Тромбофілії

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗвгору

Генетично детермінована або набута схильність до розвитку венозного тромбозу (у т. ч. венозної тромбоемболії [ВТЕ]), а також (на думку деяких експертів) артеріального тромбозу. Частоту відомих причин вродженої тромбофілії оцінюють на рівні ≈8 % загальної популяції і 30–50 % випадків венозного тромбозу у віці <50-ти років.

Класифікація (→табл. 15.31-1):

1) вроджені тромбофілії (→табл. 15.31-2) — фактор V Лейдена (більшість випадків резистентності до активованого протеїну С), варіант G20210A гена протромбіну, дефіцит протеїну С (зниження рівня або активності), дефіцит протеїну S (зниження рівня або активності), дефіцит антитромбіну (АТ; зниження рівня або активності), деякі дисфібриногенемії, гомозиготна форма гомоцистинурії (дефіциту цистатіонін-β-синтази), дефіцит плазміногену, підвищена активність ф. VIII;

2) набуті тромбофілії — антифосфоліпідний синдром (АФС), підвищена активність ф. IX, XI або VIII, набута резистентність до активованого протеїну C (напр., під час вагітності, під час приймання пероральних контрацептивів), гепарин-індукована тромбоцитопенія ІІ типу, пароксизмальна нічна гемоглобінурія, висока концентрація фібриногену.

Класифікація тромбофілій за ступенем ризику:

1) легкі (низького ризику) — найчастіше гетерозиготні форми мутації ф. V Лейдена і гена протромбіну G20210A, а також дефіцит протеїну C або протеїну S (деякі випадки);

2) тяжкі (високого ризику) — гомозиготні форми вищевказаних мутацій, комбінація гетерозиготних форм цих 2-х мутацій, дефіцит АТ, АФС, дефіцит протеїну C або протеїну S (деякі випадки);

В 1/3 випадків тромбоемболічна подія в особи з тромбофілією розвивається при одночасній наявності набутого фактора ризику →розд. 2.33.1 (напр., травма, вагітність, гормональна контрацепція, злоякісне новоутворення). Зазвичай тромбофілія пов’язана з підвищеною продукцією тромбіну або порушенням його інактивації.

Клінічна картинавгору

Більшість гіперкоагуляційних станів сприяють розвитку ВТЕ, яка перебігає так само, як і у хворих без тромбофілії. Тромбофілія підвищує ризик ВТЕ впродовж усього життя хворого, однак ризик збільшується враз з віком та появою додаткових факторів ризику ВТЕ; перший епізод ВТЕ зазвичай розвивається у віці 30–50 років. При вроджених тромбофіліях також наявний підвищений ризик тромбозу внутрішньочерепних вен (у т. ч. венозних синусів головного мозку), вен черевної порожнини (найчастіше ворітної вени і печінкових вен) та вен верхніх кінцівок. АФС (на думку деяких експертів також вроджені дефіцити антикоагулянтів) є фактором ризику викиднів та інших акушерських ускладнень.

В осіб з дефіцитом протеїну С або протеїну S може (дуже рідко) виникати некроз шкіри, найчастіше на тулубі та стегнах у жінок середнього віку з супутнім ожирінням впродовж перших днів лікування варфарином або аценокумаролом.

Підвищений ризик тромбоемболічних подій в артеріальному руслі, особливо інсультів, спостерігається при АФС, в осіб з дефіцитом протеїну С або протеїну S; дані щодо носіїв ф. V Лейдена і варіанту G20210A гена протромбіну є суперечливими.

Діагностикавгору

1. Комплекс рекомендованих досліджень для діагностики тромбофілії:

1) скринінгові дослідження — резистентність до активованого протеїну С хромогенним методом і концентрація вільного білка S, активність АТ хромогенним методом, активність ф. VIII, вовчаковий антикоагулянт та антикардіоліпінові антитіла і антитіла до β2-глікопротеїну І (обидва класи IgG та IgM); можливо концентрація фібриногену в плазмі, генетичні дослідження (ф. V Лейдена та варіант G20210A гена протромбіну). У разі отримання патологічного результату визначення природних антикоагулянтів повторіть визначення через ≥1 міс. після першого вимірювання.

