Гострі мієлобластні лейкози (ГМЛ) 

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Злоякісні новоутворення системи лейкоцитів, що розвиваються внаслідок проліферації клону трансформованих клітин на ранніх стадіях мієлопоезу. Ці клітини домінують в кістковому мозку і крові та можуть інфільтрувати різні органи, порушуючи їх функцію. Етіологія невідома. Доведені фактори ризику: іонізуюча радіація і бензол, хіміотерапія (алкілуючі ЛЗ, інгібітори топоізомерази) в анамнезі, деякі вроджені захворювання (напр., синдром Дауна), інші клональні захворювання системи кровотворення (напр., МДС), наявність предиспонуючих мутацій. У дорослих складають ≈80 % гострих лейкозів. Медіана віку на момент постановки діагнозу становить ≈65 років.

Клінічна картина та типовий перебіг

1. Загальні прояви: лихоманка, слабкість.

2. Симптоми, пов’язані з анемією →розд. 15.1.

3. Симптоми, пов’язані з порушенням імунітету: зміни в ротовій порожнині (болючі афти або виразки, реактивація герпетичної інфекції, тяжка ангіна, навколозубні зміни), підвищена схильність до інфекцій, включаючи грибкові.

4. Прояви геморагічного діатезу: в основному кровотечі з ясен і носа, пурпура на шкірі і слизових; кровотечі із статевих шляхів і ШКТ.

5. Симптоми лейкостазу: (у ≈5 % хворих порушення мікроциркуляції, пов’язані з лейкоцитозом >100 000/мкл): порушення функції ЦНС (біль голови та головокружіння, шум у вухах, порушення зору, вогнищеві симптоми, порушення свідомості), задишка, дихальна недостатність, ДВЗ-синдром; рідко: пріапізм, ішемія міокарду або кінцівки.

6. Симптоми інфільтрації органів лейкозними клітинами (частіше при лейкозах моноцитарного ряду): плоскі висипання або вузлики в шкірі, інфільтрати, які схожі  на гіпертрофію ясен, сплено- або гепатомегалія (у ≈30 % хворих), лімфаденопатія, зниження гостроти зору, симптоми запалення зовнішнього і внутрішнього вуха, різні симптоми уражень дихальних шляхів (включно з тяжкою дихальною недостатністю), серцева недостатність, порушення ритму серця, гематурія, болі в кістках і суглобах, остеонекроз, симптоми ураження центральної і периферичної нервової системи.

7. Болі в животі і симптоми подразнення очеревини: внаслідок інфекційних ускладнень, петехій в стінці кишківника, зумовленої інфільтратами кишкової непрохіднідності.

8. Клінічний перебіг: тяжкий; за умови відсутності адекватного лікування хворий помирає протягом декількох тижнів внаслідок ускладнень, передусім інфекційних та геморагічних. 

Діагностика

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: лейкоцитоз (зазвичай помірно виражений, >100 000/мкл у ≈5–20 % хворих) або (рідше) лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, наявність в мазку крові бластних клітин (характерний т. зв. лейкемічний провал — окрім переважаючої кількості бластних клітин спостерігаються нечисленні зрілі форми гранулоцитів; відсутні перехідні дозріваючі форми гранулоцитарного ряду, які наявні при лейкемоїдних реакціях і мієлопроліферативних захворюваннях).

2. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку: аспіраційна біопсія — морфологічне дослідження, імунофенотипування, цитогенетичні та деякі молекулярні дослідження, трепанобіопсія (коли неможливо здійснити забір кісткового мозку шляхом аспірації).

3. Інші лабораторні дослідження: порушення згортання крові (ДВЗ-синдром при гострому промієлоцитарному лейкозі [ГПЛ] — підтипі ГМЛ), зростання активності ЛДГ в сироватці, гіперурикемія та гіперкаліємія внаслідок розпаду бластних клітин, псевдогіпоксемія, псевдогіпоглікемія та псевдогіперглікемія (артефакти у зразку крові, забір якої проводився при високому лейкоцитозі).

