Гіпокортицизм, індукований глюкокортикоїдами

ВИЗНАЧЕННЯвгору

Глюкокортикоїдно-індукований гіпокортицизм (стероїдоіндукований) — це стан дефіциту гормонів надниркових залоз, головним чином кортизолу, що виникає внаслідок пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової (ГГН) осі внаслідок хронічного застосування екзогенних ГК у дозах, що перевищують фізіологічні потреби.

Етіологія та патогенезвгору

До розвитку гіпокортицизму може призвести будь-яка доза ГК, що перевищує фізіологічну потребу (яка відповідає ≈9–10 мг/добу кортизолу): >15–25 мг/добу гідрокортизону, >4–6 мг/добу преднізолону або преднізолону, >3–5 мг/добу метилпреднізолону та >0,25–0,5 мг/добу дексаметазону, особливо при застосуванні протягом >3–4 тижнів. Екзогенні ГК (→табл. 11.1-1), що використовуються в супрафізіологічних дозах, пригнічують секрецію кортикотропін-рилізинг-гормону (КРГ) та кортикотропіну (АКТГ) за механізмом зворотного зв'язку, що призводить до поступової атрофії дефіцитної кори надниркових залоз. Після припинення прийому або зниження дози ГК нижче фізіологічного рівня, коли синтез кортизолу недостатній, може проявитися гіпокортицизм (особливо у стресових ситуаціях). Може бути знижена також секреція надниркових андрогенів, включаючи дегідроепіандростеронсульфат (ДГЕА-С), але відсутні симптоми дефіциту альдостерону, що регулюється ренін-ангіотензиновою системою (а не АКТГ).  

Пригнічення осі ГГН може виникати незалежно від шляху введення препарату: п/о, в/в, в/м, внутрішньосуглобово, а також місцево на шкіру, інгаляційно або інтраназально. Чим сильніший ступінь пригнічення осі ГГН, пов'язаний з тривалим системним застосуванням більш сильнодіючого ГК, що використовується у супрафізіологічній дозі, тим більший ризик розвиток гіпокортизизму, індукованих стероїдами. Фактори ризику розвитку гіпокортицизму та адренального кризу під час та після лікування ГК →табл. 11.1-2.

Клінічна картинавгору

Він включає як безсимптомні форми, так і випадки з дефіцитом кортизолу різного ступеня тяжкості, аж до загрозливого для життя адреналового кризу (→розд. 11.1.2). Багато пацієнтів залишаються безсимптомними або відчувають симптоми, які часто мають неспецифічний характер та можуть розвиватися поступово, а підлягають загостренню лише під впливом стресового фактора →табл. 11.1-3. Перебіг стероїд-індукованого гіпокортицизму зазвичай легший, ніж при первинному гіпокортицизмі, оскільки секреція мінералокортикоїдів збережена, що обмежує ризик тяжких електролітних порушень та шоку.

1. Суб'єктивні симптоми гіпокортицизму:

1) хронічна втома та слабкість, знижена толерантність до фізичних навантажень

2) втрата апетиту — наслідок порушення білкового та жирового обміну та зниження стимуляції центру апетиту

3) запаморочення — особливо під час вставання з положення сидячи або лежачи

4) біль у животі, нудота, відчуття дискомфорту в епігастральній ділянці, здуття живота, діарея або запор

5) поганий настрій, депресія, розлади концентрації уваги

6) біль у м’язах — особливо в проксимальних групах м’язів, що посилюється після фізичного навантаження

7) біль у суглобах.

2. Об'єктивні симптоми гіпокортицизму:

1) зниження артеріального тиску та ортостатична гіпотензія

2) м'язова слабкість

3) втрата ваги

4) бліда, суха шкіра (на відміну від первинного гіпокортицизму, не иникає гіперпігментація, оскільки концентрація АКТГ не підвищена).

Примітка: симптоми гіпокортицизму можуть співіснувати із симптомами попереднього перевантаження ГК (ятрогенного синдрому Кушинга [→розд. 11.2]), що ускладнює діагностику та може призвести до неправильної інтерпретації клінічної картини.

