Тромбоз глибоких вен (ТГВ)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

ТГВ — це утворення тромбу в системі глибоких вен (під глибокою фасцією) нижніх кінцівок, рідше — верхніх кінцівок. Тромбози інших глибоких вен (напр. портальної вени) розглядаються як окремі нозологічні одиниці. Виникнення тромбу у вені спричиняють чинники т. зв. тріади Вірхова:

1) сповільнення потоку крові (напр. внаслідок іммобілізації кінцівки або компресії вени);

2) перевага протромботичних факторів над інгібіторами коагуляції і фібринолітичними факторами (вроджені та набуті тромбофілії);

3) пошкодження судинної стінки (напр. внаслідок травми або мікротравм під час операції на нижній кінцівці).

Фактори ризику:

1) індивідуальні особливості та клінічні стани — вік >40 р. (ризик зростає з віком), ожиріння (ІМТ >30 кг/м2), ВТЕ в анамнезі, травми (особливо політравми, або перелом кісток тазу, проксимального відділу стегнової кістки та інших трубчастих кісток нижніх кінцівок), тривала іммобілізація нижньої кінцівки (напр. у зв’язку з парезом, гіпсовою пов’язкою, яка іммобілізує 2 сусідні суглоби, загальним наркозом [особливо із застосуванням міорелаксантів]), інсульт, що спричинив парез нижньої кінцівки, злоякісні пухлини (особливо рак підшлункової залози, новоутворення головного мозку, рак легені, рак яєчника і рак нирки), ВТЕ у сімейному анамнезі, вроджена або набута тромбофілія (особливо дефіцит антитромбіну та антифосфоліпідний синдром), сепсис, гостре тяжке захворювання нехірургічного профілю (напр., тяжка пневмонія), серцева недостатність III i IV ФК NYHA, дихальна недостатність, аутоімунні захворювання (хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, поліміозит/дерматоміозит, системний червоний вовчак, вузликовий періартеріїт, ревматоїдний артрит, автоімунна гемолітична анемія, імунна тромбоцитопенічна пурпура), нефротичний синдром, мієлопроліферативні новоутворення, пароксизмальна нічна гемоглобінурія, компресія венозних судин (напр., пухлина, гематома, артеріальна мальформація), вагітність і післяпологовий період, тривалий авіапереліт (>6–8 год, в економ-класі, особливо асоційований зі сном у сидячому положенні), варикозне розширення вен нижніх кінцівок (у осіб віком <60-ти р., особливо <45-ти р.), гострі інфекції, висока лихоманка, зневоднення;

2) діагностичні, лікувальні та профілактичні втручання — великі хірургічні операції, особливо на нижніх кінцівках, тазу і черевній порожнині; наявність катетеру у великих венах (особливо у стегновій вені); протипухлинне лікування (хіміотерапія, гормональне лікування і застосування інгібіторів ангіогенезу); прийом пероральних контрацептивів, замісної гормонотерапії або селективних модуляторів естрогенових рецепторів; застосування еритропоез стимулюючих засобів, застосування гепарину (особливо нефракціонованого) у зв’язку з великою кардіохірургічною операцією (ризик розвитку гепарин-індукованої тромбоцитопенії [ГІТ]).

Частина факторів ризику мають тимчасовий характер (напр., операція, травма, тимчасова іммобілізація в гіпсовій пов’язці), інші ж є постійними (напр. вроджені тромбофілії).

Причини ТГВ верхніх кінцівок: катетер, встановлений у центральні вени (найчастіше); компресія підключичної або пахвової вени збільшеними лімфатичними вузлами; місцева пухлинна інфільтрація; перелом ключиці; пов’язана зі значним  фізичним навантаженням компресія вени драбинчатими м’язами між ключицею і сухожиллям підключичного м’язa або рештковою сухожильною тканиною в пахвовій ямці (синдром Педжета-Шреттера).

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГ

1. ТГВ нижніх кінцівок

Форми:

1) дистальна — зустрічається найчастіше; уражає передню і задню великогомілкові та малогомілкові вени; переважно протікає безсимптомно і минає спонтанно, пов’язана з малим ризиком клінічно значимої ТЕЛА, але може поширитись до проксимальної форми ТГВ;

2) проксимальна — уражаються підколінна вена, стегнові, клубові вени і нижня порожниста вена; зазвичай з клінічними проявами, створює високу загрозу масивної ТЕЛА, іноді з огляду на потребу в особливій тактиці дій вирізняють ілеофеморальну форму (при якій підколінна вена не є ураженою);

3) больова флегмазія — гостра форма венозного тромбозу більшості вен, по яких кров відтікає від кінцівки, з больовим синдромом і масивним набряком:

а) біла больова флегмазія — масивний набряк, спазм артеріол шкіри і порушення капілярного кровотоку;

б) синя больова флегмазія — найтяжча форма, з високим ризиком втрати кінцівки або смерті; оклюзія практично усіх вен кінцівки → значне підвищення венозного тиску, порушення притоку крові до переповненого русла → гіпоксія тканин.

