Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Неопластичне захворювання морфологічно зрілих лімфоцитів В, що виявляються в крові, кістковому мозку, лімфоїдній тканині та інших органах. Етіологія невідома. Це найчастіша форма лейкозу у дорослих в Європі та Північній Америці. Медіана віку дебюту захворювання складає 72 роки; може мати сімейний характер.

Клінічна картина та типовий перебіг

У більш, ніж половини хворих на момент постановки діагнозу клінічна симптоматика відсутня (виявляють лише лімфоцитоз при рутинному дослідженні морфології крові).

1. Суб’єктивні прояви: неспецифічні симптоми (загальні, перші 3 — це т. зв. В-симптоми, у 5–10 % хворих) — втрата маси тіла на ≥10 % за останні 6 міс., лихоманка (>38 °C), що зберігається ≥2 тиж. (без супутньої інфекції), підвищена пітливість, особливо вночі, без супутніх інфекцій тривалістю >2 тиж., значна загальна слабкість (≥2 за функціональною шкалою ECOG), підвищена втомлюваність, відчуття важкості в черевній порожнині та біль живота (симптоми, пов’язані зі спленомегалією).

2. Об’єктивні симптоми: збільшення лімфатичних вузлів (у 50–90 %), селезінки (у 25–55 %), печінки (у 15–25 %), інших лімфоїдних органів (кільця Вальдеєра, мигдаликів); ураження позалімфатичних органів (найчастіше шкіри, у <5 %).

3. Ускладнення: інфекції та аутоімунні цитопенії, особливо аутоімунна гемолітична анемія та імунна тромбоцитопенія.

4. Лімфома з малих лімфоцитів (ЛМЛ) — це нелейкозна форма ХЛЛ (ідентична за морфологічними та імунофенотиповими характеристиками), яка рідше спостерігається і характеризується збільшенням лімфатичних вузлів і/або селезінки, з лімфоцитозом периферичної крові <5000/мкл, без цитопеній, спричинених інфільтрацією кісткового мозку.

5. Типовий перебіг: дуже варіабельний. У більшості випадків після фази легкого перебігу захворювання закінчується фазою тяжких ускладнень і призводить до смерті (через 5–10 років). У <30 % хворих легкий перебіг, з виживаністю до 10–20 років, летальні випадки зазвичай пов’язані із прогресією ХЛЛ або інфекцією. Також захворювання може із самого початку мати агресивний перебіг і протягом 2–3 років призвести до смерті. В 1–10 % випадків відбувається трансформація в більш агресивну лімфому (синдром Ріхтера). Підозрюйте трансформацію у випадку швидкого прогресування асиметричної лімфаденопатії, інфільтрації нетипових екстранодальних органів, появи загальних симптомів або раптового та високого підвищення активності ЛДГ у сироватці крові чи гіперкальціємії.

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: лімфоцитоз (>5000/мкл, в середньому ≈30 000/мкл), з перевагою малих, морфологічно зрілих лімфоцитів та з характерними ядрами ушкоджених лімфоцитів — т. зв. тіні Боткіна-Гумпрехта, анемія та тромбоцитопенія (в запущених формах внаслідок витіснення нормального гемопоезу лейкемічним клоном; на кожній стадії — внаслідок аутоімунних механізмів).

2. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку: нормо- або гіперклітинний кістковий мозок, підвищений відсоток лімфоцитів (зазвичай >30 % лімфоцитів).

3. Імунофенотипування крові або кісткового мозку: характерна співекспресія В-клітинних антигенів (CD19, CD22), CD23, а також Т-клітинного антигену CD5.

4. Цитогенетичні і молекулярні дослідження: не існує єдиної характерної для ХЛЛ цитогенетичної аберації,  перед кожною наступною терапевтичною лінією рекомендують проводити FISH-дослідження циркулюючих лімфоцитів для виявлення найчастіших прогностично значущих аномалій: del(13q), трисомія 12, del(11q), del(17p). Наявність del(17p) і/або мутації гену TP53 свідчить про несприятливий прогноз і резистентність до стандартної імунохіміотерапії.

5. Інші лабораторні дослідження: позитивна пряма проба Кумбса (у 35 %), гіпогаммаглобулінемія (у ≈8 %).

Діагностичні критерії

1) лімфоцитоз периферичної крові ≥5000/мкл з домінуючою популяцією морфологічно зрілих, малих лімфоцитів;

2) підтвердження клональності циркулюючих В-лімфоцитів, що мають характерний імунофенотип за даними проточної цитометрії периферичної крові (→вище).

Діагноз ЛМЛ встановлюють на основі гістологічного дослідження лімфатичних вузлів.

Диференційна діагностика

Моноклональний В-клітинний лімфоцитоз (наявність у периферичній крові клону В-клітин, кількість яких становить <5000/мкл, без клінічних проявів, можлива прогресія в ХЛЛ), інші лімфоми з малих В-клітин, інші причини лімфоцитозу.

Оцінка прогнозу

Перебіг захворювання можна передбачити на основі ступеня запущеності за класифікацією Rai →табл. 15.12-1 або класифікацією Binet →табл. 15.12-2. Інші прогностичні фактори: в т. ч. тип інфільтрації кісткового мозку, лейкоцитоз, час подвоєння числа лімфоцитів, сироваткові (в т. ч. ЛДГ), цитогенетичні і молекулярні маркери.

