Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (гемофагоцитарний синдром)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗвгору

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ; гемофагоцитарний синдром) — це стан гіперзапалення (надмірної активації імунної системи) з гіперферитинемією, який може бути спричинений різними етіологічними факторами. Первинний ГЛГ (вроджений), який зустрічається переважно у дітей (<25 % випадків ГЛГ), виникає внаслідок генетично детермінованої недостатності NK-клітин та цитотоксичних Т-лімфоцитів. Вторинний ГЛГ (набутий) є результатом «паралічу» вищевказаних клітин, викликаним іншою хворобою або ЛЗ, часто у людей із генетичною схильністю. Цитокінова реакція поступово посилюється, безуспішно намагаючись стимулювати ці клітини та спричиняючи метаболічні та органні зміни.

Причини:

1) злоякісна пухлина (найчастіша причина у дорослих, особливо лімфоми);

2) інфекція (найчастіше спричинена ВЕБ);

3) аутоімунні захворювання (переважно у хворих на хворобу Стілла та СЧВ) — у формі т. зв. синдрому активації макрофагів (САМ) →розд. 16.3, що відрізняється від типового ГЛГ, зокрема, високим рівнем СРБ в плазмі;

4) ятрогенний ГЛГ, що є небажаним ефектом трансплантації органа чи гемопоетичних клітин або імунотерапії (синдром вивільнення цитокінів [СВЦ]);

5) ідіопатичні випадки.

Клінічна картина та типовий перебігвгору

Постійна гарячка, гепато- і спленомегалія; іноді симптоми геморагічного діатезу, блідість та/або жовтушність шкіри, набряки, еритематозні, папульозні або бульозні (бувають із геморагічною трансформацією) висипання, діарея, випіт у порожнинах тіла, дихальна недостатність, збільшення лімфовузлів та симптоми ураження ЦНС.

ДІАГНОСТИКАвгору

Додаткові дослідження

1. Лабораторні дослідження:

1) загальний аналіз крові з цитологічною оцінкою мазка — панцитопенія або біцитопенія (також здебільшого лімфопенія);

2) біохімічне дослідження крові →Діагностичні критерії, а також гіпербілірубінемія, підвищення активності АЛТ, АСТ і ЛДГ, гіпопротеїнемія, гіпонатріємія;

3) можуть спостерігатись порушення гемостазу, як-от ДВЗ →розд. 15.27;

4) дослідження спинномозкової рідини (СМР) — у >50 % випадків плеоцитоз та/або підвищена концентрація білка.

2. Морфологічні дослідження: у кістковому мозку, селезінці, лімфатичних вузлах, деколи в інших органах або у СМР (при ураженні ЦНС) можна виявити гемофагоцити — макрофаги, в цитоплазмі яких видно поглинуті еритроцити, інколи також й інші клітини (напр., лейкоцити, тромбоцити) або їх фрагменти. Гемофагоцити не є специфічними для ГЛГ.

3. Інші дослідження: з метою проведення диференційної діагностики →нижче.

Діагностичні критерії

Молекулярна діагностика (виявлення відповідної мутації) або відповідність ≥5-м із 8-ми критеріїв:

1) гарячка ≥38,5 °C;

2) спленомегалія;

3) цитопенія в периферичній крові у ≥2-х із 3-х паростків гемопоезу (гемоглобін <9 г/дл, тромбоцити <100 000/мкл, нейтрофіли <1000/мкл);

4) гіпертригліцеридемія (натще ≥3 ммоль/л [265 мг/дл]) та/або гіпофібриногенемія (<1,5 г/л);

5) гіперферитинемія ≥500 мкг/л (найбільш характерний прояв, показник досягає величини 70 000 мкг/л і вище; низька концентрація феритину виключає діагноз ГЛГ);

6) гемофагоцити у кістковому мозку, СМР або лімфатичних вузлах;

7) знижена або відсутня активність NK-клітин;

8) рівень sCD25 (ланцюг α-рецептора інтерлейкіну-2) ≥2400 ОД/мл. Припускають, що якщо рівень феритину становить >2000 нг/мл, для встановлення діагнозу достатнім може бути відповідність 4-м із 6-ти загальнодоступних критеріїв (пункт 1–6).

Калькулятор, який розраховує ймовірність діагнозу набутого ГЛГ на основі клінічних даних індивідуального хворого (HScore) →http://saintantoine.aphp.fr/score/.

