Cистемний червоний вовчак

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗвгору

Системний червоний вовчак (СЧВ) — хронічне захворювання багатофакторної етіології, яке розвивається на аутоімунній основі, що призводить до хронічного запалення та дисфункції багатьох систем і органів.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

Жінки хворіють у 6–10 разів частіше, ніж чоловіки. Приблизно 2/3 захворювань у віці 16–55 р. На початку захворювання симптоматика може бути бідною. Часто домінують загальні симптоми або симптоми в межах однієї системи чи органу. Перебіг із періодами загострень і ремісій — у 10–40 % пацієнтів спостерігаються тривалі (>1 року) ремісії або періоди без загострень, проте у ≈70 % пацієнтів незважаючи на досягнення початкової ремісії або низької активності хвороби розвивається загострення. СЧВ, як правило, є більш тяжким у чоловіків і підлітків, однак у осіб старшого віку перебіг дещо м’якший.

1. Загальні симптоми: слабкість і швидка втомлюваність, субфебрилітет або лихоманка, зниження маси тіла.

2. Ураження шкіри та слизових оболонок:

1) гостра шкірна форма червоного вовчака — у 60–80 % пацієнтів із СЧВ; обмежений червоний вовчак — еритема на обличчі у вигляді метелика (рис. 16.3-1), окрім щік та спинки носа зміни можуть локалізуватись на чолі, навколо очей, в ділянці шиї та зоні декольте, які підсилюються під впливом сонячного світла; фотосенсибілізація зазвичай маніфестується впродовж 24 год після експозиції, зміни довго зберігаються, можуть приймати форму генералізованих (які уражають інші відкриті ділянки тіла) еритематозних, плямисто-папульозних змін, пухирів або імітувати токсичний епідермальний некроліз; в активній фазі захворювання часто виникають ерозії слизової оболонки ротової порожнини або носа;

2) підгострий шкірний червоний вовчак — у ≈20 % хворих із СЧВ зміни підсилюються або виникають під впливом сонячного світла, у вигляді кільцевидних, часто випуклих висипань із депігментацією в центрі, або папульозних висипань із лусочками (псоріазоподібних), зазвичай на шиї, плечах, грудній клітці; не залишають рубців, однак можуть спостерігатись порушення пігментації та телеангіектазії;

3) хронічний шкірний червоний вовчак (дискоїдний вовчак) — найчастіше обмежується ураженням шкіри, хоча розвивається у ≈25 % хворих із СЧВ; дискоїдні зміни найчастіше на шкірі волосистої частини голови, обличчя, шиї та вушних раковин, залишають деформуючі рубці;

4) інші неспецифічні дерматологічні зміни — у т. ч. облисіння та стоншення волосся, папульозна мікседема, вогнищева атрофія шкіри, пустульозні висипання;

5) васкулярні ураження — найчастіше виникають у результаті васкулітів і/або мікротромбозів; феномен Рейно (у 15–40 % пацієнтів), сітчасте ліведо, виразки, некроз, кропивниця, пальмарна еритема, телеангіектазії нігтьових валиків, еритромелалгія, «петехії», які нагадують скалку під нігтем (насправді мікротромбози), вузлики Ослера та плями Джейнуея →розд. 2.13.

3. Ураження опорно-рухового апарату: біль у суглобах і/або м’язах (мігруючий, змінного характеру, головним чином у суглобах кистей та колінних суглобах; у >2/3 хворих), артрит і/або міозит (рідко), тендиніт і тендовагініт; переважно хвороба не призводить до ушкодження суглобових структур та утворення деформацій (рідкісна форма з деформацією суглобів, але на противагу РА без ерозій — артропатія Жакку [Jaccoud]); остеопороз, асептичний остеонекроз.

4. Ураження нирок (вовчакова нефропатія): відхилення в аналізі сечі (явна вовчакова нефропатія) відзначаються у ≈50 % пацієнтів, розвиваються переважно внаслідок відкладення в нирках імунних комплексів; можуть протікати у формі хронічного гломерулонефриту, швидкопрогресуючого гломерулонефриту, який може призвести до нефритичного синдрому, інтерстиціального нефриту з тубулопатією, який може протікати у формі дистального тубулярного ацидозу, часто з гіперкаліємією.

5. Ураження дихальної системи: сухий або ексудативний плеврит (у ≈50 % пацієнтів), рідко гострий лімфоцитарний інтерстиціальний пневмоніт (смертність до 50 %; пацієнтів, які вижили, розвивається тяжка вентиляційна недостатність рестрикційного типу), дифузна альвеолярна кровотеча, хронічний інтерстиціальний фіброз легень, легенева гіпертензія. Слід пам’ятати про легеневі ускладнення імуносупресивної терапії: інфекційну пневмонію, інтерстиціальні зміни, індуковані циклофосфамідом.

6. Ураження серцево-судинної системи: ексудативний перикардит (у ≈50 % пацієнтів; рідко хронічний, рецидивуючий), зміни клапанів з помірною їх дисфункцією та неінфекційний ендокардит (Лібмана-Сакса), міокардит (рідко; зазвичай безсимптомний, переважно діагностується виявленням порушення загальної скоротливості під час ехокардіографічного дослідження в пацієнтів із невиясненою тахікардією або неспецифічними змінами інтервалу ST і зубця T; наслідком можуть бути порушення провідності); артеріальна гіпертензія (внаслідок ураження нирок або як ускладнення кортикотерапії), підвищений ризик раннього розвитку атеросклерозу та коронарної хвороби.

