Гострі лімфобластні лейкози (ГЛЛ)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Гострі лімфобластні лейкози/лімфоми — це новоутворення, які походять з клітин-прекурсорів (лімфобластів) В- або Т-лімфоцитарного ряду, що переважно знаходяться в кістковому мозку і крові (гострі лімфобластні лейкози з В- або Т-лімфоцитарного ряду [В-клітинний ГЛЛ або Т-клітинний ГЛЛ]) або (рідше) передусім в лімфовузлах та екстранодальних тканинах (лімфобластні лімфоми В- або Т-лімфоцитарного ряду [В-клітинна ЛБЛ або Т-клітинна ЛБЛ]). Вони становлять ≈75 % усіх гострих лейкозів у дітей, а в дорослих — ≈20 %.

Класифікація ВООЗ 2022 року (→табл. 15.3-1) В-клітинні ГЛЛ/ЛБЛ поділяє на форми з характерними генетичними та молекулярними порушеннями, решта форм отримала робочу назву «В-клітинні ГЛЛ/ЛБЛ невизначеного типу».

Імунофенотипова класифікація (→табл. 15.3-2) має основне практичне значення:

1) В-клітинний ГЛЛ (CD19+, CD22+, CD79a+) — про-B (пре-пре-B), common (CD10+, найчастіший), пре-B;

2) Т-клітинний ГЛЛ (cyCD3+, CD7+) — з ранніх прекурсорів Т-клітин (ETP; ≥1 ранній маркер мієлоїдної лінії), про-T і пре-T (CD4–, CD8–), кортикальний (тимусовий; CD1a+, CD4+, CD8+, відносно кращий прогноз), зі зрілих Т-клітин (sCD3+, CD4+ або CD8+).

Клінічна картина та типовий перебігвгору

1. Суб’єктивні та об’єктивні симптоми: подібні, як при ГМЛ →розд. 15.2, але збільшення лімфовузлів або селезінки розвивається в 50 % випадків, а прояви анемії та тромбоцитопенії менш виражені. У 25 % пацієнтів спостерігається біль у кістках та суглобах. Відносно частіше виникає раннє ураження ЦНС — 3 % при В-клітинному ГЛЛ та 8 % при Т-клітинному ГЛЛ. При Т-клітинних ГЛЛ/ЛБЛ часто з’являється лімфаденопатія середостіння і високий лейкоцитоз.

2. Типовий перебіг: на початковій стадії можуть виявлятись лише зміни в аналізах крові та збільшення лімфатичних вузлів або селезінки; на запущеній стадії хвороби з’являються геморагічні, септичні ускладнення або ускладнення, зумовлені локалізацією інфільтрації в ЦНС, середостінні та в інших органах, які без лікування протягом декількох тижнів призведуть до смерті.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: лейкоцитоз (дуже високий і швидко наростаючий при Т-клітинному ГЛЛ), при підтипі про-В у ≈25 % хворих лейкоцитоз >100 000/мкл, а при деяких формах (особливо на ранній стадії) — лейкопенія, зазвичай анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, наявність лімфобластів у мазку периферичної крові, еозинофілія (при Т-клітинному ГЛЛ).

2. Аспіраційна біопсія кісткового мозку: домінуючий один тип бластних клітин з одночасним регресуванням інших клітинних рядів.

3. Визначення імунофенотипу методом проточної цитометрії (кров або кістковий мозок): має значення для диференційної діагностики з іншими лейкозами (→табл. 15.2-3) і є основою для визначення імунофенотипічного підтипу (→вище), який допомагає у визначенні прогнозу та ідентифікації аберацій, що служать для моніторингу резидуальної хвороби (МРХ) під час терапії.

4. Цитогенетичні та молекулярні дослідження: у більшості хворих виявляються зміни кількості хромосом та/або структури. ГЛЛ з t(9;22)/BCR-ABL1 (ГЛЛ з хромосомом Ph [ГЛЛ Ph+]) становить <30 % випадків, частіше зустрічається у старшому віці (<50 %). Кількісне молекулярне дослідження (ПЛР у реальному часі) використовують також для моніторингу МРХ (напр., визначення химерного гену BCR-ABL1 при ГЛЛ Ph+).