Симптоми: ТГВ часто протікає безсимптомно, або з мінімальною симптоматикою; хворий може під час ходьби відчувати біль у гомілці; набряк гомілки або всієї кінцівки, іноді створює враження потовщення кінцівки → порівняйте окружність кінцівок (у випадку одностороннього тромбозу різниця ≥2-х см); 70 % випадків набряку однієї нижньої кінцівки є результатом ТГВ; причиною двобічного набряку може бути, за винятком двобічного тромбозу, тромбоз нижньої порожнистої вени або стани, не пов'язані з тромбозом; підвищена пальпаторна чутливість або болючість при стисканні, іноді з болем кінцівки у стані спокою; рідко — симптом Хоманса (біль в гомілці при пасивному тильному згинанні стопи); підвищення температури шкіри кінцівки; розширення поверхневих вен, яке зберігається незважаючи на підйом кінцівки під кутом 45°; субфебрилітет, іноді — лихоманка (як результат запалення навколо вени, у якій є тромб); при білій больовій флегмазії шкіра кінцівки має біле забарвлення; при синій больовій флегмазії спостерігається масивний набряк і сильний біль у спокої, кінцівка (як правило, стопа) набуває ціанотичного відтінку, а у подальшому, при розвитку некрозу — чорного кольору.

2. ТГВ верхніх кінцівок охоплює, як правило, пахвову і підключичну вени; домінує набряк кінцівки і біль.

3. Ускладнення ТГВ: повний спонтанний тромболізис спостерігається рідко. Тромби у глибоких венах можуть підлягати фрагментації і стати емболами, які з током крові потрапляють у легеневий кровообіг:

1) свіжий тромб у глибокій вені може відірватись від стінки судини або фрагментуватись і, потрапляючи до легень, спричинити ТЕЛА. ТЕЛА може бути настільки масивною, що блокує проходження крові через легені і призводить до раптової зупинки кровообігу, яка може бути першим симптомом ВТЕ. Ускладненням недіагностованого та нелікованого ТГВ може бути довготривала тромбоемболія дрібними фрагментами тромбу, яку часто помилково діагностують як запалення легень чи бронхіальну астму;

2) дуже рідко — інсульт або периферична емболія внаслідок перехресної емболії, якщо функціонує шунт між правим і лівим передсердям (напр. відкрите овальне вікно);

3) віддалені ускладнення — це посттромбофлебітичний синдром та легенева гіпертензія. У ≈2/3 хворих, лікованих з приводу ТГВ, розвивається т. зв. організація тромбу і часткова реканалізація судини (лише в 1/3 спостерігається повний тромболізис). Наслідком може бути хронічна венозна недостатність і посттромбофлебітичний синдром у наступній послідовності: організація тромбу → пошкодження венозних клапанів → венозний рефлюкс → венозна гіпертензія.

ДІАГНОСТИКА

Оскільки у більшості хворих ВТЕ має малосимптомний або нехарактерний перебіг, діагноз мусить базуватись на знаннях про фактори ризику та настороженості, коли ці фактори присутні. У разі сумнівів завжди намагайтесь підтвердити/заперечити діагноз ТГВ з огляду на високий ризик ускладнень (у т. ч. смерті) і необхідність тривалої антикоагулянтної терапії, з якою пов’язаний ризик серйозних небажаних ефектів.

Допоміжні дослідження

1. Визначення D-димеру в крові: тест, який виключає ТГВ і ТЕЛА (референтний інтервалі пороговий рівень залежать від методики визначення; найчастіше пороговий рівень, нижче якого тромбоз є малоймовірним, становить 500 мкг/л, а в осіб віком >50-ти років розраховується за формулою — вік × 10 мкг/л); на підставі лише підвищеного рівня D-димеру не можна діагностувати ВТЕ, натомість значення у межах норми свідчить проти тромбозу.

2. Компресійна ультрасонографія (КУСГ): базовий метод підтвердження проксимального тромбозу; позитивний результат — вена, заповнена тромбом, не спадається під натиском датчика. УЗД усієї системи глибоких вен кінцівки дозволяє діагностувати дистальний тромбоз, але при цьому спостерігається високий відсоток хибно позитивних і хибно негативних результатів, тому діагностична цінність даного розширеного дослідження є сумнівною.

3. КТ-ангіографія: розгляньте доцільність проведення при наявності симптомів, які дозволяють запідозрити ТЕЛА.

4. Інші дослідження: у кожного хворого з діагностованою ВТЕ проведіть дослідження загального аналізу крові, рШКФ та групи крові (якщо не була визначена раніше).

Діагностичні критерії

У випадку підозри на ТГВ завжди намагайтесь його підтвердити (якщо ймовірність захворювання є високою) або заперечити (якщо ймовірність захворювання є низькою) з огляду на високий ризик тяжких ускладнень (в т. ч. смерті), якщо тромбоз не буде діагностовано, або недоцільне довготривале застосування антикоагулянтної терапії, з якою пов'язаний ризик серйозних небажаних ефектів, у разі постановки поспішного діагнозу тромбозу.

Діагноз ґрунтується на сукупності оцінки клінічної ймовірності тромбозу (напр., за допомогою шкали Уеллса →табл. 2.33-1) і даних визначення рівня D-димеру і/або КУСГ (→нижче). У разі, якщо діагностика за допомогою УЗД викликає сумніви → повторіть це дослідження або, у винятковому випадку, розгляньте доцільність проведення КТ-ангіографії, ангіо-МРТ або флебографії (інвазивне дослідження).