7. Ураження нервової системи (нейропсихіатричний вовчак): у 30–40 % хворих

1) часто (5–15 %) — судинно-мозкові події (у т. ч. транзиторна ішемічна атака або ішемічний інсульт [>80 %], геморагічний інсульт, багатовогнищеві зміни, тромбоз вен твердої мозкової оболонки), епілептичні напади;

2) рідко (1–5 %) — тяжкі порушення когнітивних функцій, депресія, гострі порушення свідомості та зміни в периферичній нервовій системі (полі- і мононейропатії, міастенія, синдром Гійєна-Барре, плексопатії);

3) дуже рідко (<1 %) — психотичні симптоми, мієлопатії, хорея, нейропатії черепно-мозкових нервів, у т. ч. запалення та ішемічна нейропатія зорового нерву, асептичний менінгіт. Симптоми можуть бути зумовлені вторинними інфекціями, метаболічними порушеннями при СЧВ, супутнім антифосфоліпідним синдромом, небажаними ефектами застосованих ЛЗ (переважно ГК).

8. Гематологічні симптоми: лімфаденопатія (у ≈50 % пацієнтів; зазвичай шийних, пахвових та пахвинних лімфовузлів; переважно м’які, неболючі, рухомі, до кількох сантиметрів), спленомегалія, вторинна тромботична тромбоцитопенічна пурпура (рідко).

9. Ураження ШКТ (у 25–40 % пацієнтів): порушення ковтання (рідко, зазвичай внаслідок порушень моторики стравоходу), гепатомегалія (у ≈1/2 пацієнтів; може бути проявом аутоімунного запалення), може розвинутись асептичний перитоніт, васкуліт/тромбоз мезентеріальних судин, судин підшлункової залози.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження:

1) аналіз крові — прискорення ШОЕ, рівень СРБ часто у нормі або лише незначно підвищений; помірне підвищення СРБ спостерігається при загостреннях, що супроводжуються серозитом; у решті випадків підвищеного СРБ необхідно шукати інфекцію; нормохромна анемія (анемія хронічних захворювань), рідше гемолітична анемія з позитивним тестом Кумбса; лейкопенія (у 15–20 % пацієнтів) і лімфопенія <1500/мл (лейкоцитоз є, зазвичай, результатом інфекції або прийому ГК у високих дозах); тромбоцитопенія (прояв імунологічних порушень при СЧВ і/або вторинному АФС, диференціювання часто складне); панцитопенія при синдромі активації макрофагів (рідко) — вторинна до інфекції, пухлини або активного СЧВ; порушення гемостазу — пов’язані з присутністю антитіл до факторів згортання або антифосфоліпідних антитіл; підвищені концентрації креатиніну та сечовини у сироватці (при вовчаковій нефропатії); гіпоальбумінемія і гіпергаммаглобулінемія; підвищена активність трансаміназ у сироватці;

2) аналіз сечі — протеїнурія (у 95 % пацієнтів із вовчаковою нефропатією; може бути нефротичного характеру), в осаді сечі змінені еритроцити, лейкоцити, еритроцитарні, лейкоцитарні та зернисті циліндри (т. зв. активний осад), гематурія (рідко);

3) імунологічне дослідження — аутоантитіла AНA (специфічність антитіл анти-нДНК і анти-Sm для СЧВ 95–97 %); деякі асоціюються з частішою присутністю певних змін в органах, напр., анти-нДНК — вовчакова нефропатія, анти-РНП (SS-A) — міозит, анти-Sm — ураження ЦНС і вовчакова нефропатія, анти-Ro — лімфопенія, лімфаденопатія, підгострий шкірний червоний вовчак, синдром Шегрена; інші антитіла, напр., до нуклеосом, антирибосомальні (анти-Rib-P), анти-Ku-антитіла або анти-PCNA; позитивні неспецифічні реакції для сифілісу (в 1/3 хворих; вказують на можливу наявність антитіл до фосфоліпідів [АФЛ]); знижена концентрація компонента С3 або С4 комплементу (часто у пацієнтів з вовчаковою нефропатією). При медикаментозному червоному вовчаку антинуклеарні антитіла (AНA; ≈90 %), антигістонові (75 %), анти-dsDNA, анти-Ro/SSA, антифосфоліпідні і/або антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (ANCA; особливо p-ANCA або атипові ANCA).

2. Дослідження біоптату: при імунофлюоресцентному дослідженні біоптату шкіри з еритематозних змін і навіть шкіри без видимих патологічних змін, виявляють скупчення імуноглобулінів і компонентів системи комплементу у вигляді смужки на межі дерми та епідермісу, хоча вони також можуть виявлятись при інших захворюваннях шкіри та у 20 % здорових осіб. Бioпсія нирки показана у більшості пацієнтів із симптомами вовчакової нефропатії, особливо при стійкій протеїнурії >0,5 г/добу або зниженні або швидкому зниженні ШКФ; дозволяє визначити тип гломерулопатії та ознаки активності і тривалості патологічного процесу в нирці →табл. 16.3-1, що відіграє роль у виборі лікування та оцінці прогнозу.

