Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) — це індолентне онкологічне захворювання морфологічно зрілих В-лімфоцитів, що виявляються в крові, кістковому мозку, лімфоїдній тканині та інших органах. Етіологія невідома. Це найчастіша форма лейкозу у дорослих в Європі та Північній Америці. Медіана віку дебюту захворювання становить 72 роки; може мати сімейний характер.

Клінічна картина та типовий перебігвгору

У більш, ніж половини хворих на момент постановки діагнозу клінічна симптоматика відсутня (виявляють лише лімфоцитоз при рутинному дослідженні морфології крові).

1. Суб’єктивні прояви: неспецифічні симптоми (загальні, перші 3 — це т. зв. В-симптоми, у 5–10 % хворих) — втрата маси тіла на ≥10 % за останні 6 міс., гарячка (>38 °C), що зберігається ≥1 міс. (без супутньої інфекції), нічна пітливість, що зберігається ≥1 міс. без супутньої інфекції, значна слабкість і підвищена втомлюваність (≥2 за функціональною шкалою ECOG →табл. 15.13-12), відчуття важкості в черевній порожнині та біль у животі (симптоми, пов’язані зі спленомегалією).

2. Об’єктивні симптоми: збільшення лімфатичних вузлів (у 50–90 %) безболісне, часто симетричне і в ділянці шиї (збільшені вузли можуть періодично збільшуватися і зменшуватися), спленомегалія (у 25–55 %), гепатомегалія (у 15–25 %), збільшення інших лімфоїдних органів (кільця Вальдеєра); ураження позалімфатичних органів (найчастіше шкіри, у <5 %).

3. Ускладнення: інфекції та аутоімунні цитопенії, особливо аутоімунна гемолітична анемія та імунна тромбоцитопенія, парціальна червоноклітинна аплазія, також набутий ангіоневротичний набряк.

4. Лімфома з малих лімфоцитів (ЛМЛ) — це нелейкозна форма ХЛЛ (ідентична за морфологічними та імунофенотиповими характеристиками), яка рідше спостерігається і характеризується збільшенням лімфатичних вузлів і/або селезінки, з лімфоцитозом периферичної крові <5000/мкл, без цитопеній, спричинених інфільтрацією кісткового мозку. У 20 % випадків прогресує до ХЛЛ.

5. Природний перебіг: дуже варіабельний. У більшості випадків після фази легкого перебігу захворювання закінчується фазою тяжких ускладнень і призводить до смерті (через 5–10 років). У <30 % хворих легкий перебіг, з виживаністю до 10–20 років, летальні випадки зазвичай пов’язані із прогресуванням ХЛЛ або інфекцією. Також захворювання може із самого початку мати агресивний перебіг і протягом 2–3 років призвести до смерті. У 2–15 % випадків відбувається трансформація в більш агресивну лімфому (трансформація Ріхтера [RT]). Підозрюйте трансформацію у випадку швидкого прогресування асиметричної лімфаденопатії, інфільтрації нетипових екстранодальних органів, появи загальних симптомів або раптового та високого підвищення активності ЛДГ у сироватці крові чи гіперкальціємії.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: лімфоцитоз (>5000/мкл, в середньому ≈30 000/мкл), при мікроскопічному дослідженні в мазку крові переважають малі, морфологічно зрілі лімфоцити та характерні ядра ушкоджених лімфоцитів (т. зв. тіні Боткіна-Гумпрехта), також може бути присутнім невеликий відсоток більших, атипових клітин або пролімфоцитів, цитопенії — анемія, тромбоцитопенія і нейтропенія (в запущених формах внаслідок витіснення нормального гемопоезу лейкемічним клоном або через гіперспленізм, іноді — в результаті лікування; на кожній стадії — внаслідок аутоімунних механізмів).

2. Аспіраційна біопсія і трепан-біопсія кісткового мозку: нормо- або гіперклітинний кістковий мозок, підвищений відсоток лімфоцитів (зазвичай >30 % лімфоцитів). Дослідіть кістковий мозок у разі непереконливого імунофенотипування крові, незрозумілої цитопенії, особливо перед початком цитотоксичної терапії, а також в разі стійкої цитопенії після лікування.

3. Імунофенотипування крові або кісткового мозку →Діагностичні критерії.