Таблиця 2.33-1. Оцінка клінічної ймовірності ТГВ, за шкалою Уеллса

Клінічна ознака	Кількість балів
злоякісна пухлина (лікована або діагностована впродовж останніх 6-ти міс.)	1
параліч, парез або нещодавня іммобілізація нижньої кінцівки у гіпсовій пов’язці	1
нещодавня іммобілізація в ліжку впродовж >3-х днів або велика операція впродовж останніх 4-х тиж.	1
локальний біль по ходу глибоких вен нижньої кінцівкиa	1
набряк цілої нижньої кінцівкиa	1
окружність гомілки на >3 см більша у порівнянні з кінцівкою, з боку якої симптоми відсутні (вимірювати на 10 см нижче від горбистості великогомілкової кістки)a	1
пастозний набряк (більший на кінцівці, з боку якої присутні симптоми)a	1
візуалізуються колатеральні поверхневі вени (не варикозно розширені)a	1
альтернативний діагноз, який однаково або більшою мірою ймовірний, ніж ТГВ	–2
ТГВ в анамнезі (додатковий критерій у модифікованій версії шкали)	1
Iнтерпретація: сума балів — клінічна ймовірність оригінальна версія: ≤0 — низька, 1–2 — проміжна, ≥3 — висока модифікована версіяб: ≤1 — ТГВ мало ймовірний, ≥3 — ТГВ ймовірний
a Якщо присутні симптоми з боку обох нижніх кінцівок, необхідно оцінити ту кінцівку, в якій симптоми є більш вираженими. б використовується для оцінки клінічної ймовірності рецидиву ТГВ нижніх кінцівок ТГВ — тромбоз глибоких вен на підставі: Wells P.S. і співавт. Lancet, 1997; 350: 1795–1798 та Wells P.S.і співавт.: N. Engl. J. Med., 2003; 349: 1227–1235

1. Амбулаторні хворі

1) низька або проміжна клінічна ймовірність ТГВ → визначте D-димер, використовуючи високочутливий тест (≈95 %). Для виключення тромбозу достатнім є негативний результат. У випадку позитивного результату проведіть КУСГ і, якщо результат цього дослідження є негативним → повторіть його через 5–7 днів;

2) висока клінічна ймовірність ТГВ, або проміжна ймовірність без можливості визначення D-димеру за допомогою методики принаймні помірної чутливості (≈85 %) → проведіть КУСГ і, якщо результат цього дослідження є негативним → повторіть його через 5–7 днів.

2. Стаціонарні хворі: з огляду на низьку специфічність і низьку прогностичну цінність позитивного результату визначення D-димеру (підвищений рівень при багатьох клінічних станах у госпіталізованих хворих, напр., велика травма або операція, злоякісна пухлина, активний запальний процес), а іноді також знижену чутливість (як наслідок вживання антикоагулянтів, або якщо визначення проведено через декілька днів після появи клінічних симптомів) → проведіть КУСГ. У разі негативного результату і високої ймовірності ТГВ → повторіть КУСГ через 5–7 днів. Якщо ймовірність ТГВ є нижчою → визначте D-димер і проведіть повторну КУСГ, якщо результат визначення D-димеру є позитивним.

Диференційна діагностика

Травма кінцівки (найчастіше), хронічна венозна недостатність (дисфункція венозних клапанів, недіючий гомілковий м’язовий насос і насос підошви), тромбоз поверхневих вен, розрив кісти Бейкера (випинання у підколінній ямці сумки колінного суглоба, заповнене рідиною [напр., після травми, при РА], може розірватись або здавлювати підколінну вену; у першому випадку виникають симптоми з боку гомілки, часом, з плямистим, ціанотичним забарвленням шкіри, у другому — затруднений венозний відтік і набряк; при значній компресії, або внаслідок місцевого запалення, може розвинутись тромбоз); запалення підшкірної клітковини або лімфатичних судин, медикаментозний набряк (особливо, при застосуванні блокаторів кальцієвих каналів, як правило, двобічний, у ділянці кісточок), лімфатичний набряк (присутній у 1/3 хворих із вираженою хронічною венозною недостатністю), гематома в м’язах гомілки, міозит, тендиніт (особливо Ахіллового сухожилля) або артрит.

ЛІКУВАННЯ

Загальні принципи

1. Лікування безсимптомного і симптоматичного ТГВ є однаковим. Алгоритм дій →рис. 2.33-1.

2. Хворого з гострим ТГВ можете не госпіталізувати, але з самого початку лікувати вдома (застосовуючи компресійну терапію [бинт або гольфи] і НМГ), якщо виконані наступні умови:

1) стабільний клінічний стан хворого, а життєво важливі показники знаходяться в межах норми;

2) відсутність тяжких клінічних симптомів (інтенсивний біль і масивний набряк нижніх кінцівок);

3) низький ризик кровотечі;

4) рівень креатиніну в сироватці <150 мкмоль/л або кліренс креатиніну >60 мл/хв;

5) забезпечений догляд кваліфікованої медсестри або лікаря.

3. Рання, повна мобілізація (у більшості хворих): ліжковий режим з підвищеним положенням кінцівки (гомілка горизонтально, стегно укладене косо вниз в напрямку тазу, кінцівка підперта по всій довжині) призначте хворому лише в добі діагностування ТГВ і початку лікування гепарином. Починаючи з наступного дня після накладення на кінцівку компресійної пов’язки з еластичних когезивних бинтів, що слабо розтягуються, заохочуйте хворого до інтенсивного ходіння. У хворих із масивним набряком і значною болючістю кінцівки, які з цього приводу не хочуть ходити і лежать у ліжку, можна застосувати переміжну пневматичну компресію.