Таблиця 16.3-1. Гістопатологічна класифікація вовчакової гломерулопатії згідно з ISN/RPS (2003)

Клас	Характеристика
I	мінімальні мезангіальні ураження (мезангіальні депозити, видимі під імунофлуоресцентним мікроскопом, без проліферації під світловим та електронним мікроскопом)
II	мезангіальні проліферативні ураження з мезангіальними депозитами
III	вогнищева гломерулопатія (ураження в <50 % клубочків) (вогнищевий проліферативний ГН)
IIIA	активна вогнищева проліферація
IIIC	неактивні фіброзні ураження
IV	дифузні проліферативні ураження (≥50 % клубочків) (дифузний проліферативний або мембранопроліферативний ГН)
IVS	≥50 % клубочків з сегментарною проліферацією
IVG	≥50 % клубочків з проліферацією, що охоплює цілі клубочки
IVA	активна сегментарна або глобальна проліферація
IVC	неактивні сегментарні або глобальні фіброзні ураження
V	мембранозна гломерулопатія (мембранозний ГН)
VI	запущений гломерулосклероз
ГН — гломерулонефрит

3. Інші: візуалізаційні дослідження з метою виявлення змін в органах (залежно від клінічної картини), дослідження ліквору, EEГ, дослідження нервової та м’язевої провідності, нейропсихологічне обстеження (в окремих хворих із нейропсихіатричним вовчаком).

Діагностичні критерії

Постановка діагнозу здійснюється на основі типових клінічних симптомів та результатів додаткових обстежень. Обов’язковим є виявлення AНA в титрі ≥1:80. Класифікаційні критерії ACR та EULAR (2018) →табл. 16.3-2.

Таблиця 16.3-2. Класифікаційні критерії системного червоного вовчака, за ACR i EULAR (2019)

клінічні області (домени)	бали
системна лихоманка (>38,3 °C)	2
шкірна – нерубцева алопеція – виразки в ротовій порожнині – підгострий або дискоїдний шкірний вовчак – гострий шкірний вовчак	2 2 4 6
артрит синовіт або пальпаторна болючість в ≥2-х суглобах і ранкова скутість ≥30 хв	6
неврологічна – марення (делірій) – психоз – судоми	2 3 5
запалення серозних оболонок – плевральний або перикардіальний випіт – гострий перикардит	5 6
гематологічна – лейкопенія (<4000/мкл) – тромбоцитопенія (<100 000/мкл) – аутоімунний гемоліз	3 4 4
ниркова – протеїнурія >0,5 г/24 год – біопсія нирки: вовчаковий нефрит II або V класу – біопсія нирки: вовчаковий нефрит III або IV класу	4 8 10
імунологічні домени
антифосфоліпідні антитіла антикардіоліпінові (IgA, IgG або IgM) в середньому або високому титрі (>40 ОД APL/GPL/MPL або >99 процентиля) або проти β2-глікопротеїну I (β2GPI у класі IgA, IgG або IgM), або вовчаковий антикоагулянт	2
система комплементу – низька концентрація C3 або C4 – низька концентрація C3 i C4	3 4
високоспецифічні аутоантитіла – анти-нДНК – анти-Sm	6 6
Примітка: 1) щоб відповідати критеріям, необхідно отримати >10 балів (включаючи відповідність >1-му клінічному критерію) і титр антинуклеарних антитіл >1:80 в тесті на епітеліальних клітинах людини або позитивний результат еквівалентного тесту 2) у кожній області враховується лише критерій із найбільшою кількістю балів 3) критерії не розглядаються, якщо інше захворювання краще пояснює їх виникнення 4) не є обов’язковим, щоб критерії були присутніми одночасно.

Диференційна діагностика

Змішане і недиференційоване захворювання сполучної тканини, синдром Шегрена, ранній період РА, системний васкуліт; AФС; медикаментозний червоний вовчак (причини →табл. 16.3-3); фіброміалгія з наявністю AНA, проліферативні захворювання системи крові (особливо лімфоми); первинна тромбоцитопенічна пурпура; аутоімунна анемія; інфекції. Еритема на обличчі іноді вимагає диференціювання із розацеа, себорейним дерматитом, фотодерматозами, дерматоміозитом. Симптоми, які диференціюють системні захворювання сполучної тканини →табл. 16.7-2.

