження діагностовано ДРЩЗ у вогнищі розміром <1 см, при відсутності факторів ризику, особливо якщо пацієнту >50 років, оскільки ризик значущого прогресування протягом 10 років оцінюється в таких випадках приблизно в 6 %. На мій погляд, питання про вік 50 років є спірним, і слід враховувати очікувану тривалість життя пацієнта, яка виникає з наявності інших захворювань. Тоді можна буде безпосередньо співвіднести 10-річний ризик прогресування з віком пацієнта. Автори також обговорили рекомендацію виконання лобектомії у пацієнтів із ДРЩЗ низького ризику. Вони не заперечують обґрунтованості такої процедури, але вказують на те, що вона може бути пов'язана з дещо вищим ризиком місцевого рецидиву у деяких пацієнтів.8

Серед безлічі алгоритмів дій на окремих етапах лікування ДРЩЗ є також алгоритм лікування поширеного ДРЩЗ, стійкого до радіойодтерапії (RAI). У таких пацієнтів, якщо захворювання прогресує і/або проявляється клінічними симптомами та спостерігаються множинні патологічні зміни, слід використовувати ленватиніб або сорафеніб. У 2-й фазі клінічних досліджень для цього показання знаходяться інші лікарські засоби: акситиніб, кабозатиніб, мотесаніб, нінтеданіб, пазопаніб, сунітиніб і вандетаніб.

В клінічні настанови також включений алгоритм лікування рідкісного, але прогностично дуже несприятливого анапластичного раку щитоподібної залози. У найбільш поширеній ситуації — неоперабельності пухлини і наявності віддалених метастазів — рекомендується пройти тест на мутацію BRAFV600E. У пацієнтів із підтвердженою мутацією може використовуватися комбінована терапія дабрафенібом і траметинібом.8

У розділі, присвяченому медулярному раку щитоподібної залози (МРЩЗ), було відзначено, що при застосуванні кабозантинібу в пацієнтів із мутацією RETM918T або з мутацією RAS досягаються кращі результати лікування (виживаність без прогресування), ніж у пацієнтів із МРЩЗ «дикого типу».8

Тактика дій при поширеному раку щитоподібної залози, стійкому до RAI, є настільки важливою клінічною проблемою, що ETA опублікувала перші на даний момент окремі клінічні настанови з цього питання.10 Ця проблема торкається <5 % всіх випадків фолікулярно-клітинного раку щитоподібної залози, але аж 60–70 % тих, які дають віддалені метастази. Резистентним до RAI захворюванням вважається неопластичне захворювання з патологічними змінами, що візуалізуються при радіологічних дослідженнях, при повній відсутності захоплення RAI при однофотонній емісійній томографії в поєднанні з комп'ютерною томографією (ОФЕКТ-КТ), що виконується після застосування високої активності 131I і належної підготовки, тобто при високій концентрації ТТГ і дотриманні дієти з низьким вмістом йоду. Автори підкреслили, що рішення про відмову від лікування RAI у пацієнта без поглинання в дослідженні ОФЕКТ-КТ або зі змішаним поглинанням (присутній в деяких, але не у всіх пухлинних вогнищах) або з прогресуванням захворювання, незважаючи на поглинання, повинна приймати мультидисциплінарна команда. Молекулярне дослідження пухлинної тканини може бути корисним для відбору до таргетної терапії, використовуваної поза зареєстрованими показаннями, у разі недоступності клінічних досліджень. Лікування інгібіторами тирозинкінази (ІТК) не виліковує захворювання і має розглядатися тільки у пацієнтів з RAI-резистентним прогресуючим раком щитоподібної залози, у разі, коли його не застосування може значно погіршити здоров'я пацієнта в найближчому майбутньому. Перед початком такої терапії завжди слід розглянути можливість місцевого лікування. Основними побічними ефектами ІТК, що застосовуються за цими показаннями (сорафенібу і ленватинібу), є: артеріальна гіпертензія, діарея, зниження маси тіла, слабкість, анорексія, нудота, гінгівіт і/або запалення слизових оболонок, долонно-підошовна еритродизестезія, висип, алопеція, збільшення концентрації ТТГ в крові.10

Лікування RAI у пацієнтів з ДРЩЗ також стосується спільна позиція ATA, European Association of Nuclear Medicine, Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging та ETA.17 Експерти пропонують підозрювати RAI-резистентний рак щитоподібної залози також за відсутності поглинання 131I в дослідженні, проведеному через кілька днів після його введення, коли поглинання присутнє тільки в деяких вогнищах пухлини і коли відбувається метастатичне прогресування, незважаючи на введення загальної активності 131I >22,2 ГБк (600 мКі).

Також підкреслюється, що всі фахівці повинні уніфікувати і чітко розуміти цілі лікування 131I у пацієнтів із ДРЩЗ. Залишкова (резидуальна) абляція використовується для руйнування залишків тканини щитоподібної залози для полегшення подальшого моніторингу захворювання, а ад'ювантне лікування — для знищення потенційних вогнищ ДРЩЗ, які можуть залишитися після операції хірургічного видалення всіх раніше діагностованих вогнищ раку, щоб запобігти рецидиву захворювання і поліпшити виживаність без прогресування. Лікування персистенції захворювання, в свою чергу, призводить до знищення вогнищ захворювання, про які нам відомо, що вони не були видалені під час операції. У цій ситуації введення 131I може призвести до вилікування хворого за рахунок ліквідації вогнищ персистенції захворювання або може також бути паліативним лікуванням, спрямованим на сповільнення прогресування захворювання і подовження життя. Для відбору пацієнта до лікування 131I необхідно ретельно оцінити післяопераційне поширення хвороби.11

Контроверсійне хірургічне лікування хвороби Хашимото

Існує надзвичайно контроверсійне дослідження, яке описує рандомізоване клінічне дослідження з залученням 150 осіб із хворобою Хашимото, які повідомляли про клінічні симптоми, незважаючи на досягнення еутиреозу під час лікування.12 Було встановлено, що люди, які перенесли тиреоїдектомію та отримують L-T4, значно краще оцінювали свій загальний стан здоров'я, порівнюючи з контрольною групою, що одержувала L-T4. Однак не враховувалося того, що хірургічне лікування, яке проводиться для зниження вираженості симптомів, може викликати вражаючий ефект плацебо і що використовуваний інструмент оцінки якості життя (опитувальник SF-36) повністю ґрунтується на суб'єктивних відчуттях пацієнта. До результатів цієї публікації слід ставитися з великою обережністю, і ні за яких обставин вони не повинні використовуватися в якості основи для рекомендації хірургічного лікування в таких випадках при відсутності інших показань.