4. Візуалізаційні дослідження: РГ органів грудної клітки, УЗД черевної порожнини, ехокардіографія у хворих, у яких підозрюють захворювання серця або наявні фактори його ризику.

5. Люмбальна пункція: лише в разі підозри на ураження ЦНС.

Діагностичні критерії

ГМЛ діагностується у випадку, коли відсоток бластів (мієлобластів та їх еквівалентів: монобластів, промоноцитів і мегакаріобластів) при цитологічному дослідженні та імунофенотипуванні кісткового мозку або периферичної крові становить ≥20 % (при результаті 6–19 % діагностується мієлодиспластичний синдром [МДС]). Цитогенетичні порушення t(15;17), inv(16) і t(8;21) або наявність мієлоїдної саркоми дозволяють встановити діагноз ГМЛ, незважаючи на відсоток бластів. Необхідна для вибору терапії деталізація діагнозу базується на  цитогенетичних і молекулярних дослідженнях.

Початкова оцінка групи ризику та прогнозу є необхідною для вибору оптимальної тактики, яка б давала максимальні шанси на одужання при мінімалізації ризику. При оцінці ризику смерті, залежного від токсичності хіміотерапії, основне значення має визначення  функціонального стану хворого (ECOG →табл. 15.13-3) та наявності супутніх захворювань, частота і інтенсивність яких пов'язана з віком.

Основне значення при оцінюванні ризику резистентності до лікування та ризику рецидиву має визначення цитогенетичної та молекулярної характеристики:

1) сприятливий прогноз — t(15;17) при ГПЛ, t(8;21), inv(16) або t(16;16) (мутація KIT погіршує прогноз в цій групі), нормальний каріотип з біалельною мутацією CEBPA, нормальний каріотип з мутацією NPM1 без FLT3-ITD або співвідношенням FLT3-ITD до нормального FLT3 <0,5 (FLT3-ITDнизьке);

2) проміжний прогноз — нормальний каріотип з мутацією NPM1 i FLT-3ITDвисоке (вищевказане співвідношення >0,5), нормальний каріотип з нормальним NPM1 без FLT-3ITDнизьке, t(9;11), інші цитогенетичні зміни, не вказані при сприятливому і несприятливому прогнозі;

3) несприятливий прогноз — t(3;3), inv(3), t(6;9), t(v;11), –7, –5/del(5q), зміни (17p), комбіновані зміни каріотипу (≥3), моносомальний каріотип, t(9;22), мутації RUNX1, ASXL1, TP53, нормальний NPM1 та присутність FLT-3ITDвисоке, FLT3-ITD (відповідно до деяких класифікацій).

До групи несприятливого ризику відносять також: ГМЛ, асоційований з попереднім лікуванням (хіміо- і/або радіотерапія), ГМЛ з передуючим йому МДС та форми з первинною резистентністю до стандартного лікування з метою індукції ремісії. 

Диференційна діагностика

Гострий лімфобластний лейкоз, мієлодиспластичні та мієлопроліферативні новоутворення з високим відсотком бластів, неходжкінські лімфоми, регенерація гематопоезу, особливо після хіміотерапії, після лікування Г-КСФ та в осіб з лікованим дефіцитом вітаміну B12. 

ЛІКУВАННЯ

Після встановлення точного діагнозу, факторів ризику та супутніх захворювань визначте план лікування, що б давав максимальні шанси на одужання при мінімальному ризику, який вже на початку повинен врахувати цільове проведення алоТГСК. Лікування слід проводити у відділеннях, які мають доступ до цитогенетичної і молекулярної діагностики та пристосовані до проведення інтенсивної терапії. Лікування з метою індукції ремісії є дуже подібним для різних підтипів ГМЛ за винятком ГПЛ;може бути необхідною його модифікація у залежності від супутніх захворювань та віку хворих. Лікування після досягнення ремісії натомість коригують залежно від групи ризику. Рекомендується терапія, що базується на співпраці різних медичних центрів.