Таблиця 16.3-3. ЛЗ, що викликають медикаментозний вовчакa

Група лікарських засобів	Приклади
антиаритмічні	прокаїнамід, хінідин, ацебутолол, лабеталол, дизопірамід
антигіпертензивні	гідралазин, дигідралазин, метилдопа, каптоприл
імуномодулюючі	сульфасалазин, інгібітори ФНП (інфліксимаб, адалімумаб, етанерцепт), інтерферон-α, інгібітори контрольних точок, лефлуномід
протипухлинні хіміотерапевтичні засоби	мітотан, гемцитабін, капецитабін, гідроксисечовина
протимікробні	міноциклін, ізоніазид, тербінафін
протисудомні засоби	карбамаезепін, фенітоїн
інші	пеніциламін, хлорпромазин, пропілтіоурацил, інгібітори протонної помпи
а Найчастішими причинами, через частоту застосування, є інгібітори ФНП та протипухлинні хіміотерапевтичні засоби, а ЛЗ з найвищим ризиком індукції медикаментозного вовчака є прокаїнамід (у 15–20 % пацієнтів, які приймають препарат протягом року) і гідралазин (5–10 %). При прийомі деяких ЛЗ (прокаїнаміду, гідралазину) частіше хворіють люди з вродженою зниженою активністю N-ацетилтрансферази.

ЛІКУВАННЯвгору

Загальні принципи

1. Рекомендують навчання пацієнтів про захворювання, уникнення низьких температур хворими з симптомом Рейно, захист від сонячного та ультрафіолетового випромінювання, відмова від куріння та профілактика серцево-судинних захворювань, психологічна підтримка з метою покращення якості життя та зменшення тривожності і депресії.

2. Розрізняють лікування, що індукує ремісію або — якщо ремісії неможливо досягнути — найменшу можливу активність захворювання (→Моніторинг), та підтримуюче лікування, що має запобігати рецидивам захворювання.

Фармакологічне лікування

1. Мета лікування: ремісія (0 балів у клінічних сферах шкали SLEDAI, при застосуванні гідроксихлорохіну та ГК у дозі ≤5 мг/добу в перерахунку на преднізон), а якщо це неможливо, низька активність захворювання (≤4-х балів за шкалою SLEDAI [без активного процесу в нирках, ЦНС та серцево-судинній системі, симптомів васкуліту, гарячки, гемолітичної анемії, симптомів ураження ШКТ, нових симптомів активності захворювання] при застосуванні гідроксихлорохіну, ГК ≤5 мг/добу та імуносупресивного або біологічного ЛЗ у постійній, добре переносимій дозі).

2. Алгоритм лікування: лікування залежить від тяжкості захворювання →табл. 16.3-4; лікування у хворого без істотного ураження нирок →рис. 16.3-2.

3. ЛЗ, протипоказання та принципи моніторингу побічних ефектів →табл. 16.1-6:

1) гідроксихлорохін — у всіх пацієнтів без протипоказань цільова доза становить 5 мг/кг/добу (макс. 400 мг/добу), залежить від ризику загострення захворювання та токсичності для сітківки; у пацієнтів з тривалою ремісією розглянути можливість зниження дози до 200 мг/добу;

2) ГК у дозі, що залежить від ураження органів та її тяжкості — при легкій та помірній формах ≤20 мг/добу (преднізону або еквівалентної дози іншого ГК); при помірній та тяжкій формах розглянути метилпреднізолон в/в у пульсах (125–1000 мг/добу в/в впродовж 1–3 днів), а у подальшому п/о (у дозі 0,3–0,5 мг/кг/добу, у випадку загрози функції органів або життю 0,7–0,8 мг/кг/добу, у пацієнтів з достатньою відповіддю на лікування метилпреднізолоном в/в розглянути застосування нижчих доз ГК в/в); дозу потрібно поступово знижувати до підтримуючої дози ≤5 мг/добу і якщо це можливо відмінити ГК.

3) імуномодулюючі/імуносупресивні ЛЗ — розгляньте можливість їх застосування у хворих, які не реагують на лікування гідроксихлорохіном в монотерапії або в комбінації з ГК, а також у хворих, в яких неможливо знизити дозу ГК нижче допустимої для постійного застосування:

a) традиційні ЛЗ — МТХ (10-–25 мг/тиж.), азатіоприн (2–3 мг/кг) або похідні мікофенолової кислоти (ПМФК; мікофенолату мофетил [2–3 г/добу] або мікофенолату натрію [1,44–2,16 г/добу]); у хворих з загрозою втрати функції органів або життя розгляньте можливість застосування циклофосфаміду (схема NIH: 0,75–1 г/м2/міс. протягом 6-ти міс.), в інших випадках схема Euro-Lupus: 6 доз по 500 мг кожні 2 тиж.;

б) біологічні ЛЗ — белімумаб (10 мг/кг в/в на 0, 2 і 4 тижні, у подальшому кожні 4 тиж., або п/ш 200 мг/тиж.), аніфролумаб (300 мг в/в кожні 4 тиж.); у випадку резистентності до лікування розглянути можливість застосування ритуксимабу (1000 мг у 1-й та 15-й день, у подальшому кожні 6 міс. за потреби).