Диференційна діагноcтика

1) сепсис — найважливіший стан, який слід диференціювати з ГЛГ (можуть також співіснувати) →розд. 18.9;

2) інші причини підвищеного рівня феритину →розд. 27.1, у т. ч. хвороба Стілла, яка часто викликає ГЛГ;

3) стани, що імітують ГЛГ, при інфікуванні внутрішньоклітинними мікроорганізмами (M. tuberculosis, Leishmania, рикетсії).

Діагностична тактика

З метою диференційної діагностики причин окремих порушень, які становлять діагностичні критерії, слід провести:

1) лабораторні дослідження — загальний аналіз крові з цитологічною оцінкою мазка, кількість ретикулоцитів, ШОЕ, біохімічні дослідження (ЛДГ, амінотрансферази, білірубін, креатинін, сечовина, електроліти, CРБ), дослідження системи згортання крові, електрофорез білків сироватки, імуноглобуліни, тест Кумбса, концентрація sCD25;

2) посіви крові, сечі та дослідження віремії (включаючи ВЕБ) методом ПЛР;

3) неврологічний огляд, при наявності симптомів з боку ЦНС — дослідження СМР із мікроскопією мазка;

4) УЗД і/або КТ селезінки та печінки, РГ грудної клітки, при потребі — КТ або МРТ голови;

5) аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку;

6) інші дослідження за наявними показаннями, зокрема, пошук лімфоми (гістологічне дослідження збільшеного лімфатичного вузла, ПЕТ/КТ);

7) функціональні дослідження цитотоксичності лімфоцитів і генетичні дослідження (на наявність первинного ГЛГ) в окремих хворих.

ЛІКУВАННЯвгору

Проводиться в умовах гематологічного центру.

1. Етіотропне лікування: лікування захворювання, яке є підґрунтям ГЛГ, та імуносупресивне лікування, інтенсивність і тривалість якого слід модифікувати відповідно до стану хворого, ступеня запущеності ГЛГ та поточного контролю над гіперзапаленням. Негайно почніть лікування при тяжкій ГЛГ із загрозою дисфункції органів. Застосовується протокол HLH-94 (етопозид, дексаметазон, циклоспорин) +/– ВВІГ. При ураженні ЦНС → метотрексат інтратекально. У хворих, у яких ГЛГ розвинувся на фоні новоутворення, перед протипухлинним лікуванням можна застосувати ГК або — у випадку тяжкого ГЛГ — етопозид. У випадку лімфоми можна до CHOP додати етопозид та розглянути ТГСК у фазі консолідації. ГЛГ під час протипухлинної хіміотерапії → ГК та ВВІГ. ГЛГ, вторинний до ВЕБ-інфекції → розгляньте доцільність застосування ритуксимабу. ГЛГ, вторинний до ВІЛ-інфекції → антиретровірусна терапія, ГК (можл., з ВВІГ), діагностика щодо наявності лімфоми або інфекції. Лікування САМ →розд. 16.3. ГЛГ під час імунотерапії, індукований CAR-T або біспецифічними антитілами → тоцилізумаб; індукований інгібіторами імунних контрольних точок → перерва в лікуванні або ГК. Стани, що імітують ГЛГ, при інфікуванні внутрішньоклітинними мікроорганізмами → лише відповідне антимікробне лікування.

2. Симптоматична терапія: плазмаферези, трансфузії компонентів крові, ізоляція пацієнта в асептичних умовах, застосування антибактеріальних, протигрибкових та противірусних ЛЗ; антипіретики.

3. Резистентність та рецидив ГЛГ: у випадку резистентності до лікування HLH-94 можна застосувати протоколи хіміотерапії, які використовуються при лікуванні лімфом, алемтузумаб, руксолітиніб, плазмаферези, а в подальшому алоТГСК. При рецидивах → повторіть вищевказану тактику (можл. інтенсивнішу), а в подальшому проведіть алоТГСК. У США для лікування стійкої та рецидивної ГЛГ зареєстрований емапалумаб.

ПРОГНОЗвгору

Летальність у нелікованих хворих становить 100 %, а у пролікованих дорослих хворих — 20–88 %. Прогноз при вторинному ГЛГ залежить від причини та є найгіршим у випадку злоякісної пухлини.