1. Індукція ремісії: поліхіміотерапія, спрямована на якнайшвидшу і радикальну редукцію маси лейкемічного клону і відновлення нормального гемопоезу. Стандартно: антрациклін (даунорубіцин або ідарубіцин), цитарабін (Ara‑C) і, можливо, кладрибін або молекулярно спрямований ЛЗ. Регенерацію кісткового мозку і ремісію зазвичай досягають через 4 тиж. від початку терапії. Критерії повної ремісії (ПР): <5 % бластів в кістковому мозку, відсутність в крові бластів та клітин з паличками Ауера, відсутність екстрамедулярних змін, нейтрофіли ≥1000/мкл, тромбоцити >100 000/мкл.

2. Консолідація ремісії: фаза лікування після досягнення повної ремісії, мета якої — ліквідувати мінімальну резидуальну хворобу (МРХ), тобто наявність лейкозних клітин, які вижили, у кількості, яку неможливо виявити з допомогою базових досліджень, і які виявляються лише з використанням проточної цитометрії або молекулярних методів; високі дози Ara-С з можливими модифікаціями; вибір оптимального методу консолідації слід базувати на групі ризику:

1) в групі сприятливого ризику рекомендують 3–4 цикли;

2) в групі проміжного та несприятливого ризику консолідацію обмежують таки чином, щоб забезпечити максимальну ПР та одночасно не відтермінувати проведення алоТГСК.  

3. Лікування після консолідації при ПР1: має на меті профілактику рецидиву захворювання:

1) у хворих з групи несприятливого і проміжного прогнозу:

а) алоТГСК від спорідненого або неспорідненого, сумісного по системі HLA донора, а в разі занадто тривалих пошуків — від гаплоідентичного донора (при смертності, залежній від ТГСК до 15–20 %); у хворих віком >50 років або з супутніми захворюваннями розгляньте доцільність кондиціонування зниженої інтенсивності (RIC) або немієлоаблятивне;

б) аутоТГСК (смертність, залежна від ТГСК, <5 %) — розгляньте доцільність в групі проміжного ризику, коли немає донора або виявляються протипоказання до алоТГСК;

2) у пацієнтів зі сприятливим прогнозом після досягнення ПР і проведення консолідації (→вище) проводьте моніторинг ремісії на рівні МРХ. Альтернативою є аутоТГСК після проведення 1–2 циклів консолідації. У разі наявності додаткових факторів, що обтяжують прогноз (мутація KIT в >25 % бластів, високий лейкоцитоз на момент постановки діагнозу, позитивна МРХ після консолідації), розгляньте доцільність алоТГСК в індивідуальному порядку.

4. Тактика в разі часткової ремісії (ЧР), резистентності до терапії першої лінії або рецидиву: при ЧР і пізніх рецидивах (>6 міс.) повторіть той самий цикл індукції ремісії, в інших випадках — застосуйте терапію другої лінії, що підібрана з урахуванням ознак захворювання та стану хворого  (терапія в межах клінічних досліджень [у т. ч. аналоги нуклеозидів, моноклональні антитіла, епігенетична терапія, інгібітори кіназ] або схеми з високими дозами Ara-C); у всіх випадках намагайтесь досягнути ПР і провести алоТГСК. У хворих, які не пройшли відбір до інтенсивного лікування або не дали на нього згоду, застосуйте лікування у рамках клінічних випробувань нових ЛЗ або найкращу підтримуючу терапію (→нижче).

5. ГМЛ: лікування із застосуванням хіміотерапії, повністю транс-ретиноєвої кислоти і, можл., триоксиду миш'яку.