4. Цитогенетичні і молекулярні дослідження: не існує єдиної, характерної для ХЛЛ цитогенетичної аберації, перед кожною наступною терапевтичною лінією рекомендують проводити FISH-дослідження циркулюючих лімфоцитів для виявлення найчастіших прогностично значущих аномалій: del(13q), трисомія 12, del(11q), del(17p). Наявність del(17p) і/або мутації гену TP53 свідчить про несприятливий прогноз і резистентність до стандартної імунохіміотерапії. Відсутність мутації IGHV також свідчить про гірший прогноз.

5. Інші лабораторні дослідження: позитивна пряма проба Кумбса (у 35 %), гіпогаммаглобулінемія (у ≈8 %), моноклональний білок (у 5–10 %), сироваткові тести, що показують гемоліз при аутоімунній гемолітичній анемії, гіперурикемія та підвищена сироваткова активність ЛДГ (особливо на запущеній стадії або при прогресуванні).

6. Гістологічне дослідження збільшених лімфатичних вузлів або інших тканин: необхідне для діагностування ХЛЛ/СЛЛ, якщо в периферичній крові немає популяції лімфоцитів або якщо клітини мають атиповий імунофенотип, а також, якщо є підозра на трансформацію в агресивну лімфому.

7. КТ органів грудної клітки, черевної порожнини та малого тазу: при наявності симптомів, що вказують на масивне ураження вузлів, а також перед застосуванням венетоклаксу.

Діагностичні критерії

1) лімфоцитоз периферичної крові ≥5000/мкл з панівною популяцією морфологічно зрілих, малих лімфоцитів, яка зберігається протягом ≥3 міс.;

2) підтвердження клональності легких ланцюгів (κ або λ) і циркулюючих В-лімфоцитів, що мають характерний імунофенотип (коекспресія CD19, CD20, CD5 і CD23) за даними проточної цитометрії периферичної крові (→вище).

Діагноз ЛМЛ встановлюють на основі гістологічного дослідження лімфатичних вузлів.

Диференційна діагностика

Моноклональний В-клітинний лімфоцитоз (наявність у периферичній крові клону В-клітин, кількість яких становить <5000/мкл, без клінічних проявів, можливе прогресування в ХЛЛ), інші лімфоми з малих В-клітин, інші причини лімфоцитозу або збільшення лімфатичних вузлів →розд. 1.25.

Діагностичні критерії моноклонального В-клітинного лімфоцитозу, ХЛЛ та СЛЛ →табл. 15.12-1.

Оцінка прогнозу

Перебіг захворювання можна передбачити на основі ступеня запущеності за класифікацією Rai →табл. 15.12-2 або класифікацією Binet →табл. 15.12-3. Інші прогностичні фактори: в т. ч. тип інфільтрації кісткового мозку, лейкоцитоз, час подвоєння числа лімфоцитів, сироваткові (в т. ч. ЛДГ), цитогенетичні і молекулярні маркери.

Лікуваннявгору

Протипухлинна терапія

Лікування потребує активне, симптомне, швидко прогресуюче захворювання або захворювання, що спричиняє недостатність кісткового мозку. Показання до призначення лікування (першої і наступних ліній):

1) загальні симптоми (в т. ч. так звані В-симптоми);

2) анемія (≤10 г/дл) або тромбоцитопенія (<100 000/мкл), викликані інфільтрацією кісткового мозку;

3) резистентні до ГК аутоімунні цитопенії (анемія або тромбоцитопенія);

4) значна (≥10 см) або прогресуюча, або симптомна лімфаденопатія, чи значна (≥6 см нижче реберної дуги) або прогресуюча, або симптомна спленомегалія;

5) швидке збільшення лімфоцитозу (≥50 % впродовж 2-х міс.), час подвоєння кількості лімфоцитів <6 міс. (при початковому лімфоцитозі >30 000/мкл хворі можуть потребувати більш тривалого спостереження);

6) симптомне ураження позавузлових органів.

Більшість пацієнтів досягнуть часткової або повної відповіді після лікування першої лінії, однак, за винятком невеликої групи хворих, вилікуваних завдяки ало-ТГСК, хвороба рецидивує та потребує подальших ліній лікування →табл. 15.12-4. Рішення щодо вибору способу лікування залежить від віку хворого та його загального функціонального стану, супутніх захворювань і ЛЗ, що використовуються для їх лікування (через взаємодію ЛЗ), наявності del(17p) або мутації гену TP53, мутації IGHV, попереднього лікування і якості відповіді на нього, доступності ЛЗ та їх профілю токсичності, побажання пацієнта і очікуваного дотримання терапевтичних рекомендацій.