5. Візуалізаційне дослідження: при Т-клітинних ГЛЛ/ЛБЛ у ≈50 % випадків спостерігається розширення верхнього середостіння внаслідок збільшення тимусу і лімфовузлів. УЗД допомагає визначити розміри лімфовузлів і селезінки.

6. Дослідження спинно-мозкової рідини: у випадку ураження ЦНС збільшення цитозу спинно-мозкової рідини із наявністю бластних клітин в цитологічному дослідженні.

Діагностичні критерії

Морфологічне дослідження та імунофенотипування кісткового мозку мають основне значення: підтвердження наявності лейкозних лімфобластів, для встановлення діагнозу необхідне виявлення ≥2 специфічних для клітинного ряду антигенів. У ≈20 % випадках переважають ознаки лімфобластної лімфоми: інфільтрати в основному уражають лімфатичні вузли, а у кістковому мозку лейкозні клітини становлять <20–25 %; у таких випадках може бути необхідним дослідження лімфовузла. Для встановлення повного діагнозу необхідні цитогенетичні та молекулярні дослідження.

Диференційна діагностика

Низькодиференційовані форми ГМЛ, інфекційний мононуклеоз та інші вірусні інфекції, особливо такі, що супроводжуються лімфоцитозом, тромбоцитопенією і гемолітичною анемією, панцитопенія при інших захворюваннях, неходжкінські лімфоми.

Групи ризику та прогностичні критерії

Базові фактори несприятливого прогнозу: вік, загальний функціональний стан >1 за ECOG (→табл. 15.13-12), лейкоцитоз на момент постановки діагнозу: >30 000/мкл при В-клітинному ГЛЛ і >100 000/мкл при Т-клітинному ГЛЛ, ураження ЦНС, деякі визначені імунофенотипуванням підтипи (про-В, при T-клітинному ГЛЛ усі, окрім кортикального), цитогенетичні зміни (ГЛЛ Ph+ з t(9;22)/BCR-ABL1+ був класифікований як такий, що має несприятливий прогноз, проте включення ІТК у протоколи лікування призвело до поліпшення результатів) — зокрема t(4;11), t(1;19), гіподиплоїдія, –7, del(17p), комбіновані зміни каріотипу (>5), молекулярні зміни при В-клітинному ГЛЛ — ГЛЛ «схожий на BCR‑ABL1+» (зміни в генах, асоційованих з тирозинкіназами та кіназними рецепторами, однак онкоген BCR-ABL1 є відсутнім, прогноз так само несприятливий, як і при ГЛЛ Ph+ до ери ІТК), TCF3‑PBX1, молекулярні зміни при Т-клітинному ГЛЛ — у т. ч. незмутований NOTCH1, а також мутації, типові для мієлоїдних новоутворень, які спостерігаються при ГЛЛ з ранніх прекурсорів Т-клітин.

Найбільше практичне значення мають показники несприятливого прогнозу, основою для яких є відповідь на лікування:

1) низька чутливість до ГК (бласти в периферичній крові >1000/мкл після фази пре-терапії);

2) бластоз кісткового мозку через 8–15 днів лікування >5 %;

3) досягнення ПР після >1 циклу індукційної терапії;

4) МРХ зберігається на рівні >10–3 після індукційнoї терапії або >10–4 після консолідації.

Статус МРХ, моніторинг якої проводять на різних етапах захворювання з використанням імунофенотипування або молекулярних досліджень, є рівнозначно з цитогенетичними змінами (див. вище) найсуттєвішим фактором, що обтяжує прогноз та є вирішальним щодо зарахування пацієнтів до груп стандартного та високого ризику.

ЛІКУВАННЯвгору

Варіанти терапії залежать від Ph-хромосоми, групи ризику (→Оцінка прогнозу), віку, функціонального стану та супутніх захворювань. Крім типових цитостатичних ЛЗ включають ЛЗ, спрямовані на молекулярні та імунологічні зміни, останні з них — у формі вільних або кон’югованих з токсинами моноклональних (також біспецифічних) антитіл.

1. Підготовча терапія: мета — зниження маси новоутворення, щоб зменшити ризик синдрому лізису пухлини (принципи профілактики →розд. 22.2.6); застосовують дексаметазон, у хворих з ГЛЛ Ph+ додатково ІТК, а при Т-ГЛЛ — додатково циклофосфамід.