1) протималярійні ЛЗ — гідроксихлорохін ≤5 мг/кг/добу, при підтримуючій терапії зазвичай 200 мг/добу, можл. хлорохін — у всіх пацієнтів, якщо немає протипоказань; застосування мепакрину можна розглядати при лікуванні уражень шкіри;

2) ГК — у дозах, залежно від активності захворювання, як при індукції ремісії, так і при загостренні, а також при підтримуючій терапії:

a) легка форма (загальні симптоми, легкий артрит, ураження ≤9 % поверхні шкіри, кількість тромбоцитів 50 000–100 000/мкл, SLEDAI ≤6, симптоми C або ≤1 симптом B у BILAG) та середньотяжка форма (артрит, ураження 9–18 % поверхні шкіри, васкуліт шкіри, що охоплює ≤18 % поверхні шкіри, тромбоцити 20 000–50 000/мкл, серозит, SLEDAI 7–12, ≥2 симптоми B у BILAG) → початково ≤0,5 мг/кг/добу (в перерахунку на преднізон);

б) тяжка форма (тяжке ураження важливих органів [нирок, ЦНС, кісткового мозку, легень, мезентеріальних артерій], тромбоцити <20 000/мкл, гострий гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, симптоми тромботичної тромбоцитопенічної пурпури, SLEDAI >12, ≥1 симптом А у BILAG) →метилпреднізолон в/в 250–1000 мг/добу протягом 1–3 днів, а у подальшому п/о 0,5–0,7 мг/кг/добу (у перерахунку на преднізон) з поступовим зниженням дози.

4. Зниження інтенсивності лікування: у пацієнтів, які досягли стійкої ремісії, розгляньте можливість поступового зниження інтенсивності лікування та в першу чергу знизьте дозу ГК до найнижчої ефективної дози або відмініть ЛЗ, якщо це можливо.

Лікування уражень шкіри

1. Уникання експозиції до сонячного опромінення: захисний одяг, сонцезахисні креми з SPF ≥15.

2. Місцеве лікування: мазі та креми з вмістом ГК (протягом короткого часу — похідні фтору зумовлюють атрофію шкіри) або інгібітор кальцинейрину (напр., 0,1 % такролімус).

3. Антималярійні ЛЗ — гідроксихлорохін 200 мг/добу, можл. хлорохін 250 мг/добу.

4. Системні ГК, якщо є показаними.

5. У резистентних випадках: MTX 10–25 мг 1 × на тиж., аніфолумаб або белімумаб. 

Лікування гематологічних порушень

1. Аутоімунна гемолітична анемія та імунна тромбоцитопенія: показання до лікування — кількість тромбоцитів <30 000/мкл; розлади зазвичай добре реагують на лікування ГК (у середній або високій дозі, бажано в/в протягом перших 1–3 днів) у комбінації з імуносупресивним препаратом (азатіоприн, ПМФК, циклоспорин), можл. в монотерапії. ВВІГ (1 г/кг/добу протягом 1–2 днів) можна застосовувати в гострій фазі або у разі недостатньої відповіді на високі дози ГК, або для уникнення ризику інфекції, пов’язаного з кортикотерапією. У випадках, стійких до ГКС, розгляньте ритуксимаб, можл. циклофосфамід, а в крайніх випадках (тромбоцитопенія) агоніст рецепторів тромбопоетин або спленектомію. Для підтримуючого лікування можна використовувати ритуксимаб, азатіоприн, ПМФК або циклоспорин.

2. Лейкопенія: загалом не вимагає лікування. Зазвичай добре реагує на ГК. У разі медикаментозно індукованої нейтропенії слід зменшити дозу або відмінити цитотоксичний ЛЗ, a у випадку агранулоцитозу <500/мкл застосуйте Г-КСФ. При лімфопенії зважте доцільність профілактики інфекції P. jiroveci (котримоксазол).

3. Тромботична тромбоцитопенічна пурпура →розд. 15.29.1.

4. Синдром активації макрофагів →Особливі ситуації.

Лікування артралгії, міалгії та артриту

Застосуйте НПЗП, ГК (дуже ефективні, напр., преднізон [преднізолон] до 15 мг/добу п/о), гідроксихлорохін, можл. хлорохін (→вище, MTX (10–25 мг 1 × на тиж.), аніфолумаб або белімумаб. При постійному болю, обмеженому 1-м або 2-ма суглобами, візьміть до уваги можливість асептичного остеонекрозу.

Лікування серозиту

Застосуйте НПЗП або ГК (зазвичай преднізон ≈15 мг/добу). Антималярійні ЛЗ, мeтотрексат, азатіоприн і білімумаб також є ефективними. При перикардиті ефективним є колхіцин.

Лікування вовчакової нефропатії

1. Цілі лікування: згідно з EULAR це зниження екскреції білка з сечею (при зміні рШКФ ≤10 % від вихідного рівня) на ≥25 % та протягом 3-х міс., на ≥50 % і до <3 г/добу протягом 6-ти міс., а також до <0,5–0,7 г/добу впродовж 12–24 міс. Згідно з KDIGO, повною відповіддю є зниження протеїнурії (співвідношення кількості виділеного білка та креатиніну в добовій порції сечі) до <0,5 г/г (50 мг/ммоль) зі стабілізацією або покращенням рШКФ (±10–15 % від вихідного значення) протягом 6–12-ти міс. (хоча це може тривати довше), тоді як часткова відповідь — на ≥50 % і до <3 г/г (300 мг/ммоль) протягом 6–12-ти міс. при аналогічному значенні рШКФ. Відсутність відповіді це недосягнення критеріїв часткової відповіді.