6. Хворі в похилому віці (>60 років): індивідуалізація терапії:

1) хворі в задовільному функціональному стані, без серйозних супутніх захворювань → розгляньте доцільність інтенсивної терапії, як у віці <60 років (→вище),у разі потреби з модифікаціями доз і часу прийому ЛЗ;

2) хворі, які не пройшли відбір до стандартної інтенсивної терапії → розгляньте наступні варіанти: гіпометилюючі ЛЗ, терапія в межах клінічних досліджень, низькі дози цитарабіну, найкраща підтримуюча терапія (→нижче) з додатковим призначенням пероральних протилейкозних ЛЗ.

7. Супутня терапія має основне значення для ефективного лікування і виживання пацієнтів та являється єдиним методом лікування (за винятком клінічних досліджень) у хворих без ремісії, які не пройшли відбір до хіміотерапії або гіпометилюючих ЛЗ:

1) запобігання інфекціям завдяки ізоляції в спеціальному боксі і застосуванню хіміопрофілактики — фторхінолони, протигрибкові ЛЗ (напр., позаконазол), ацикловір у серопозитивних до ВПГ хворих; лікування інфекцій — із випередженням, раннє, емпіричне, в міру можливості — цільове, з урахуванням опортуністичної флори (нейтропенічна лихоманка →розд. 22.2.5);

2) профілактика синдрому розпаду пухлини (→розд. 22.2.6) — почніть перед застосуванням індукційної хіміотерапії;

3) гіперлейкоцитоз (>100 000/мкл) та лейкостаз — швидко почніть індукуючу хіміотерапію, а якщо виникнепотреба її відтермінувати або за наявності протипоказань до такого лікування застосуйте гідроксисечовину 50–60 мг/кг/добу до зниження лейкоцитозу до 10 000–20 000/мкл включно; розгляньте доцільність лейкаферезу у хворих із проявами лейкостазу; уникайте трансфузії ЕМ, а в разі необхідності повільно проводьте трансфузію ЕМ до часу зниження лейкоцитозу; лікуйте ДВЗ-синдром (→розд. 15.21.2);

4) анемія і тромбоцитопенія — у разі показань (→розд. 24.22) проведіть трансфузію еритромаси і тромбомаси, збіднених лейкоцитами, а в разі необхідності — опромінених;

5) Г-КСФ — розгляньте доцільність застосування в індивідуальному порядку;

6) раціональне харчування, при необхідності ентеральне або парентеральне;

7) психологічна підтримка;

8) профілактика і лікування нудоти та блювання →розд. 22.2.2. 

Моніторинг

Контрольні суб’єктивне та об’єктивне обстеження і дослідження морфології периферичної крові з лейкоцитарною формулою проводьте кожні 1–3 міс. протягом перших 2 років, пізніше — кожні 3–6 міс. протягом наступних 3 років. Також можна проводити моніторинг МРХ. При виявленні порушень морфології крові необхідно виконати аспіраційну біопсію кісткового мозку. 

ПРОГНОЗ

Прогноз залежить від групи цитогенетичного та молекулярного ризику, віку, супутніх захворювань та застосованої терапії. Найбільші шанси на одужання мають пацієнти у віці <60 років, зі сприятливими цитогенетичними змінами →вище, без обтяжуючих молекулярних змін, в яких індукційне лікування швидко призвело до ПР і які не мають екстрамедулярних вогнищ. Сама поліхіміотерапія дає можливість одужання при ГПЛ (до 90 %) і при формах зі сприятливим прогнозом (50 %); в більшості інших випадків виліковність становить 10–15 %. Застосування аутоТГСК покращує відсоток 5-річної виживаності в групі проміжного ризику до >40 %, а застосування алоТГСК дозволяє вилікувати >60 % пацієнтів. Результати лікування в цілій групі ГМЛ несприятливого ризику залишаються поганими. У хворих віком >60 років 5-річна виживаність становить <10 %.