2. Індукція ремісії: мета — досягнення повної гематологічної ремісії (ПР, <5 % бластів при цитологічному дослідженні кісткового мозку); поліхіміотерапія (найчастіше вінкристин, антрациклін, дексаметазон і пегаспаргаза, можл., ритуксимаб; як правило, протягом 4 тиж.). Після індукції визначте стан ремісії на основі мієлограми, оцініть МРХ методом проточної цитометрії (бажане <10–3) або ПЛР у реальному часі (обов’язково при ГЛЛ Ph+). Хворим з ПР із МРХ ≥0,1 % перед консолідацією проводять другу індукцію іншими ЛЗ.

3. Консолідація ремісії: мета — стабілізація ремісії; секвенційне введення високих або середніх доз протипухлинних ЛЗ. 

4. Лікування після консолідації ремісії: мета — зниження ризику рецидиву

1) у групі високого ризику, встановленого до лікування, і в групі високого ризику, визначеного на основі відповіді на лікування (МРХ після індукції >0,1 % або МРХ після консолідації >0,01 %) → алоТГСК;

2) в інших хворих, які входять до стандартної групи ризику, і у хворих, які не пройшли відбір для алоТГСК → підтримуюче лікування (м. ін. меркаптопурин і метотрексат) або аутоТГСК.

5. Лікування ГЛЛ Ph+:

1) індукція та консолідація ремісії — ІТК (іматиніб, дазатиніб, понатиніб) у комбінації з хіміотерапією (з обмеженням кількості і доз цитостатиків порівняно з ГЛЛ Ph–) або з ГК (у хворих, які не пройшли відбір до хіміотерапії);

2) лікування після консолідації ремісії — алоТГСК у хворих, які пройшли відбір до цієї процедури, у решти → пітримуюча терапія ІТК до часу появи рецидиву або непереносимості.

6. Профілактика і лікування змін в ЦНС: потрійна інтратекальна терапія (цитарабін, метотрексат, дексаметазон). У випадку резистентності або наявності змін у паренхімі → опромінення ЦНС (на основу черепа та спинний мозок).

7. Пацієнти похилого віку: індивідуалізація терапії залежно від загального функціонального стану та супутніх захворювань — лікування, як в групі хворих молодшого віку, програми зі зниженою токсичністю (з обмеженням доз цитостатиків), симптоматична і підтримуюча терапія; розгляньте доцільність алоТГСК з кондиціонуванням зниженої інтенсивності або аутоТГСК.

8. Тактика в разі неефективності терапії першої лінії або рецидиву:

1) В-клітинний ГЛЛPh– → біспецифічне антитіло блінатумомаб або інотузумаб озогаміцину, а потім тисагенлеклейцел (лікування клітинами CAR-T). Як альтернативу можна розглянути схеми з ЛЗ, що не мають перехресної резистентності з ЛЗ першої лінії (напр., аналоги пуринів).

2) Т-клітинний ГЛЛ → у т. ч. лікування неларабіном; при пізніх рецидивах (після 2 років) ефективним може виявитись повторення індукції першої лінії;

3) ГЛЛ Ph+ → інший ІТК, ніж призначений раніше, відповідно до результату аналізу мутації гену BCR-ABL1. В усіх випадках після досягнення ПР намагайтесь провести алоТГСК.

9. Допоміжне лікування: таке ж, як при ГМЛ →розд. 15.2; додатково: частіше спостерігається синдром лізису пухлини, ускладнення кортикотерапії, токсичність аспарагінази (особливо порушення гемостазу), необхідність застосування Г-КСФ.

ПРОГНОЗвгору

Результати лікування залежать від біологічної характеристики захворювання, стану та віку пацієнта, а також інтенсивності лікування. Форма ГЛЛ Ph– є чутливою до поліхіміотерапії, і відповідь залежить від доз ЛЗ. У зв’язку з цим, прогноз значною мірою залежить від початкової маси пухлини і можливості відповідної ескалації доз ЛЗ, що, в свою чергу, обмежується функціональним станом та віком.

У дорослих ПР при ГЛЛ досягають в >70 % випадків, а у молодих осіб — >90 %. Довгострокова виживаність досягається у >50 % дорослих хворих з ГЛЛ Ph–. Введення ІТК до лікування ГЛЛ Ph+ значною мірою збільшило відсоток ПР (>90 %), тривалість ПР і відсоток багаторічної виживаності (≈50 %).