4. Лікування дозованою компресією: накладіть на кінцівку двошарову компресійну пов’язку з когезивного бинта, що слабо розтягується (рухи у гомілково-ступневому суглобі не повинні бути обмежені), яку якомога швидше (після зникнення набряку) замініть компресійною панчохою ІІ класу компресії (доступними є колготи, панчохи та гольфи; у більшості випадків достатніми є гольфи). Хворий повинен носити гольфи або панчоху (чи бинт) увесь день  і, по можливості, багато ходити (ефективність компресійної пов’язки у хворого, який не ходить, є мінімальною); на ніч потрібно її знімати, а матрац ліжка в ділянці гомілки підняти на 10–15 см. Протипоказання до компресійного лікування: синя больова флегмазія, супутня ішемія кінцівки у результаті захворювання артерій (виміряйте кісточково-плечовий індекс [КПІ] або принаймні обстежте наявність на обох нижніх кінцівках симетричного пульсу на задній артерії стопи та задній великогомілковій артерії), декомпенсована серцева недостатність, тяжка периферична нейропатія.

5. Антикоагулянтне лікування →нижче; має основне значення.

6. Встановлення кава-фільтра в нижній порожнистій вені: розгляньте доцільність застосування у хворих з гострим проксимальним ТГВ нижніх кінцівок, у яких застосування антикоагулянтів в терапевтичних дозах протипоказане (з приводу ризику кровотечі або необхідності великого хірургічного втручання, яке не можна відтермінувати) або неефективне (рецидив ТЕЛА чи значне збільшення тромбу, незважаючи на адекватну антикоагулянтну терапію). Перевага надається тимчасовим фільтрам, які (в залежності від типу фільтра) можна видалити навіть до 180-ти днів від встановлення. На жаль не у всіх хворих вдається усунути кава-фільтр, а частота ефективної процедури знижується враз з плином часу. У зв’язку з цим, не слід відтерміновувати спробу усунення фільтра на довше, ніж це є необхідним. Антикоагулянтну терапію розпочніть або відновіть, коли знизиться ризик кровотечі.

7. Тромболітичне лікування: не застосовуйте загальносистемний тромболізис (за винятком випадків больової флегмазії і лише тоді, коли не можна застосувати місцевої інфузії тромболітичного ЛЗ із використанням катетера); місцевий тромболізис може бути корисним для хворих, у яких наявний:

1) обширний гострий ілеофеморальний тромбоз з масивним набряком і болем кінцівки, з клінічними проявами впродовж <14-ти днів, при задовільному загальному стані (низький ризик кровотечі), з очікуваною виживаністю ≥1-го року;

2) гострий ТГВ верхньої кінцівки (симптоми впродовж <14-ти днів) або загроза втрати кінцівки.

Тромболітик застосовують місцево за допомогою катетера, що вводиться у тромб, найкраще у комбінації з механічною фрагментацією тромбу і аспірацією його фрагментів. Для проведення місцевого тромболізису необхідно направити хворого до центру, в якому виконують ендоваскулярні втручання. Після вдалого венозного тромболізису застосовуйте ідентичну антикоагулянтну терапію, як у схожих хворих, які отримують консервативне лікування.

Стартова антикоагулянтна терапія

1. У хворих з високою або проміжною клінічною ймовірністю або підтвердженим діагнозом ТГВ, після виключення протипоказань негайно починайте антикоагулянтну терапію, ще до одержання результатів діагностичних досліджень. Якщо зробити їх ургентно неможливо, а ймовірність ТГВ є щонайменш середня → розпочніть лікування до підтвердження діагнозу. У хворих з гострим ізольованим дистальним ТГВ нижньої кінцівки (вен гомілки [малогомілкової, передньої або задньої великогомілкової], без ураження підколінної або більш проксимальних вен), в яких відсутні дуже виражені симптоми тромбозу, чи фактори ризику збільшення тромбу (такі, як позитивний результат визначення D-димеру [особливо >1000 мкг/л], поширений тромбоз [тобто, >5 см довжиною, який охоплює багато вен, при максимальному діаметрі >7 мм]), тромбоз не локалізується близько до проксимальних вен, ліквідований тимчасовий фактор ризику, який спричинив ТГВ), замість призначення антикоагулянтного лікування скоріше за все застосуйте компресійну терапію та повторюйте УЗД глибоких вен кожні 2–3 дні впродовж 2-х тижнів і призначте антикоагулянтне лікування у разі наростання тромбозу. У решті випадків негайно призначайте антикоагулянт.