ЛІКУВАННЯ

Протипухлинна терапія

Показання до призначення лікування:

1) загальні симптоми (в т. ч. так звані В-симптоми);

2) анемія або тромбоцитопенія, обумовлені інфільтрацією кісткового мозку, гемолітична анемія або тромбоцитопенія, спричинені аутоімунними механізмами — резистентні до ГК та іншої стандартної терапії (→Підтримуюча терапія);

3) значна (>10 см) або прогресуюча лімфаденопатія, чи значна (>6 см нижче реберної дуги) або прогресуюча або симптоматична спленомегалія;

4) дуже високий (як правило >500 000/мкл) з проявами лейкостазу, або швидко наростаючий лімфоцитоз (>50 % впродовж 2-х міс.), з часом подвоєння кількості лімфоцитів <6 міс. (при початковому лімфоцитозі >30 000/мкл);

5) III або IV клінічна стадія за Rai, стадія А з ознаками прогресування хвороби, або В чи C за Binet. У хворих, які не потребують лікування, рекомендується проводити контрольні огляди (об'єктивне обстеження, морфологія периферичної крові) кожні 3–12 міс.

Рішення щодо вибору способу лікування залежить від віку хворого та його загального функціонального стану, супутніх захворювань, наявності del(17p) або мутації гену TP53, попереднього лікування, доступності ЛЗ та побажання пацієнта.

2. Лікування першої лінії: аналоги пуринів (флударабін, кладрибін, пентостатин) у монотерапії чи в схемах комбінованої терапії (у хворих молодого або старшого віку без суттєвої супутньої патології рекомендований цикл FCR [флударабін, циклофосфамід, ритуксимаб] або CCR [кладрибін, циклофосфамід, ритуксимаб] кожні 28 днів), хлорамбуцил у комбінації з антитілом анти-CD20 (ритуксимаб, обінутузумаб, офатумумаб) або при необхідності у монотерапії рекомендується для хворих старшого віку з супутніми захворюваннями, бендамустин у поєднанні із ритуксимабом або при необхідності у монотерапії (у пацієнтів старшого віку без серйозних супутніх захворювань, які однак не пройшли відбору до FCR). У хворих із делецією 17p або мутацією TP53 — імунохіміотерапія як вище, а у випадку, якщо її не можна застосувати → ібрутиніб (інгібітор тирозикінази Брутона.

3. Лікування у разі рецидиву або неефективності лікування першої лінії:

1) рецидив або прогресія через 12–24 міс. від закінчення монотерапії або 24–36 міс. після завершення імунохіміотерапії → повторіть лікування першої лінії;

2) рецидив або прогресія через коротший період→ виберіть іншу, ніж попередньо, тактику лікування: аналоги пуринів у комбінації з циклофосфамідом і ритуксимабом (також FCR у знижених дозах), бендамустин у монотерапії або в комбінації з ритуксимабом (BR) або офатумумабом, алемтузумаб у монотерапії або в комбінації з аналогом пуринів або ритуксимабом, високі дози метилпреднізолону у монотерапії або в комбінації з ритуксимабом (у хворих з резистентністю до аналогів пуринів), інгібітори тирозинкіназ (ібрутиніб або іделалізиб у комбінації з ритуксимабом), монотерапія антитілом анти-CD20, венетоклакс (у хворих із резистентністю до інгібіторів тирозинкіназ або їх непереносимістю).

4. Резистентність до аналогів пуринів або наявність делеції 17р чи мутації TP53: розгляньте доцільність призначення алоТГСК.

Підтримуюча терапія

1. Профілактика інфекцій: щеплення проти грипу, пневмококів і Haemophilus influenzae типу В; ацикловір та котримоксазол у хворих, лікованих аналогами пуринів, іделалізибом або алемтузумабом; у хворих із гіпогаммаглобулінемією (<500 мг/дл) з рецидивуючими інфекціями дихальної системи, які вимагають призначення внутрішньовенної антибіотикотерапії та/або госпіталізації, розгляньте доцільність застосування ВВІГ або підшкірного імуноглобуліну.

2. Лікування аутоімунних цитопеній: ГК; лікування другої лінії — спленектомія, ВВІГ, імуносупресивні ЛЗ, ритуксимаб →розд. 15.1.6, розд. 15.19.2.

3. Профілактика синдрому розпаду пухлини →розд. 22.2.6.

ПРОГНОЗ

Після лікування хлорамбуцилом до 50 % пацієнтів досягають 10-річну виживаність. Комбінація аналогів пуринів з циклофосфамідом та ритуксимабом дозволяє досягнути найбільшої кількості повних ремісій та найдовшої виживаності без прогресування та необхідності проводити лікування. Найчастішою причиною смерті є інфекції. Ризик розвитку інших злоякісних новоутворень (солідних пухлин або проліферативних захворювань кровотворної системи) є в 2–7 разів вищий, ніж у загальній популяції.

МОНІТОРИНГ

ХЛЛ є невиліковним захворюванням, тому після встановлення діагнозу необхідно періодично обстежувати хворих, щоб виявити його прогресування та встановити показання до лікування. У хворих, які не вимагають лікування, рекомендовано проводитиконтрольні огляди кожні 3–12 міс. (суб'єктивне обстеження, загальний аналіз периферичної крові). Проведення цитологічної та/або гістологічної оцінки кісткового мозку є показаним лише у хворих з невідомою  причиною цитопенії. Біопсія лімфатичних вузлів виконується у хворих з підозрою на трансформацію у синдром Ріхтера. Періодичні візуалізаційні дослідження не є доцільними у більшості хворих, однак у разі підозри на синдром Ріхтера або вторинне новоутворення рекомендується їх проведення (КТ, ПЕТ).