Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ)

 ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

ГЛГ (син. гемофагоцитарний синдром) — це порушення імунної регуляції, спричинене дією прозапальних цитокінів  із супутньою генетично детермінованою (вроджена форма, виникає в основному у дітей, а також у дорослих при легшому перебігу) або набутою («параліч» імунокомпетентних клітин внаслідок тяжкої інфекції [найчастіше ВЕБ], аутоімунних захворювань або злоякісних неоплазій [особливо лімфом]) дисфункцією імунокомпетентних клітин (NK і цитотоксичні Т-лімфоцити). Рідко в основі ГЛГ лежать вроджені імунодефіцити. Ідіопатичні випадки становлять 6–18 %. Прозапальні цитокіни, секреція яких відбувається щораз в більшій кількості в механізмі порочного кола, спричиняють патологічно надмірну системну запальну реакцію, що призводить до ушкодження всіх органів.

Різновидом ГЛГ є синдром активації макрофагів (САМ) →розд. 16.3, що відрізняється від типового ГЛГ високим рівнем СРБ в плазмі. Найчастіше розвивається при хворобі Стілла, системному червоному вовчаку, а також після трансплантації кісткового мозку. 

Клінічна картина та типовий перебіг

Постійна лихоманка, гепато- і спленомегалія; також можуть спостерігатись прояви геморагічного діатезу (не завжди); блідість та/або жовтушність шкіри, інколи набряки, еритематозні, папульозні або бульозні (бувають із геморагічною трансформацією) висипання, випіт в порожнинах тіла та порушення свідомості. За відсутності лікування смертність становить 100 %.   

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження:

1) загальний аналіз крові з мікроскопією мазка — панцитопенія (у т. ч., як правило, з лімфопенією);

2) біохімічні дослідження → Діагностичні критерії;

3) можуть спостерігатись порушення гемостазу на зразок ДВЗ →розд. 15.21.

2. Морфологічні дослідження: у кістковому мозку, селезінці, лімфатичних вузлах, деколи в інших органах або у спинномозковій рідині (СМР; при ураженні ЦНС) можна виявити гемофагоцити — макрофаги, в цитоплазмі яких видно поглинуті еритроцити, інколи також й інші клітини (напр., лейкоцити, тромбоцити) або їх фрагменти.

3. Інші дослідження: з метою проведення диференційної діагностики →нижче.

Діагностичні критерії

Молекулярна діагностика (виявлення відповідної мутації) або наявність ≥5-х із 8-ми критеріїв:

1) лихоманка ≥38,5°C;

2) спленомегалія;

3) цитопенія в периферичній крові у ≥2-х із 3-х паростків гемопоезу (гемоглобін <9 г/дл, тромбоцити <100 000/мкл, нейтрофіли <1000/мкл);

4) гіпертригліцеридемія (натще ≥3 ммоль/л [265 мг/дл]) та/або гіпофібриногенемія (<1,5 г/л);

5) гіперферитинемія ≥500 мкг/л (найбільш характерний прояв, показник досягає величину 70 000 мкг/л і вище; низька концентрація феритину виключає діагноз ГЛГ);

6) гемофагоцити у кістковому мозку, СМР або лімфатичних вузлах;

7) знижена або відсутня активність NK-клітин;

8) рівень sCD25 (ланцюг α-рецептора інтерлейкіну-2) ≥2400 ОД/мл. Припускають, що якщо рівень феритину становить >2000 нг/мл, для встановлення діагнозу достатнім може бути виявлення 4-х критеріїв.

Калькулятор, який розраховує ймовірність діагнозу набутого ГЛГ на основі клінічних даних індивідуального хворого (HScore) →http://saintantoine.aphp.fr/score/.

Диференційна діагностика

1) сепсис — найважливіший стан, який слід диференціювати з ГЛГ (можуть також співіснувати) →розд. 18.8;

2) інші причини підвищеного рівня феритину (→розд. 27.1), у т. ч. хвороба Стілла, яка часто викликає ГЛГ. 

Діагностична тактика

З метою диференційної діагностики причин кожного з  порушень, які являються діагностичними критеріями, слід провести:

1) лабораторні дослідження — кількість ретикулоцитів, ШОЕ, біохімічні дослідження (ЛДГ, амінотрансферази, білірубін, креатинін, сечовина, CРБ), дослідження системи згортання крові, електрофорез білків сироватки, імуноглобуліни, тест Кумбса;

2) вірусологічні дослідження, зокрема, для виявлення ВЕБ, у т. ч. імуногістохімічне дослідження тканинного матеріалу на наявність LMP1;

3) неврологічне обстеження, при наявності симптомів з боку ЦНС — дослідження СМР із мікроскопією мазка;

4) УЗД і/або КТ селезінки та печінки, при потребі — КТ або МРТ голови;

5) аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку;

6) інші дослідження за наявними показаннями, зокрема, пошук лімфоми (гістологічне дослідження збільшеного лімфатичного вузла).

ЛІКУВАННЯ

Проводиться в умовах гематологічного центру.

1. Етіотропна терапія: протокол HLH-2004 (етопозид, дексаметазон, циклоспорин); протягом 8 тиж.; при ураженні ЦНС → метотрексат інтратекально. При резистентності до вказаного лікування можна застосувати протоколи хіміотерапії, що використовуються при лікуванні лімфом, і алемтузумаб, а також моноклональне антитіло проти рецептора IL-6, а в подальшому — ало-ТГСК. У хворих, у яких ГЛГ розвинувся на фоні лімфоми чи іншого новоутворення, замість протоколу HLH-2004 використайте стандартний протокол для цього новоутворення. При формах, вторинних до ВЕБ-інфекції → розгляньте доцільність застосування ритуксимабу. При рецидивах → повторіть вищевказану тактику, а в подальшому проведіть алоТГСК. Лікування МАС →розд. 16.3.

2. Симптоматична терапія: плазмаферез, інфузії ВВІГ і трансфузії компонентів крові, ізоляція пацієнта в асептичних умовах, застосування антибактеріальних, протигрибкових та противірусних ЛЗ; антипіретики.