1. Молекулярно-таргетні препарати — інгібітори сигнальних шляхів (PI): застосовують до прогресування захворювання або появи неприйнятної токсичності:

1) інгібітори кіназ, які є посередником у передачі сигналу від BCR:

а) інгібітори кінази Брутона (BTKI) — ібрутиніб (420 мг 1 × на день п/о; можна комбінувати з антитілом анти-CD20), акалабрутиніб (100 мг 2 × на день п/о), занубрутиніб;

б) інгібітори фосфатидилінозитол-3-кінази (інгібітори PI3K) — іделалізиб (у комбінації з ритуксимабом) або дувелісиб; через значну токсичність використовується при лікуванні рецидивуючого або резистентного ХЛЛ;

2) венетоклакс п/о (інгібітор антиапоптозного білка Bcl-2) як монотерапія (до прогресування або неприйнятної токсичності) або в комбінації з антитілом анти-CD20.

2. Молекулярно-таргетні препарати — моноклональні антитіла анти-CD20: ритуксимаб або обінутузумаб; використовуються в комбінації з PI ​​або хіміотерапією.

3. Імунохіміотерапія: комбінація 1 або 2 цитостатиків з антитілом анти-CD20 (ритуксимаб, обінутузумаб):

1) пуринові аналоги — передусім флударабін (схема FCR [флударабін, циклофосфамід, ритуксимаб]) кожні 28 днів, зазвичай до 6 циклів;

2) алкілувальні ЛЗ — бендамустин у комбінації з ритуксимабом (схема BR), хлорамбуцил у комбінації з обінутузумабом.

4. Інші схеми, які застосовуються рідше: високі дози метилпреднізолону, паліативне лікування (м. ін., монотерапія антитілом анти-CD20, хлорамбуцилом або ГК).

5. ало-ТГСК: слід розглянути при ХЛЛ високого ризику, яка включає хворих з імунохіміорезистентністю або рецидивом після такого лікування із наявністю del(17p) або мутації TP53, або прогресуванням/відсутністю відповіді на інгібітори сигнального шляху.

Підтримуюча терапія

1. Профілактика інфекцій: щеплення проти грипу, пневмококів і Haemophilus influenzae типу В i COVID-19 (бажано перед початком лікування); ацикловір та котримоксазол у хворих, лікованих аналогами пуринів або іделалізибом у хворих із гіпогаммаглобулінемією (<500 мг/дл) з рецидивними, тяжкими інфекціями, які вимагають призначення в/в антибіотикотерапії і/або госпіталізації, розгляньте ВВІГ або ПШІГ, використовуйте Г-КСФ у хворих, які проходять мієлосупресивну хіміотерапію.

2. Лікування аутоімунних цитопеній: ГК; лікування другої лінії — ритуксимаб (можл., в комбінації з дексаметазоном і циклофосфамідом), ВВІГ, імунодепресанти; резистентні цитопенії є показанням для лікування ХЛЛ.

3. Профілактика синдрому розпаду пухлини →розд. 22.2.6.

МОНІТОРИНГвгору

ХЛЛ є невиліковним захворюванням, тому після встановлення діагнозу необхідно періодично обстежувати хворих, щоб виявити його прогресування та встановити показання до лікування. У хворих, які не потребують лікування, а також після закінчення лікування, рекомендовано проводити контрольні огляди кожні 3–12 міс. (фізикальне обстеження, загальний аналіз периферичної крові з лейкоцитарною формулою). Проведення цитологічного і/або гістологічного оцінювання кісткового мозку є показаним лише у хворих з невідомою причиною цитопенії. Біопсія лімфатичних вузлів виконується у хворих з підозрою на РТ. Періодичні візуалізаційні дослідження не є доцільними у більшості хворих, однак у разі підозри на РТ або вторинне новоутворення рекомендується їх проведення (КТ, ПЕТ).

ПPOГНOЗвгору

Середній час від постановки діагнозу до першого лікування становить 5–7 років, а медіана виживаності від початку лікування становить 3–8 років і залежить від багатьох факторів. Однак це дані за період використання імунохіміотерапії, ще до ери введення PI. Сьогодні віддається перевага лікуванню PI, яке значно поліпшило прогноз. Інфекції становлять найчастішу причину смерті. Ризик розвитку інших злоякісних новоутворень (солідних пухлин або проліферативних захворювань кровотворної системи) є в 2–7 разів вищий, ніж у загальній популяції.