2. Нефропротекторна терапія:

1) нефармакологічна тактика дії →вище;

2) у пацієнтів з протеїнурією застосування ІАПФ/БРА; тактика дії у випадку нефротичного синдрому →розд. 14.5.10;

3) у пацієнтів зі зниженою рШКФ розглянути застосування інгібітору натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу (SGLT2);

4) у випадку нефропатії, асоційованої з АФС, застосуйте антагоніст вітаміну К або гепарин.

3. Активний люпус-нефрит (класи III і IV): при попередньому лікуванні (згідно з KDIGO) застосуйте гідроксихлорохін, ГК (метилпреднізолон 250–500 мг/добу в/в, а в подальшому преднізон 0,3–1 мг/кг/добу п/о, макс. 80 мг/добу, зі зниженням до підтримуючої дози протягом кількох місяців), а також один з наведених нижче (→рис. 16.3-3):

1) циклофосфамід в/в у низькій дозі (Euro-Lupus); розглянути застосування високих доз (схема NIH) у пацієнтів з високим ризиком ниркової недостатності (зниження ШКФ, клітинні півмісяці, фібриноїдний некроз або тяжке інтерстиціальне запалення при гістологічному дослідженні біоптату нирки);

2) похідні мефінамінової кислоти (ПМФК);

3) белімумаб з низькою дозою циклофосфаміду або ПМФК;

4) інгібітор кальциневрину (циклоспорин або такролімус) з ПМФК.

Надавайте перевагу схемам з ПМФК у пацієнтів з проліферативним люпус-нефритом з ризиком безпліддя (напр. у тих, хто отримував помірну або високу загальну дозу циклофосфаміду). Схемам з інгібіторами кальциневрину можна надавати перевагу в пацієнтів з відносно збереженою функцією нирок з нефротичною протеїнурією, найімовірніше, внаслідок дифузного ушкодження подоцитів, а також у пацієнтів, які не можуть приймати ПМФК або циклофосфаміду. Схемі з трьох ЛЗ (белімумаб, ГК і ПМФК або циклофосфамід) надають перевагу у хворих з рецидивуючими загостреннями люпус-нефриту, а також у пацієнтів з високим ризиком прогресування ниркової недостатності внаслідок тяжкої хронічної хвороби нирок. Можна розглянути застосування ритуксимабу в пацієнтів з персистуючим активним захворюванням або недостатньою відповіддю на стандартне початкове лікування. При підозрі на тромботичну мікроангіопатію визначте активність металопротеїнази ADAMTS13 та виконайте дослідження на наявність антитіл до ADAMTS13, яка розщеплює фактор Віллебранда, а також антифосфоліпідних антитіл. У хворих з помірним або високим ризиком тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (>5 балів за шкалою PLASMIC) під час очікування на результати цих досліджень застосуйте плазмаферез та ГК (→розд. 15.29.1).

При підтримуючому лікуванні ЛЗ вибору є ПМФК (мікофенолату мофетил 1–2 г/добу, мікофенолату натрію 720–1440 мг/добу), можна також продовжувати потрійну терапію (→рис. 16.3-3). Азатіоприн показаний у випадку недоступності ПМФК, а також у жінок, які планують вагітність. У випадку неможливості застосування ПМФК та азатіоприну, розгляньте застосування інгібітору кальциневрину або лефлуноміду. Згідно з клінічними настановами EULAR у випадку початкового імуносупресивного лікування за допомогою ПМФК або ПМФК в комбінації з белімумабом чи інгібітором кальциневрину продовжуйте його, а циклофосфамід (окремо або з белімумабом) замініть на азатіоприн (у пацієнтів у стадії ремісії розгляньте зниження дози до <2 мг/добу) або ПМФК (мікофенолату мофетилу 1–2 г/добу, мікофенолату натрію 720–1440 мг/добу). У пацієнтів, в яких повна клінічна відповідь зберігається протягом ≥12-ти міс., можна розглянути відміну ГК.

Згідно з KDIGO, загальна тривалість початкового та підтримуючого лікування повинна становити ≥3-х років (за винятком белімумабу — до 2,5 років).

4. Люпус-нефрит I, II або V класу: у пацієнтів з низькою протеїнурією застосовують лікування спрямоване на позаниркові симптоми СЧВ. У випадку нефротичного синдрому показане комбіноване лікування помірними або зниженими дозами ГК у поєднанні з іншим імуносупресивним ЛЗ (ПМФК, циклофосфамідом, інгібітором кальциневрину, ритуксимабом чи азатіоприном). У хворих з нефритом V класу застосовують ІАПФ або БРА та гідроксихлорохін.

5. Тактика дії у випадку недостатньої відповіді на лікування: 

1) переконайтеся чи хворий дотримується рекомендацій;

2) забезпечте правильне дозування імуносупресивних ЛЗ шляхом визначення концентрації ЛЗ у сироватці крові (напр. мікофенолової кислоти у хворих, які отримують ПМФК);

3) розгляньте повторне виконання біопсії нирки, якщо підозрюється хронічний активний характер захворювання або наявність супутніх захворювань (напр. тромботична мікроангіопатія);

4) у пацієнтів з персистуючим активним захворюванням розгляньте можливість переходу на альтернативну схему лікування.

При лікуванні рецидиву люпус-нефриту можна застосувати ті ж ЛЗ, що й при початковому лікуванні, або альтернативну схему лікування.