Діагностикавгору

1. Гормональні дослідження: виправдано у хворих в процесі відміни ГК, приймаючи їх у дозі, що відповідає фізіологічній або нижче, однак у пацієнтів, які приймають ГК у супрафізіологічних дозах, лише якщо лікування було короткочасним (<3–4 тиж.) і розглядається питання про його негайне припинення.

1) ранкова концентрація кортизолу в сироватці крові (основний метод оцінки функції осі ГГН), після достатньо тривалої перерви в прийомі ГК, залежно від сили та тривалості його дії: ≥12 год для гідрокортизону, 24 год для преднізолону та преднізолону, і 72 год для дексаметазону. Інтерпретація концентрації кортизолу в сироватці крові о 8:00 ранку

a) >10 мкг/дл (300 нмоль/л) → нормальна функція осі ГГН, з високою ймовірністю гіпокортицизм відсутній, і зазвичай можна безпечно припинити прийом ГК

б) 5–10 мкг/дл (150–300 нмоль/л) → сумнівний результат, потребує подальшого спостереження та врахування динамічних тестів для оцінки секреторного резерву кори надниркових залоз; продовжуйте ГК терапію у фізіологічній дозі та повторіть дослідження через кілька тижнів або місяців

в) <5 мкг/дл (150 нмоль/л) → висока ймовірність гіпокортицизму з приводу стероїд-індукованої недостатності осі ГГН, продовжуйте замісну терапію ГК та повторіть дослідження через кілька місяців (у разі сумнівів на гіпокортицизм додатково вказує знижена або близька до нижньої межі концентрація АКТГ у плазмі)

2) концентрація ДГЕА-С у сироватці крові — може бути знижена

3) функціональні проби — у разі отримання неоднозначних результатів ранкової концентрації кортизолу в сироватці крові (5–10 мкг/дл), спочатку розгляньте стимуляційну пробу з синтетичним АКТГ →розд. 11.1.1.1) — визначте концентрацію кортизолу в сироватці крові перед введенням 250 мкг АКТГ в/м або в/в та через 30 та 60 хв після його введення, після достатньо тривалої перерви в прийомі ГК (→ вище). Інтерпретація: концентрація кортизолу ≥18,1 мкг/дл (500 нмоль/л) у будь-який момент тесту виключає гіпокортицизм, а концентрація <18,1 мкг/дл (500 нмоль/л) вказує на гіпокортицизм (→рис. 11.1-1). Якщо підозра на вторинний гіпокортицизм є сильною, а результат тесту з 250 мкг АКТГ у нормі, розгляньте один з альтернативних динамічних тестів:

а) тест з КРГ — оцінює здатність секретувати АКТГ у відповідь на введення КРГ

б) тест з метирапоном — оцінює здатність гіпофіза стимулювати секрецію АКТГ після пригнічення синтезу кортизолу

в) тест на інсулініндуковану гіпоглікемію — через можливі серйозні ускладнення проводиться дуже рідко; оцінює здатність секретувати кортизол у відповідь на гіпоглікемію, викликану в/в введенням інсуліну (механізм гормональної контррегуляції).

2. Інші лабораторні дослідження:

1) основні біохімічні дослідення крові — гіпонатріємія (викликана підвищеною секрецією вазопресину під впливом дефіциту кортизолу), гіпоглікемія, підвищення концентрації сечовини та креатиніну в сироватці крові (у разі зневоднення)

2) аналіз крові — можлива еозинофілія та/або лімфоцитоз. 

3. Візуалізаційні дослідження: не відіграють фундаментальної ролі в діагностиці гіпокортицизму, індукованого стероїдами, але можуть бути корисними для виключення інших причин гіпокортицизму.

Діагностичні критерії

Діагноз гіпокортицизму індукованого використанням ГК вимагає оцінки під кутом клінічних симптомів (часто відсутніх без впливу стресового фактора) та виконання біохімічних досліджень (знижений рівень кортизолу в ранковій сироватці крові або результат тесту стимуляції синтетичним АКТГ не в нормі).