2) додаткові спеціалізовані тести (з метою ідентифікації типів дефіциту AT, протеїну С або протеїну S та пошуку причини гіперкоагуляції, коли результати скринінгових тестів в нормі, особливо у хворих з обтяженим сімейним анамнезом) — зокрема концентрація загального протеїну С і протеїну S імуноферментним методом, активність протеїну С і протеїну S коагулометричним методом, концентрація AT зазвичай нефелометричним методом, концентрація фібриногену зазвичай нефелометричним методом, активність ф. IX та ф. XI, імунофенотипування для виявлення пароксизмальної нічної гемоглобінурії, тестування на мутацію V617F гена JAK2 (слід розглянути у пацієнтів з тромбозом незвичної локалізації).

Піл час діагностики тромбофілії не рекомендується вимірювати часті поліморфізми генів, що кодують MTHFR і PAI-1.

2. Оптимальні терміни проведення досліджень: 3–6 міс. після тромботичної події (в гострій фазі зростає активність ф. VIII та знижується активність АТ). Під час приймання пацієнтом АВК не слід проводити визначення рівня активності протеїну С та вільного протеїну S, оскільки їх продукція є зниженою; відмініть АВК на 2 тиж. перед проведенням дослідження — протягом цього періоду АВК потрібно замінити гепарином. Приймання НОАК викликає хибнопозитивні результати в тестах на вовчаковий антикоагулянт і може переоцінювати активність AT, протеїну С і протеїну S при визначеннях коагулометричними методами. Найкраще проводити аналіз зразка крові, забір якої здійснено безпосередньо перед прийманням наступної дози ЛЗ, зазвичай через 24 год після останньої дози.

3. Показання до проведення діагностичного пошукутромбофілії:

1) венозний тромбоз і/або тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) без встановленої причини у віці до 50 років;

2) венозний тромбоз і/або ТЕЛА в особи з венозним тромбозом і/або ТЕЛА без відомої причини у її родичів 1-го ступеня;

3) рецидивний венозний тромбоз і/або ТЕЛА без відомої причини, якщо перший епізод стався у віці <50 років;

4) тромбоз незвичайної локалізації (напр., черевні або внутрішньочерепні вени);

5) тромбоз, що розвивається під час вагітності або в післяпологовому періоді;

6) тромбоз на фоні гормональної контрацепції або менопаузальної гормональної терапії;

7) жінки з вкрай ускладненим сімейним анамнезом щодо венозного тромбозу і/або ТЕЛА перед призначенням оральної гормональної контрацепції естрогенвмісними препаратами, застосуванням допоміжних репродуктивних методів або менопаузальної гормональної терапії;

8) дослідження з метою виключення АФС при звичних викиднях або мертвонародженні. Пропонується провести тести на спадкову тромбофілію (за винятком мутації ф. V Лейдена та мутації протромбіну G20210A та після тестування на АФС) у жінок після акушерської ускладнень, що визначається як спонтанний викидень нез’ясованої причини, загибель морфологічно нормального плоду, прееклампсія, еклампсія або плацентарна недостатність, оптимально після виключення анатомічних змін плода, гормональних порушень у пацієнтки і хромосомних порушень в обох батьків.

Варто проводити тести для виявлення тромбофілії також у жінок, які є родичами 1-го ступеня осіб з дефіцитом протеїну С, протеїну S або АТ, які планують завагітніти або використовувати оральні контрацептиви. Рутинне тестування на спадкову тромбофілію не рекомендується жінкам, які планують приймання оральної гормональної контрацепції або менопаузальної гормональної терапії та мають неускладнений щодо венозного тромбозу і/або ТЕЛА особистий і сімейний анамнез.

Більшість експертів рекомендують тестування на тромбофілію, передусім АФС, у хворих віком <50 років із симптомами артеріального тромбозу без факторів ризику розвитку атеросклерозу, напр., у молодих хворих з інфарктом міокарда або церебральною ішемією. Також пропонується проводити тестування на вроджену тромбофілію в осіб, в яких у минулому після епізоду венозного тромбозу і/або ТЕЛА виникла артеріальна подія, або які мають обтяжений сімейний анамнез щодо венозного тромбозу і/або ТЕЛА.

Високий рівень D-димеру в плазмі не є показанням для діагностичного пошуку тромбофілії (жоден із них сам по собі не викликає такої аномалії); після виключення ВТЕ здійснюйте пошук іншої причини (напр., хронічних запальних процесів, злоякісних новоутворень).

