Хвороба фон Віллебранда (ХфВ)

Допоможіть нам допомагати!

Ми прагнемо й надалі безкоштовно надавати цей тип контенту. На жаль, коштів на це більше немає.

Без Вашої допомоги нам доведеться закрити проект до кінця 2024 року.

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗвгору

Хвороба фон Віллебранда (ХфВ) — wе найчастіший (0,6–1,3 % популяції) вроджений геморагічний діатез, спричинений дефіцитом або порушенням функції фактора фон Віллебранда (ффВ). Захворювання частіше діагностують у жінок у зв’язку з рясними менструальними кровотечами. Аутосомно-домінантний тип успадкування зі змінною експресивністю та пенетрантністю, за винятком типу 2N і 3 (аутосомно-рецисивний). ХфВ класифікується як геморагічний діатез, обумовлений порушенням плазмової ланки гемостазу, але основним патомеханізмом є порушення первинного (тромбоцитарно-судинного) гемостазу — ХфВ є посередником адгезії тромбоцитів до ушкодженої судинної стінки. У деяких випадках вторинним явищем є дефіцит ф. VIII, який, позбавлений захисту ффВ, швидко інактивується (порушення вторинного гемостазу — плазмової ланки).

Класифікація →табл. 15.23-1:

1) тип 1 (65–75 % хворих) — незначний кількісний дефіцит ффВ, активність ф. VІІІ — нормальна або знижена;

2) тип 2 (20–25 % хворих) — порушення функції ффВ (підтипи 2A, 2В, 2М i 2N), активність ффВ знижена непропорційно до його рівня;

3) тип 3 (тяжка форма) — невизначальний рівень ффВ, активність ф. VIII зазвичай <10 % від норми.

**Таблиця 15.23-1. Класифікація хвороби фон Віллебранда**
Тип	Молекулярне рідґрунтя	Лабораторна характеристика	Вираженість геморагічного діатезу
1a	незначний кількісний дефіцит ффВ (65–75 % випадків)a	– ффВ:Ag, ффВ:RCo та VIII:C пропорційно знижені – правильний розподіл мультимерів	легкий або помірний, зазвичай задовільна відповідь на десмопресин
2A	дефект вивільнення ффВ з клітини або надмірний протеоліз (20–25 % випадків)	– ффВ:Ag, ффВ:RCo та VIII:C — зниження різного ступеня, VIII:C та ффВ:Ag можуть залишатися в межах норми – відсутність великих мультимерів	легкий або помірний, зазвичай задовільна відповідь на десмопресин
2B	збільшення афінності ффВ до GP Ib тромбоцитівб	– ффВ:Ag, ффВ:RCo та VIII:C — зниження різного ступеня, VIII:C та ффВ:Ag можуть залишатися в межах норми – відсутність великих мультимерів – збільшення RIPA – іноді тромбоцитопенія	легкий або помірний, десмопресин протипоказаний у більшості випадків
2M	знижена спорідненість ффВ до GP Ib тромбоцитів	– ффВ:Ag, ффВ:RCo та VIII:C — зниження різного ступеня, VIII:C та ффВ:Ag можуть залишатися в межах норми – правильний розподіл мультимерів	легкий або виражений, змінна відповідь на десмопресин
2N	відсутність або зниження здатності ффВ зв’язувати ф. VIII	– зниження VIII:C перевищує зниження ффВ:Ag (VIII:C/ффВ:Ag ≤0,6) – зниження зв’язування ф. VIII через ффВ – правильний розподіл мультимерів	легкий або виражений, змінна відповідь на десмопресин
3	значний кількісний дефіцит ффВ	– ффВ:Ag і ффВ:RCo не визначаються, VIII:C значно знижений – відсутність усіх мультимерів	виражений, десмопресин неефективний
а підтип 1C, спричинений підвищеним видаленням ффВ з кровообігу (діагноз ставиться за допомогою тесту відповіді на десмопресин з вимірюванням ффВ через 1 та 4 год після введення ЛЗ) б Тромбоцитарний тип хвороби фон Віллебранда (псевдо-хвороба фон Віллебранда) має подібний фенотип — вроджене порушення функції тромбоцитів, що полягає в їх підвищеній спорідненості GP Ib до ффВ. VIII:C — коагуляційна активність ф. VIII, ф. VIII — фактор згортання крові VIII, GP Ib — глікопротеїн Ib, ффВ:RCo — активність кофактора ристоцетину, RIPA — агрегація тромбоцитів під впливом ристоцетину, ффВ — фактор фон Віллебранда, ффВ:Ag — антиген ффВ