Диференційниа діагностика

У разі погіршення стану пацієнта під час зниження дози ГК, слід враховувати при диференціації гіпокортицизму можливість виникнення як синдрому відміни ГК, так і рецидиву основного захворювання, для лікування якого застосовувалися ГК.

Синдром відміни ГК: симптоми, що виникають після зниження дози ГК, все ще в супрафізіологічному діапазоні, які не спричинені основним захворюванням або не є симптомами гіпокортицизму, а радше результатом адаптації організму до хронічної гіперкортизолемії та пов'язаної з нею залежності від екзогенних ГК (виключає гіпокортицизм). Симптоми: слабкість, втома, сонливість, біль у м’язах та суглобах, ортостатична гіпотензія, втрата апетиту, нудота, блювання, субфебрильна температура, розлади настрою, тривога та панічні атаки (симптоми неспецифічні та здебільшого схожі на ті, що виникають при гіпокортицизмі). При синдромі відміни ГК зазвичай немає показань для вимірювання рівнів АКТГ та кортизолу (оскільки доза ГК є супрафізіологічною), однак якби їх виміряти, їх значення були б низькими або невизначними.

При гіпокортицизмі симптоми зазвичай виникають після зниження дози глюкокортикостероїдів нижче фізіологічної дози, при цьому може спостерігатися гіпонатріємія, а іноді й гіпоглікемія, тоді як при синдромі відміни ГК ці параметри зазвичай залишаються нормальними. У гормональних дослідженнях при гіпокортицизмі спочатку концентрації АКТГ у плазмі та кортизолу в сироватці крові низькі, потім, з курсом лікування (коли супрафізіологічні дози ГК більше не використовуються), у першу чергу зростає концентрація АКТГ.

Діагностична тактика

Алгоритм лікування при підозрі гіпокортициму, індукованого застосуванням ГК →рис. 11.1-1.

Лікуваннявгору

Загальні принципи

При підтвердженому гіпокортицизмі забезпечте замісну терапію ГК та не знижуйте дози ЛЗ нижче нижньої межі діапазону, що відповідає фізіологічним дозам, а також навчіть пацієнта принципів самостійного збільшення дозування в легких стресових ситуаціях або під час незначних процедур (→табл. 11.1-4) та процедури у разі блювання та різних важких захворювань/травм та/або хірургічного втручання (→табл. 11.1-5). Підтримка безпечної, але можливо найнижчої дози ГК у межах фізіологічного діапазону дозволяє поступово збільшувати секрецію АКТГ, що стимулюватиме регенерацію кори надниркових залоз і має призвести до збільшення секреції кортизолу. Через кілька місяців повторіть гормональну діагностику — можете припинити прийом ГК лише за умови відновлення функції осі ГГН. У невеликої частини пацієнтів хронічний дефіцит кортизолу може зберігатися.

Фармакологічне лікування

1. Принципи зниження доз ГК →табл. 11.1-6 та профілактика гіпокортицизму у пацієнтів, які приймають довгостроково ГК →Профілактика.

2. Пероральна замісна терапія при гіпокортицизмі (у фізіологічному діапазоні):

1) стандартна — гідрокортизон 15–25 мг/добу, розділений на 2–3 прийоми (напр., 10 мг вранці, 5 мг опівдні, 5 мг після полудня)

2) альтернатива — преднізолон 4–6 мг/добу 1 доза вранці або метилпреднізолон 3–5 мг/добу.

Уникайте застосування дексаметазону (0,25–0,5 мг/добу) у замісній терапії (можлива висока чутливість до препарату та вищий ризик побічних ефектів).

3. Лікування гіпокортицизму у легких стресових ситуаціях →табл. 11.1-4.

4. Лікування гіпокортицизму у стресових ситуаціях середнього та тяжкого ступеня →табл. 11.1-5.