2. ЛЗ: на початку лікування застосовуйте низькомолекулярний гепарин (НМГ), новий оральний антикоагулянт (НОАК — ривароксабан, апіксабан, дабігатран, едоксабан [два останні після початкової терапії НМГ]), фондапаринукс (з огляду на високу вартість терапії призначайте замість НМГ у разі тромбоцитопенії та при підозрі на гепарин-індуковану тромбоцитопенію), або у виняткових випадках нефракціонований гепарин (НФГ). На початку лікування у виняткових випадках і впродовж якомога коротшого періоду часу призначте безперервну інфузію НФГ у разі ниркової недостатності або ймовірності проведення ургентного хірургічного втручання. При розвитку гострого ТГВ нижніх кінцівок на фоні лікування АВК, замініть АВК на НМГ. У хворих, у яких на фоні терапії НМГ розвинувся новий епізод тромбозу, проведіть оцінку, чи даний тромбоз справді являється гострим і чи хворий не порушував режиму призначеного лікування. Якщо лікування було правильним → підвищіть дозу НМГ. У хворих з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) перевагу надайте скоріше НФГ (можливо зменшіть дозу НМГ на 50 % або моніторуйте активність анти-Ха у плазмі крові). Аналогічно у деяких клінічних ситуаціях (напр., загроза геморагічних ускладнень, потенційне застосування тромболітичної терапії, ймовірність ургентного операційного лікування) застосування на початку лікування НФГ є кориснішим, з огляду на його коротшу тривалість дії і можливість легко нейтралізувати антикоагулянтний ефект за допомогою протаміну. У хворих, обтяжених ризиком ГIT, моніторуйте кількість тромбоцитів крові і застосовуйте фондапаринукс або НОАК →розд. 2.34.1.

Дозування:

1) НМГ — п/ш у терапевтичній дозі кожні 12 год (стартова терапія) або 24 год (при тривалому лікуванні та в амбулаторних умовах) →табл. 2.33-2. Якщо з’являються сумніви щодо клінічної ефективності НМГ (напр., тромб збільшується), → визначте активність анти-Ха (найкраще через 4 год після останньої ін’єкції НМГ; повинна становити 0,6–1,0 МО/мл при застосуванні НМГ кожні 12 год і 1,0–1,3 МО/мл при застосуванні кожні 24 год), а якщо така можливість відсутня → застосуйте НФГ в/в і моніторуйте АЧТЧ.

Таблиця 2.33-2. Дозування НМГ при стартовому лікуванні ВТЕ

НМГ	Терапевтичні дози
	2 × на день	1 × на день
дальтепарин	100 МО/кг кожні 12 год	200 МО/кг кожні 24 год (разова доза макс. 18 000 МО)
еноксапарин	1 мг/кг кожні 12 год	1,5 мг/кг кожні 24 год (разова доза макс. 180 мг)
надропарин	85 МО/кг кожні 12 год	170 МО/кг кожні 24 год
ВТЕ — венозна тромбоемболія, НМГ — низькомолекулярний гепарин

2) фондапаринукс — ін’єкція 7,5 мг п/ш кожні 24 год, в осіб з масою тіла >100 кг можливо підвищіть  дозу до 10 мг;

3) ривароксабан — призначте п/о 15 мг 2 × на день протягом 3-х тиж., у подальшому 1 × на день 20 мг (15 мг, якщо кліренс креатиніну <50 мл/хв; не призначайте при кліренсі креатиніну <30 мл/хв);

4) апіксабан — призначте п/о впродовж перших 7 днів 10 мг 2 × на день, у подальшому 5 мг 2 × на день (при високому ризику кровотечі або відповідності 2-м з 3-х наступних критеріїв: вік >80-ти років, маса тіла ≤60 кг або рівень креатиніну >133 мкмоль/л [1,5 мг/дл] – 2,5 мг 2 × на день); при тривалому лікуванні 2,5 мг 2 × на день;

5) едоксабан — замініть ним НМГ після 5-ти днів його застосування, призначте п/о 60 мг 1 × на день (30 мг 1 × на день в осіб з кліренсом креатиніну 15–50 мл/хв або масою тіла ≤60 кг)

6) дабігатран — замініть ним НМГ після 5-ти днів його застосування, призначте п/о 150 мг 2 × на день (в осіб з порушеною функцією нирок або високим ризиком кровотечі пропонується режим дозування 110 мг 2 × на день);

7) НФГ:

а) в/в — введіть струминно 80 МО/кг (або 5000 МО) і почніть постійну в/в інфузію 18 МО/кг/год (або 1300 МО/год). Через 6 год визначте АЧТЧ; якщо знаходиться в межах терапевтичного інтервалу (подовження у 1,5–2,5 рази у порівнянні референтним значенням; найчастіше АЧТЧ в ході лікування повинно становити 60–90 с) → продовжуйте інфузію у такій самій дозі (середня підтримуюча доза 25 000–35 000 МО/добу), якщо ні → відповідно, збільшіть або зменшіть дозу НФГ→табл. 2.33-3);

Таблиця 2.33-3. Протокол зміни в/в дози НФГ, в перерозрахунку на масу тіла, залежно від АЧТЧ

АЧТЧ (с)a	Разове в/в струминне введення	Безперервна в/в інфузія
перша доза	80 МО/кг	18 МО/кг/год
<35 (<1,2 × контроль)	80 МО/кг	збільшіть на 4 МО/кг/год
35–45 (1,2–1,5 × контроль)	40 МО/кг	збільшіть на 2 МО/кг/год
46–70 (1,5–2,5 × контроль)б	без в/в струминного введення	без змін
71–90 (2,5–3,0 × контроль)	без в/в струминного введення	зменшіть на 2 МО/кг/год
>90 (>3,0 × контроль)	без в/в струминного введення	припиніть інфузію на 1 год, після цього зменшіть на 3 МО/кг/год
a Подані як приклад, цифрові значення у секундах можуть відрізнятись, залежно від референтних значень в даній лабораторії (контролю). б Терапевтичний інтервал АЧТЧ 46–70 с повинен відповідати активності анти-Xa 0,3–0,7 МО/мл. Увага: наступне визначення АЧТЧ i корекцію дози НФГ необхідно провести через 6 год. АЧТЧ — активований частковий тромбопластиновий час, НФГ — нефракціонований гепарин