КЛІНІЧНА КАРТИНАвгору

Захворювання в залежності від ступеня дефіциту ффВ і ф. VIII може мати легкий, середньої тяжкості або тяжкий перебіг. Симптоми: кровотечі зі шкіри та слизових оболонок — стійкі кровотечі з носа і ясен; легко виникають внутрішньошкірні крововиливи, рясні та тривалі менструальні кровотечі; кровотечі після інвазивних процедур (екстракції зубів та після хірургічних втручань) і пологів; кровотечі у просвіт ШКТ; внутрішньосуглобові та внутрішньом’язові крововиливи — майже виключно у хворих зі значним дефіцитом ф. VIII (переважно при 3-му типі, рідше тип 2N), можуть призводити до артропатії.

ДІАГНОСТИКАвгору

Додаткові дослідження

1. Скринінгові дослідження гемостазу: ПТЧ, тромбіновий час (ТЧ) і рівень фібриногену — в межах норми, АЧТЧ може бути подовженим, час закриття, виміряний на апараті PFA-100, завжди подовжений при 3-му типі, може бути в нормі при 1-му і 2-му типах; кількість тромбоцитів в межах норми (крім підтипу 2B, який може перебігати з періодичною тромбоцитопенією).

2. Підтверджуючі дослідження: знижені рівень та активність ффВ, знижена або нормальна активність ф. VIII. ффВ є білком гострої фази — його концентрація та активність зростають зокрема після травм, кровотеч, при запальних станах і вагітності, тому тестування концентрації та активності ффВ для діагностики хфВ слід проводити за відсутності вищезазначених клінічних умов.

Коефіцієнт активності ффВ/ффВ:Ag використовується для розрізнення типу 1 і типу 2 — ≥0,7 для типів 1 (і 2N), <0,7 для типів 2A, 2B і 2M. При підтипі 2N активність ффВ найчастіше нормальна або дещо знижена.

3. Уточнюючі дослідження (виконують при типах 2 і 3): аналіз мультимерів ффВ, агрегація тромбоцитів під впливом ристоцетину в низьких концентраціях, тест на зв’язування ф. VIII за допомогою ффВ, тест зв’язування ффВ з колагеном (ффВ:CB), секвенування ДНК, пропептид ффВ.

Діагностичні критерії

На підставі анамнезу щодо спонтанних та післяопераційних кровотеч у хворого і членів його сім’ї, а також результатів скринінгових і підтверджуючих досліджень →вище. Діагноз ХфВ можна вважати точним, якщо активність ффВ становить <30 МО/дл (<30 %) незалежно від наявності кровотечі. У разі значень в діапазоні 30–50 МО/дл (30–50 %), для діагностування ХфВ необхідна наявність симптомів геморагічного діатезу. Тип та підтип захворювання визначається на підставі підтверджуючих та уточнюючих досліджень. Неускладнений анамнез чи нормальні результати скринінгу не виключають ХфВ. У разі суттєвої підозри на ХфВ, якщо результати підтверджуючих досліджень знаходяться в межах норми — необхідно їх повторити. Процес старіння може призвести до нормалізації концентрації та активності ффВ у хворих із ХфВ 1 типу, діагностованою у більш молодому віці, хоча це не обов’язково означатиме зменшення схильності до надмірних кровотеч.