6. Замісна ниркова терапія: у 10–30 % хворих з вовчаковою нефропатією виникає термінальна стадія ниркової недостатності, що потребує замісної ниркової терапії. Трансплантація нирки можлива у пацієнтів без ознак активності захворювання протягом ≥6-ти міс. Результати трансплантації у хворих з термінальною стадією ниркової недостатності внаслідок вовчакової нефропатії не відрізняються від результатів, отриманих в інших реципієнтів. Рецидиви СЧВ у трансплантованій нирці трапляються вкрай рідко (у 2 %).

Лікування нейропсихіатричного вовчака

1. ГК та інші імуносупресивні ЛЗ (переважно циклофосфамід) застосовуйте лише тоді, коли маніфестація нейропсихіатричного вовчака здається бути наслідком запального процесу (що зазвичай супроводжується високою загальносистемною активністю СЧВ); завжди необхідно виключити інфекцію, вплив ЛЗ і метаболічні порушення та новоутворення.

2. Якщо симптоми нейропсихіатричного вовчака пов’язані з АФС застосуйте антитромбоцитарні ЛЗ і/або антикоагулянти →розд. 16.4.

3. Додатково застосуйте симптоматичне лікування (напр., протисудомні ЛЗ, антидепресанти) та протидійте факторам, що погіршують перебіг СЧВ (напр., артеріальна гіпертензія, метаболічні порушення, інфекція).

Лікування медикаментозного червоного вовчака

1. Відміна ЛЗ, який викликав симптоми, у більшості випадків призводить до зникнення симптомів протягом декількох днів.

2. Застосування впродовж деякого часу НПЗП та гідроксихлорохіну (або хлорохіну) рідко є необхідним.

3. ГК: в основному з метою досягнення швидкого контролю над серозитом.

4. Пацієнти з вовчаком, спричиненим застосуванням гідралазину, часто вимагають імуносупресивної терапії.

Моніторингвгору

1. Метою лікування має бути досягнення ремісії (напр., критеріїв DORIS–SLEDAI 0 балів, PGA/EGA <0,5 [0–3]) при протималярійному лікуванні, ГК (преднізон ≤5 мг/день) та/або імуносупресивні препарати (в т. ч. біологічнi), можливе принаймні за низької активності захворювання. Кожен пацієнт повинен проходити огляд кожні 6–12 міс., а при середньо-тяжких і тяжких формах — кожні 1–3 міс.

2. Контролюйте фактори серцево-судинного ризику — при гіпотензивній терапії застосовуйте ІАПФ/БРА; у хворих з APLA/АФС потрібно звернути увагу на необхідність застосування первинної або вторинної тромбопрофілактики →розд. 16.4.

3. Поінформуйте жінок репродуктивного віку, які отримують імуносупресивні ЛЗ, про необхідність ефективної контрацепції (наявність APLA/АФС є протипоказанням до гормональної контрацепції [містить естрогени]).

4. Оцініть ризик переломів та застосуйте профілактику постстероїдного остеопорозу →розд. 16.16.

5. Розгляньте можливість проведення скринінгу злоякісних новоутворень з огляду на підвищений ризик розвитку неходжкінської лімфоми, раку легенів, раку вульви або піхви, раку щитоподібної залози, немеланомного раку шкіри та — особливо у пацієнтів, які отримують циклофосфамід — раку сечового міхура.

6. У залежності від індивідуального ризику, особливо перед початком інтенсивного імуносупресивного лікування, виконайте дослідження для виявлення ВГБ, ВГС, ЦМВ та мікобактерії туберкульозу. Розгляньте вакцинацію (якщо захворювання неактивне) для профілактики вірусних (оперізуючий герпес, інфекції ВПЛ, грип, COVID-19) та бактеріальних (пневмококові інфекції) інфекцій. Застосування вакцин, що містять живі мікроорганізми, як правило, протипоказане якщо доза ГК становить >20 мг/добу або застосовуються інші імуносупресивні ЛЗ.

7. Моніторинг побічних ефектів ЛЗ →табл. 16.1-6.

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇвгору

Синдром активації макрофагів (САМ)

Одна з набутих форм гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу (ГФЛГ) →розд. 15.16, яка спостерігається при ревматичних захворюваннях, найчастіше при генералізованій формі ювенільного ідіопатичного артриту, а в дорослих при СЧВ. Полягає у надмірній та пролонгованій активності макрофагів і Т-лімфоцитів (головним чином CD8+), що призводить до неконтрольованої запальної реакції. Спостерігаються: цитопенії, гіперферитинемія, лихоманка (часто висока), гепатомегалія, спленомегалія або лімфаденопатія, неврологічні симптоми.

Діагностується на основі загальних критеріїв ГФЛГ, котрі, однак, не проходили підтвердження на популяції пацієнтів із СЧВ. Необхідна диференційна діагностика з іншими вторинними формами ГФЛГ, спричиненими напр., інфекцією або злоякісною пухлиною, а також із сепсисом та загостренням СЧВ.