б) п/ш (якщо моніторуєте антикоагулянтний ефект → застосуйте концентрований препарат 25 000 МО/мл, спочатку в/в 80 МО/кг, в подальшому — п/ш 250 МО/кг кожні 12 год і коригуйте дозування так, щоб АЧТЧ через 6 год після ін’єкції ЛЗ знаходився в межах терапевтичного інтервалу (середня підтримуюча доза 17 500 МО кожні 12 год). Без моніторування антикоагулянтного ефекту початково вводиться п/ш 333 МО/кг, а потім 250 МО/кг п/ш кожні 12 год.

Якщо, незважаючи на застосування НФГ у високій дозі, цільового значення АЧТЧ не досягнуто → підберіть дозу, залежно від визначеної активності анти-Ха.

3. Тривалість лікування гепарином або фондапаринуксом

1) у хворих, у яких планується довготривале лікування  із застосуванням АВК, з першого дня лікування призначтеАВК з гепарином; відмініть гепарин або фондапаринукс, коли при одночасному застосуванні АВК показник МНВ становить ≥2,0 впродовж  ≥2-х днів підряд, але не раніше, ніж через 5 днів застосування гепарину або фондапаринуксу. Відміна гепарину/фондапаринуксу у день призначення АВК є помилкою — у перші дні антикоагулянтний ефект АВК є неповним, а тому обов’язковим є одночасне застосування гепарину/фондапаринуксу.

2) у випадку поширеного ілеофеморального ТГВ з масивним набряком і болем кінцівки → застосовуйте гепарин впродовж >10-ти днів, у подальшому почніть застосовувати АВК, або з самого початку призначте НОАК у монотерапії;

3) якщо застосування НОАК або АВК є протипоказаним або не рекомендується → продовжіть лікування НМГ; зокрема, це включає наступні ситуації:

а) у вагітних жінок, в яих розвинулась ВТЕ, оскільки АВК проникає через плаценту і може пошкодити плід;

б) у хворих зі злоякісною пухлиною — з огляду на вищу ефективність і профіль безпеки застосуйте НМГ принаймні впродовж перших 3–6 міс. лікування ВТЕ;

в) якщо неможливо забезпечити для пацієнта регулярний адекватний контроль МНВ;

г) якщо даний епізод ВТЕ виник незважаючи на прийом АВК в адекватних дозах.

4. Застосування АВК:

1) аценокумарол або варфарин призначайте одночасно з гепарином або фондапаринуксом, як правило, з 1-го дня лікування; якщо плануєте використовувати гепарин >7-ми днів (→Тривалість лікування), можете призначити АВК пізніше.

2) впродовж перших 2-х днів — аценокумарол 6 мг, варфарин 10 мг; не застосовуйте «доз насичення», тобто >6 мг аценокумаролу і >10 мг варфарину. У хворих похилого віку, немічних, з гіпотрофією, серцевою недостатністю, з захворюванням печінки, які вживають ЛЗ, що посилюють дію АВК, або обтяжених підвищеним ризиком кровотечі → починайте від 4 мг аценокумаролу або 5 мг варфарину.

3) на 3-тю добу визначте МНВ і скорегуйте дозу, залежно від результату;

4) якщо МНВ ≥2,0 впродовж 2-х днів підряд → відмініть гепарин/фондапаринукс і продовжіть лікування лише АВК, тривалістю, яка залежить від ризику рецидиву (≥3-х міс., табл. 2.33-4), у дозах, які забезпечать МНВ у межах 2,0–3,0; 

Таблиця 2.33-4. Тривалість лікування ВТЕ, залежно від клінічної ситуації

первинне лікування (3–6 міс.)

– проксимальний ТГВ нижньої кінцівки або ТЕЛА, спричинена: хірургічним втручанням, тимчасовим фактором ризику, який не пов’язаний з хірургічним втручанням – ізольований дистальний ТГВ нижньої кінцівки, спричинений хірургічним втручанням або іншим тимчасовим фактором ризику, у хворого з високим ризиком рецидиву тромбозу – ТГВ верхньої кінцівки, асоційований з катетером у центральній вені, який вже видалено у хворих без злоякісної пухлини або зі злоякісною пухлиною  – перший епізод ВТЕ у вигляді спонтанного ізольованого дистального ТГВ нижньої кінцівки   – перший епізод ВТЕ у вигляді спонтанного проксимального ТГВ нижньої кінцівки або спонтанної ТЕЛА у хворих, обтяжених високим ризиком кровотечіa   – другий епізод спонтанної ВТЕ у хворих, обтяжених високим ризиком кровотечіa