5. Тактика дій при виникненні симптомів гіпокортицизму:

1) тимчасово збільшіть дозу ГК до останньої добре переносимої

2) якщо прийом ЛЗ вже припинено, розгляньте можливість повторного введення ГК у фізіологічній дозі, скоригованій відповідно до індивідуальних потреб пацієнта

3) не припиняйте терапію, доки не буде задокументовано відновлення функції осі ГГН.

МОНІТОРИНГвгору

1. Клінічна оцінка: зверніть особливу увагу на пацієнтів, у яких поступово знижуєте дози ГК з раніше використовуваних супрафізіологічних доз, оскільки в цій групі ризик розвитку симптомів гіпокортицизму є найвищим, особливо коли ГК застосовувалися протягом тривалого часу.

2. Біохімічна оцінка: з метою оцінки можливості безпечного припинення прийому ГК можна виміряти ранковий рівень кортизолу в сироватці крові, але лише після досягнення фізіологічної дози ГК; інтерпретація результату → Гормональні дослідження.

3. Пацієнтів, у яких, незважаючи на застосування фізіологічних доз ГК протягом ≥1 року, не настало відновлення нормальної функції осі ГГН, слід направити до ендокринолога (для виключення інших причин гіпокортицизму).

Ускладненнявгору

Наднирковий криз — це стан, що загрожує життю та потребує негайного лікування → розд.11.1.2. У пацієнтів з гіпокортицизмом, викликаним застосуванням ГК, це є результатом непристосування дози ЛЗ відповідно до підвищеної потреби в ГК у стресових ситуаціях → табл. 11.1-3 або раптового зниження доступності ЛЗ, напр., через пропуск дози або порушення всмоктування при гастроентериті. Основним симптомом є гіпотензія або гіповолемічний шок, які можуть бути непропорційно важкими порівняно з тяжкістю провокуючого фактора, погано реагувати на введення позитивних інотропних препаратів та рідинну ресусцитацію, але значно покращуватися після швидкого введення парентеральних ГК.

ПРОГНОЗвгору

Відновлення функції осі ГГН залежить від тривалості терапії, дози та типу використовуваних ГК, а також індивідуальної чутливості. У пацієнтів, які приймають ГК протягом короткого періоду часу (<3–4 тиж.), це зазвичай відбувається швидко, тоді як у тих, хто приймає їх хронічно у високих дозах, регенерація осі ГГН відбувається поступово і може тривати від кількох місяців до кількох років, а гіпокортицизм може бути навіть незворотним.

Профілактикавгору

1. Відповідно зменшуйте дозу ГК для відновлення нормальної функції осі ГГН, аби запобігти виникненню гіпокортицизму у пацієнтів, які хронічно лікуються ГК у супрафізіологічних дозах, та контролюйте клінічний стан пацієнта. Поступове зниження доз ГК перед їх відміною дозволяє корі надниркових залоз регенеруватися та запобігає розвитку повноцінного гіпокортицизму. Принципи зниження доз ГК (→табл. 11.1-6):

1) зниження дози ГК у супрафізіологічному діапазоні — важливо проінформувати пацієнта про можливі симптоми, пов’язані зі зниженням дози ГК, та способи їх подолання. При застосуванні високих доз ГК (>30 мг/добу преднізолону) їх можна зменшувати швидше, але, наближаючись до фізіологічної дози — повільніше. У разі виникнення симптомів відміни ГК, тимчасово збільште дозу до останньої добре переносимої дози, щоб полегшити симптоми.

2) зниження дози ГК у межах фізіологічного діапазону — поступово знижуйте дози при одночасному клінічному моніторингу симптомів гіпокортицизму. Альтернативно можна оцінити функцію осі ГГН (інтерпретація результатів ранкового рівня кортизолу в сироватці крові → Гормональні дослідження). Запропонована схема зниження дози ГК у фізіологічному діапазоні, на прикладі преднізолону →таб. 11.1-6. У пацієнта без симптомів гіпокортицизму можна продовжувати поступово знижувати дозу ГК до повної їх відміни.

2. Адекватно збільшуйте дозу ГК, у разі стресового фактора, щоб заспокоїти підвищену потребу в ГК (→Лікування) та запобігти ускладненням.