У лікуванні застосовують: ГК у високих дозах (ефективність ≈50 %), а в разі стероїдорезистентності циклоспорин, циклофосфамід або такролімус (80 % ремісій). Якщо стан пацієнта погіршується, починають лікування етопозидом з дексаметазоном і циклоспорином. До поганих прогностичних факторів належать: інфекція і концентрація СРБ >50 мг/л.

Нефропатія, асоційована з антифосфоліпідним синдромом при СЧВ

Тромботична мікроангіопатія під час антифосфоліпідного синдрому при СЧВ може проявлятися як повільно прогресуюча хронічна нефропатія без ознак значущої гломерулопатії (без протеїнурії або з помірною протеїнурією). Наявна артеріальна гіпертензія і прогресуюча втрата функції нирок. Гістологічні ознаки тромботичної мікроангіопатії виявляються у >20 % пацієнтів на вовчакову нефропатію; це може призвести до ниркової недостатності, незважаючи на ефективне лікування та контроль вовчакової гломерулопатії. Лікування: гідроксихлорохін (або хлорохін) і антитромботичні препарати (як при антифосфоліпідному синдромі →розд. 16.4).

Вагітність

СЧВ не впливає на фертильність, однак становить загрозу для протікання вагітності та стану здоров’я жінки і новонародженого. Рекомендується зачекати з вагітністю до часу досягнення ремісії хвороби, включаючи вовчакову нефропатію. Акушерська патологія та розвиток прееклампсії пов’язані, в основному, з присутністю АФЛ і вовчаковою нефропатією. Вагітність може підвищити активність СЧВ, однак рецидиви зазвичай перебігають в легкій формі. Проведіть розмову з пацієнтками, які планують вагітність, про ці ризики та заплануйте контрольні дослідження ≥1 разу в кожному триместрі вагітності. Анти-La, анти-Ro та аФЛ слід перевірити до настання вагітності. У пацієнтів з ураженням нирок необхідно вимірювати артеріальний тиск, а також рівень креатиніну в сироватці крові та співвідношення концентрацій білка та креатиніну в сечі принаймні кожні 4–6 тижнів до 28-го тиж. вагітності, потім кожні 1–2 тиж., до 36-го тиж. і щотижня до пологів. Не слід зменшувати дози імунодепресантів у підтримуючій терапії під час вагітності та ≥3 місяців після її розрішення. У вагітних вважається допустимим застосування таких ЛЗ, як ГК (преднізон <15 мг/добу), азатіоприн, хлорохін, гідроксихлорохін, циклоспорин, такролімус (не можна застосовувати циклофосфамід, MTX та ПМФК) та ацетилсаліцилова кислота у низьких дозах, призначення якої слід розглянути у всіх вагітних жінок із вовчаковою нефропатією, щоб зменшити ризик розвитку прееклампсії. НПЗП можна застосувати у I і II триместрі вагітності (не призначайте селективні інгібітори ЦОГ-2). З огляду на нечисленні дані, які стосуються безпеки біологічних ЛЗМПЗ (у т. ч. ритуксимабу, тоцилізумабу і белімумабу), ці ЛЗ необхідно відмінити перед планованою вагітністю, хіба що жоден із визнаних безпечними ЛЗ не забезпечує відповідного контролю над симптомами захворювання. У перинатальному періоді необхідним може бути збільшення дози ГК. Присутність антитіл анти-Ro (анти SS-A) i анти-La (анти SS-B) у вагітної жінки може спричинити неонатальний червоний вовчак (у 3 % вагітностей) та вроджену блокаду серця у плода — необхідний моніторинг під час вагітності.

Під час грудного вигодовування, за відсутності протипоказань з боку дитини, можна продовжувати лікування гідроксихлорохіном, хлорохіном, азатіоприном, циклоспорином, преднізоном (при дозі >50 мг вигодовування слід провести через >4 год від прийому ЛЗ), імуноглобулінами, такролімусом, неселективними НПЗП і целекоксибом. Не призначайте метотрексату, ПМФК, циклофосфаміду та інших окрім целекоксибу інгібіторів ЦОГ-2.

Хірургічні втручання

Перед операцією оцініть активність хвороби, оскільки операція може загострити її перебіг. Рекомендується попередньо досягнути ремісію, якщо відтермінування операції не становить загрози для життя пацієнта. Найшвидшого покращення можна досягнути застосуванням ГК у високих дозах.

ПРОГНОЗвгору

Найчастіші причини смерті в ранньому періоді захворювання: інфекції і тяжкі органні зміни (ураження ЦНС, серцево-судинної системи, гостра вовчакова пневмонія, тяжка нефропатія), у пізнішому періоді: ускладнення лікування (інфекції) та наслідки пришвидшеного атеросклерозу, тромбоз. Прогресування органних пошкоджень залежить значною мірою від появи артеріальної гіпертензії та застосування ГК; позитивно впливає гідроксихлорохін. У разі адекватного діагнозу і лікування 10-річна виживаність спостерігається у ≈80 % пацієнтів, a 20-річна — у 65 %. У понад половини пацієнтів розвинуться тривалі пошкодження органів. Прогноз гірший у пацієнтів із люпус-нефритом; незважаючи на лікування у 10–20 % пацієнтів розвивається термінальна ниркова недостатність. Рецидиви СЧВ у трансплантованій нирці виникають надзвичайно рідко (2 %).