первинне лікування + вторинна профілактика (>3–6 міс.)б

– ТГВ верхньої кінцівки, асоційований з катетером у центральній вені, якого не видалено (антикоагулянтне лікування необхідно застосовувати до того часу, поки катетер залишається у центральній вені) – ТГВ нижньої кінцівки і злоякісна пухлина – перший епізод ВТЕ у вигляді спонтанного проксимального ТГВ нижньої кінцівки у хворих, обтяжених низьким або середнім ризиком кровотечіa – другий епізод спонтанної ВТЕ у хворих, обтяжених низьким або середнім ризиком кровотечіa – спонтанний ТГВ верхньої кінцівки або ТЕЛА – спонтанний ТГВ верхньої кінцівки, який охоплює пахвову вену або більш проксимальні вени – ТГВ верхньої кінцівки, не пов’язаний з катетером у центральній вені або зі злоякісною пухлиною

a фактори ризику кровотечі – табл. 2.33-5 б Необхідно періодично проводити оцінку доцільності продовження лікування (напр. 1 × на рік). ВТЕ — венозна тромбоемболія, ТГВ — тромбоз глибоких вен, ТЕЛА — тромбоемболія легеневої артерії

5) принципи безпечного застосування АВК (протипоказання, моніторування і модифікація дози, тактика при ускладненнях) →розд. 2.34.4.

5. Застосування ривароксабану або апіксабану:

1) можете застосувати від початку лікування ТГВ;

2) на відміну від АВК немає необхідності у початковому одночасному призначенні гепарину;

3) з огляду на вищу вартість терапії цими ЛЗ у порівнянні з АВК, слід погодити з пацієнтом, чи зможе він продовжувати терапію впродовж наступних місяців; пам’ятайте, що у зв’язку з короткою тривалістю дії пропуск дози ривароксабану може мати серйозніші наслідки, ніж пропуск дози АВК.

6. Застосування дабігатрану або едоксабану:

1) ним заміняють НМГ після ≥5-ти днів його застосування;

2) з огляду на вищу вартість терапії дабігатраном або едоксабаном, ніж АВК, погоджуйте з пацієнтом, чи буде у нього можливість продовжувати лікування протягом наступних місяців; пам'ятайте, що в зв'язку з короткою тривалістю дії пропуск дози дабігатрану може мати серйозніші наслідки, ніж пропуск дози АВК.

Тривалість лікування

Відрізняється у разі застосування механічних методів та у випадку антикоагулянтної терапії. Оптимальні результати дає застосування обох вказаних методів.

1. Компресійне лікування: використовуйте компресійні панчохи ІІ класу компресії (у більшості випадків найкраще застосувати гольфи), підібрані до розміру кінцівки, відповідно до рекомендацій виробника, протягом ≥2-х років.

2. Антикоагулянтну терапію можна застосовувати:

1) впродовж 3-х міс. — стандартне лікування;

2)>3-х міс., без попереднього визначення скільки максимально триватиме терапія, з періодичною (напр. 1 ×/на рік) оцінкою користі, ризику та вартості лікування — пролонгована терапія.

3. Хворим з ТГВ/ТЕЛА необхідне довготривале лікування антикоагулянтом з огляду на високий ризик збільшення тромбу, рецидиву тромбозу, або розвитку ТЕЛА. Цей ризик є вищим у випадку: злоякісної пухлини, тяжкої тромбофілії (напр. дефіциту антитромбіну), стійкого підвищеного рівня D-димеру в сироватці крові, епізоду ТГВ в анамнезі, персистуючого тромбу в глибоких венах нижніх кінцівок. 

4. Методи профілактики рецидиву ВТЕ у хворих після ТГВ нижніх чи верхніх кінцівок і після ТЕЛА є подібними. У більшості хворих найефективнішим є довготривале застосування НОАК в стандартній дозі або — при наявності протипоказань до НОАК — АВК у дозі, яка забезпечує рівень МНВ у межах 2,0–3,0; у хворих зі злоякісною пухлиною рекомендується НМГ. Рекомендований час застосування антикоагулянтів залежить від клінічної ситуації →табл. 2.33-4 і ризику кровотечі →табл. 2.33-5.

Таблиця 2.33-5. Фактори ризику кровотечі при застосуванні антикоагулянтної терапії

Фактори ризикуa
вік >75-ти років, перенесена кровотеча, злоякісна пухлина, злоякісна пухлина з віддаленими метастазами, ниркова недостатність, печінкова недостатність, тромбоцитопенія, перенесений інсульт, цукровий діабет, анемія, антитромбоцитарна терапія, поганий контроль над антикоагулянтною терапією, супутнє захворювання і обмежена фізична активність, недавно перенесене хірургічне втручанняб, часті падіння, зловживання алкоголем
Кількість факторів ризику	Клас ризику
0	низький
1	середній
≥2	високий
a Зростання ризику кровотечі, пов’язаного з факторами ризику, залежатиме від: 1) ступеня вираженості фактора ризику (напр., локалізація та кількість метастазів, кількість тромбоцитів у крові), 2) часової залежності (напр., час, який минув після проведення хірургічного втручання або перенесеної кровотечі) i 3) ефективності лікування попередньої причини кровотечі (напр., з верхніх відділів ШКТ). б важливо при парентеральній антикоагулянтній терапії (напр., перші 10 днів), але є менш суттєвим при довготривалій або пролонгованій антикоагулянтній терапії

5. При лікуванні з метою профілактики рецидиву ВТЕ з огляду на профіль безпеки терапії надається перевага застосуванню ривароксабану 20 мг 1 × на день або дабігатрану 150 мг 2 × на день, апіксабану 2,5 мг 2 × на день або едоксабану 60 мг 1 × на день., а не АВК, за відсутності протипоказань до НОАК. Під час застосування НОАК періодично контролюйте рівень креатиніну.