Диференційна діагноcтика

Гемофілія А (→табл. 15.23-2), набутий синдром фон Віллебранда (найчастіше при аутоімунних захворюваннях, новоутвореннях лімфатичної системи, моноклональних гамапатіях, справжній поліцитемії, есенціальній тромбоцитемії, тромболітичній терапії, вадах серця (особливо стеноз аортального клапана), застосуванні пристроїв, які підтримують функцію шлуночків, гіпотиреозі, застосуванні деяких ЛЗ [напр., вальпроєвої кислоти]), вроджених тромбоцитопатіях (у т. ч. псевдо-хвороба фон Віллебранда [вроджений дефект тромбоцитарного рецептора GP Ib, який збільшує його афінність до ффВ, що спричиняє тромбоцитопенію і геморагічний діатез, клінічна картина яких дуже нагадує тип 2B ХфВ →табл. 15.23-2]).

**Таблиця 15.23-2. Диференційна діагностика гемофілії, хвороби фон Віллебранда та вроджених тромбоцитопатій**
	Гемофілія А	Тип 2N ХфВa	ХфВ (крім типу 2B і 2N)	Тип 2B ХфВ	Тромбоцитарний тип ХфВ	Вроджені тромбоцитопатії
спосіб успадкування	зчеплений зі статтю	аутосомний
ПЧ, ТЧ, концентрація фібриногену	Н
АЧТЧ	↑ або Н				Н
кількість тромбоцитів	Н			Н або ↓	↓ або Н	Н або ↓
час оклюзії в PFA-100 (200)	Н	H або↑			↑	H або ↑
VIII:С	↓		↓ або Н		Н або ↓	Н
активність ффВ	Н		↓			Н
a Для того, щоб відрізнити гемофілію А від типу 2N ХфВ, необхідно провести тест зв’язування фактора VIII з ффВ (порушене при типі 2N ХфВ) VIII:C — активність фактора VIII, АЧТЧ — активований частковий тромбопластиновий час, Н — норма, ПЧ — протромбіновий час, TЧ — тромбіновий час, ХфВ — хвороба фон Віллебранда, ффВ — фактор фон Віллебранда

ЛІКУВАННЯвгору

Загальні рекомендації

1. При серцево-судинних захворюваннях, якщо це необхідно, можна застосовувати антитромботичні ЛЗ, але у зв’язку з цим може знадобитися профілактичне введення концентрату ффВ. Уникайте застосування НПЗП та АСК за іншими показаннями.

2. Уникайте в/м ін’єкцій. Якщо вони необхідні при легких формах ХфВ, їх можна виконувати без додаткового гемостатичного прикриття, в інших випадках застосуйте лікування як при малоінвазивному втручанні.

3. Великі хірургічні втручання, а також лікування серйозних кровотеч необхідно проводити, за можливості, у лікарні, здатній визначати рівень активності ффВ та ф. VIII цілодобово.

4. При кровотечі якнайшвидше введіть десмопресин або концентрат ф. VIII, що містить фФВ.

5. Лікуйте дефіцит заліза або залізодефіцитну анемію, яка часто зустрічається у жінок з ХфВ.

Фармакологічне лікування

1. Десмопресин: 0,3 мкг/кг у в/в інфузії тривалістю 30 хв або п/ш кожні 12–24 год або 300 мкг назально; це ЛЗ першого ряду при 1-му типі, ефективний у невеликій частині випадків 2A i 2M типу, він протипоказаний у більшості випадків типу 2В (може викликати тромбоцитопенію) і 3 типі. Обов’язковим є проведення проби для визначення відповіді на ЛЗ. Забезпечує 2–5-кратне зростання активності ффВ та ф. VIII у плазмі за рахунок їх вивільнення з тканинних резервів. Ці резерви виснажуються через 3–5 днів безперервного лікування десмопресином → тоді розгляньте доцільність введення концентрату ф. VIII, що містить ффВ. Для невеликих процедур цільова активність ффВ повинна становити ≥50 МО/дл. У хворих, які отримують десмопресин (особливо у старшому віці) слід обмежити приймання рідини (до ≈1 л/24 год після його застосування), особливо без електролітів, щоб знизити ризик гіпонатріємії та судом. Не використовуйте десмопресин у осіб із серцево-судинними захворюваннями і/або підвищеним ризиком тромбозу.