ЛІКУВАННЯвгору

1. Лікування гострого періоду ВТЕ в осіб із задокументованою тромбофілією є ідентичним і аналогічно ефективним, як у всіх інших хворих з венозним тромбозом →розд. 2.33.1. Виняток становить АФС, оскільки таким хворим не слід призначати НОАК. Однак виявлення тромбофілії може вплинути на тривалість лікування. У хворих з дефіцитом АТ (кофактора гепарину) НМГ та НФГ також є ефективними. Зростає кількість даних, які підтверджують ефективність стандартних доз дабігатрану, ривароксабану і апіксабану при лікуванні пацієнтів зі спадковою тромбофілією.

2. У хворих із дефіцитом протеїну C або протеїну S не призначайте високу дозу насичення АВК (напр., 8 мг аценокумаролу або 10 мг варфарину), а впродовж 3–5 днів додатково застосовуйте гепарин для зменшення ризику некрозу шкіри.

3. Концентрат АТ для в/в введення можна призначати у разі масивного «свіжого» тромбозу або ТЕЛА високого ризику при вродженому дефіциті АТ.

Вторинна профілактика тромбозу

Пожиттєва вторинна тромбопрофілактика рекомендована:

1) після першого епізоду ВТЕ у пацієнтів із тяжкою тромбофілією;

2) після другого епізоду ВТЕ або при співіснуванні 2-х причин тромбофілії.

Безстрокова антикоагуляція також пропонується хворим після 1-го епізоду ВТЕ невідомої причини із обтяженим сімейним анамнезом щодо ВТЕ (у ≥2 членів сім’ї, незважаючи на відсутність відомих факторів ризику).

Ефективність НОАК та АВК при вторинній профілактиці подібна (особливо при легких тромбофіліях), за винятком пацієнтів з АФС, яким рекомендовано використання АВК. У більшості хворих зі спадковою тромбофілією та показаннями для вторинної профілактики (→розд. 2.34) слід використовувати НОАК, передусім через менший ризик серйозної кровотечі (→табл. 15.31-3). Рішення про безстрокову антикоагулянтну терапію у пацієнтів із тромбофілією після епізоду тромбозу має прийматися індивідуально та періодично перевірятися в аспекті потенційної появи ускладнень.

Первинна профілактика тромбозу

1. Особам із тромбофілією (за винятком АФС), які не мали епізодів тромбозу, профілактика не потрібна. Пропонується розглянути доцільність профілактики з використанням НМГ в осіб зі спадковою тромбофілією без задокументованої тромбоемболічної події, якщо вони мають підвищений ризик розвитку ВТЕ, напр., після великої операції. Після встановлення діагнозу спадкової тромбофілії пацієнт повинен бути проінформований про ризик тромбозу (після операції, тривалої подорожі літаком, вагітності, травми), ризику кровотечі під час антитромботичного лікування, сімейні аспекти захворювання та показання до профілактики в ситуаціях високого ризику ВТЕ. Варто також розглянути питання первинної профілактики у вагітних з дефіцитом АТ та обтяженим сімейним анамнезом щодо ВТЕ. При дефіциті АТ розгляньте доцільність введення концентрату АТ перед великими операціями, після травм, під час вагітності та в перинатальному періоді.

Всі вагітні з діагностованою тромбофілією повинні проходити регулярний моніторинг щодо ВТЕ; рішення про застосування профілактики слід приймати індивідуально, враховуючи побажання пацієнтки (тромбопрофілактика при тромбофілії у вагітних і в жінок у післяпологовий період →табл. 2.33-16). Пропонується проводити профілактику з використанням НМГ протягом всієї вагітності та через 6 тиж. після пологів у жінок з тромбофілією, у яких було ≥2 викиднів, мертвонародження або прееклампсія. Генетично детермінована тромбофілія не впливає на частоту тромботичних ускладнень після операцій, якщо хворі отримують відповідну періопераційну профілактику.

2. Тактика при антифосфоліпідному синдромі →розд. 16.4.

Гормональна контрацепція та менопаузальна гормональна терапія

Спадкова тромбофілія сама собою не є протипоказанням до оральної гормональної контрацепції або менопаузальної гормональної терапії у жінок, які не мали тромбоемболічних подій, проте рекомендується велика обережність і нагляд за такими пацієнтками. Обтяжений сімейний анамнез щодо випадків тромбозу, особливо в молодому віці, є аргументом для того, щоб радити безсимптомним жінкам відмовитися від використання оральних контрацептивів. Перевага віддається внутрішньоматковим системам.