6. Якщо не можна застосувати АВК (напр., з огляду на протипоказання або відсутню можливість регулярного моніторингу антикоагулянтного ефекту) або НОАК → застосуйте НМГ п/ш (через 1 міс. лікування знизьте дозу до 50–80 % терапевтичної кожні 24 год).

7. У хворихз рецидивом ВТЕ, незважаючи на збереження МНВ у межах 2,0–3,0 → обміркуйте призначення НМГ на етапі стартового лікування, а в подальшому АВК у дозі, яка забезпечить МНВ на рівні 2,5–3,5. Такий терапевтичний інтервал може також бути прийнятним для хворих з антифосфоліпідними антитілами (аФЛ) і додатковими факторами ризику ВТЕ, або тромбоемболічною подією, незважаючи на збереження МНВ у межах 2,0–3,0, а також у хворих з початково підвищеним МНВ з приводу наявності аФЛ.

8. При пролонгованій терапії можна застосовувати: НОАК, АВК у нижчих дозах (МНВ 1,5–2,0) або АСК(порівняно з альтернативою незастосування жодного лікування у хворих, які перервали антикоагулянтну терапію і не мають протипоказань до АСК).

9. Періодично оцінюйте баланс користі та ризику, пов’язаних з використанням антикоагулянту, який зменшує ризик рецидиву ВТЕ, але підвищує ризик кровотечі.

Лікування ВТЕ у вагітних

1. ЛЗ (варіанти; дозування →табл. 2.33-6): 

Таблиця 2.33-6. Приклади дозування гепаринів при лікуванні ВТЕ під час вагітності

	Доза, яку підбирають
НФГ	яка зберігає АЧТЧ у межах терапевтичного інтервалу, п/ш кожні 12 год
дальтепарин	100 МО/кг п/ш кожні 12 год або 200 МО/кг п/ш кожні 24 год
еноксапарин	1 мг/кг п/ш кожні 12 год або 1,5 мг/кг п/ш кожні 24 год
надропарин	85 МО/кг п/ш кожні 12 год або 190 МО/кг п/ш кожні 24 год
ВТЕ — венозна тромбоемболія, НФГ — нефракціонований гепарин

1) НМГ п/ш (однозначно надається перевага) до кінця вагітності, у дозі, розрахованій на масу тіла на початку вагітності. У процесі лікування рекомендований моніторинг активності анти-Ха (кожні 1–3 міс.), якщо є доступним; активність анти-Ха визначайте через ≈4 год після останньої ін’єкції гепарину; повинна знаходитись у межах 0,6–1,0 МО/мл при застосуванні НМГ кожні 12 год і 1,0–1,3 МО/мл при застосуванні кожні 24 год;

2) НФГ (коли НМГ недоступні) п/ш у підібраній дозі, до кінця вагітності — спочатку введіть в/в струминно 80 МО/кг м. т., потім п/ш 250 МО/кг кожні 12 год і підберіть дозу так, щоб АЧТЧ через 6 год після ін’єкції знаходився в межах терапевтичного інтервалу (середня підтримуюча доза 17 500 МО кожні 12 год).

2. Впродовж ≥3-х міс застосовуйте гепарин у підібраній дозі; потім можна зменшити дозу на 25–50 % без втрати ефективності, особливо у жінок, обтяжених підвищеним ризиком кровотечі або остеопорозу.

3. Тактика у навколопологовому періоді

Необхідно прагнути до планового закінчення вагітності. При ВТЕ немає переваг ані для кесарського розтину, ані для пологів природнім шляхом.

1) запланована індукція пологів або запланований кесарський розтин → відмініть п/ш введення НМГ або НФГ на 24 год перед запланованим терміном;

2) запланована індукція пологів або запланований кесарський розтин у ситуації дуже високого ризику рецидиву ВТЕ (напр., проксимальний ТГВ нижніх кінцівок впродовж останніх 4-х тиж.) → перейдіть з п/ш введення НМГ або НФГ на в/в введення НФГ у повній терапевтичній дозі, у подальшому припиніть введення ЛЗ за 4–6 год перед запланованим терміном; можна обміркувати встановлення тимчасового кава-фільтру у нижню порожнисту вену перед запланованим терміном і видалити його після пологів (використовуйте лише в особливих ситуаціях, оскільки його не завжди  вдається видалити);

3) спонтанні пологи → у жінки, яка отримує НФГ п/ш, ретельно моніторуйте АЧТЧ, і якщо під час пологів він є значно подовжений → зважте призначення протаміну (дозування →розд. 2.34.1); 

4) якщо жінка отримала НМГ впродовж останніх 24 год або НФГ п/ш впродовж останніх 4 год, не слід застосовувати епідуральну чи спінальну анестезію.

4. Тактика після пологів: впродовж 6 тиж. (або довше, щоб загальна тривалість антикоагулянтної терапії становила ≥6 міс.) застосовуйте АВК у дозі, яка зберігає МНВ у межах 2,0–3,0, спочатку з одночасним застосуванням НМГ або НФГ, доки МНВ не буде становити ≥2,0 впродовж 2 днів підряд.

ПРОФІЛАКТИКА

1. Первинна профілактика →розд. 2.33.3.

2. Профілактика рецидивів ВТЕ за допомогою адекватного лікування епізоду ВТЕ →вище.