2. Плазмогенний концентрат ф. VIІI, що містить ффВ у хворих, у яких десмопресин є неефективним або протипоказаним; а також у всіх хворих із ХфВ у разі великого хірургічного втручання: в/в введення 1 МО активності ффВ/кг підвищує активність фФВ в плазмі на ≈2 % норми. Дозування →табл. 15.23-3. В окремих хворих з рецидивними або тяжкими кровотечами зважте систематичне профілактичне лікування. Wonikog α (рекомбінантний ффВ): зареєстрований для лікування хворих, у яких лікування лише десмопресином неефективне або недоцільне.

Таблиця 15.23-3. Дозування концентрату ф. VIII, що містить ффВ, для профілактики та лікування кровотеч у пацієнтів з хворобою фон Віллебранда (ХфВ)
Вид кровотечі	Частота дозування	Пропонована активність ф. VIII або ффВ в плазмі (% норми)
велике хірургічне втручанняа	ін’єкція перед операцією, в подальшому кожні 12–24 год до загоєння рани включно	>50 протягом 5–7 днів, подальші дози можна знижуватиб
невелике хірургічне втручання або інша інвазивна процедурав,г	ін’єкція перед операцією, в подальшому кожні 24–48 год до загоєння рани включно	>50 протягом 1–5 днів
екстракція зубав	oдноразово перед втручанням	>50 протягом 12 год
менш виражена кровотеча	при потребі повторно вводити кожні 24 год	>30–50 до зупинки кровотечі включно
пологи	кожні 24 год	>50 в день пологів та протягом 3–4 наступних днів
a У випадку серйозної кровотечі (напр., крововилив у ЦНС) застосовуйте такі ж дози, як при великих хірургічних втручаннях. З метою зменшення ризику тромбозу слід зберігати активність ф. VIII <250 % норми. б Залежно від типу хірургічного втручання і типу ХфВ та геморагічного анамнезу може виникнути необхідність підвищити цільову активність ффВ та ф. VIII і подовжити тривалість замісної терапії. в Починаючи з дня втручання слід додатково призначити транексамову кислоту п/о протягом 3–7 днів поспіль 10–15 мг/кг кожні 8 год. г Як альтернативу для введення концентрату дефіцитних факторів згортання крові, у цій ситуації доцільно збільшити активність ффВ >50 % за допомогою десмопресину. В осіб із вихідною активністю ффВ >30 % і легким фенотипом геморагічного діатезу пропонується використовувати лише транексамову кислоту, без необхідності підвищення активності ффВ >50 %.

3. Транексамова кислота: при кровотечі зі слизових оболонок п/о або в/в 10–15 мг/кг кожні 8 год, найчастіше протягом 3–7 днів:

1) її застосування достатньо при легкій формі у разі кровотеч зі слизових оболонок (у т. ч. рясних менструальних кровотеч) або незначних інвазивних втручань на слизових оболонках; у післяпологовому періоді протягом ≥10–14 днів;

2) як підтримуючий ЛЗ (на додаток до DDAVP або концентрату факторів згортання крові) у разі малих хірургічних втручань або інших інвазивних процедур.

4. Гемостатичні агенти місцевої дії — як підтримуюча терапія при кровотечах зі слизових оболонок.

5. Комбіновані (естроген-прогестагенові) пероральні контрацептиви або внутрішньоматкова система, що виділяє левоноргестрел, абляція ендометрію, гістеректомія: інколи слід розглянути доцільність цих методів у жінок з рясними менструальними кровотечами.