Гіперхолестеринемія

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

У здорових осіб підвищеним можна вважати рівень ХС ЛПНЩ в плазмі/сироватці ≥3,0 ммоль/л (115 мг/дл). У рекомендаціях ESC/EAS (2016) не вказано значення ХС ЛПНЩ, яке б визначало гіперхолестеринемію. Виділено 5 діапазонів рівня ХС ЛПНЩ, які, залежно від категорії ризику (дуже високий, високий, помірний і низький), визначають тактику дій, тобто, лише зміну способу життя або додатково фармакологічне лікування (→табл. 2.4-1).

Класифікація гіперхолестеринемії:

1) первинна — полігенна (найчастіше, за участю фактору середовища [неправильне харчування]) або моногенна (рідко, сімейна гіперхолестеринемія [СГ], найчастіше гетерозиготні форми, залежні від мутації генів, які перераховано за частотою виявлення: або рецептора ЛПНЩ [95 %], або аполіпопротеїну В100, або пропротеїнової конвертази субтилізин/кексинового типу 9 [PCSK9], яка розкладає білок рецептора); інші генні мутації, відповідальні за СГ, дуже рідкісні, проте не всі генетичні причини досі виявлено;

2) вторинна — при ожирінні, цукровому діабеті, надмірному вживанні алкоголю, гіпотиреозі, хронічній нирковій недостатності, парапротеїнемії, системному червоному вовчаку, первинному холангіті, вагітності (особливо в ІІІ триместрі), як наслідок харчування з надмірною кількістю простих вуглеводів, як результат дії ЛЗ (глюкокортикоїдів, пероральних естрогенів, некардіоселективних β-адреноблокаторів, тіазидних діуретиків, ретинолів, ЛЗ, що припиняють циркуляцію жовчних кислот, інгібіторів протеаз, що застосовуються при лікуванні ВІЛ-інфекції, тамоксифену, циклофосфаміду, циклоспорину, L-аспарагінази, антипсихотиків II покоління — клозапіну, оланзапіну).

КЛІНІЧНА КАРТИНА

Характерне значуще підвищення концентрації холестерину ХС ЛПНЩ (найчастіше виявляється вже при перших аналізах). Об’єктивні симптоми (нечасто): ксантоми (на Ахілових сухожиллях і розгиначах пальців руки), ліпоїдна дуга рогівки (у хворого <45 років це патогномонічний симптом СГ). Непрямими доказами сімейної гіперхолестеринемії є: симптоми передчасного (<55 років у чоловіків і <60 років у жінок) атеросклерозу (переважно ішемічної хвороби серця) у пацієнта і родичів 1-го ступеня, які при гомозиготній СГ можуть виникати в дитинстві.

ДІАГНОСТИКА

Показання до обстеження на виявлення дисліпідемії →вище.

Діагностичні критерії

Діагноз СГ встановлюють на підставі ліпідограми плазми крові та сімейного анамнезу (гіперхолестеринемія, передчасна коронарна хвороба). Визначення мутації, яка відповідає за гіперхолестеринемію, підтверджує діагноз.

Диференційна діагностика

На підставі клінічної картини і ліпідограми СГ диференціюють з:

1) полігенною гіперхолестеринемією (нижчий рівень загального ХС, відсутність високого рівня загального ХС в родині, відсутність сухожильних ксантом).

2) комбінованою сімейною гіперліпідемією (нижчий рівень холестерину і вищий рівень ТГ).

ЛІКУВАННЯ

Загальні принципи

1. Спосіб лікування (→табл. 2.4-1) і цільові значення рівня ХС ЛПНЩ (→табл. 2.3-1) залежать від індивідуального загального кардіоваскулярного ризику (калькулятори серцево-судинного ризику з використанням алгоритмів SCORE2 і SCORE2-OP →https://www.escardio.org/Education/Practice-Tools/CVD-prevention-toolbox/SCORE-Risk-Charts).

2. Методи лікування: відповідна дієта, збільшення фізичної активності і гіполіпідемічні препарати.

Дієтичне лікування

Обмежити вживання:

1) насичених жирних кислот (тваринні жири, пальмове і кокосове масло) <6–7 % енергетичної потреби (<15 г/добу, при дієті 2000 ккал), шляхом часткової їх заміни поліненасиченими n-6 і мононенасиченими жирними кислотами (рослинні жири);

2) трансізомерів ненасичених жирних кислот (найчастіше — готові кондитерські вироби).

Фармакологічне лікування

Препарати і дозування →табл. 2.4-2.

Відносне зниження концентрації ХС ЛПНЩ залежить від інтенсивності гіполіпідемічної терапії та становить у середньому:

1) ≈30 % при помірно інтенсивному лікуванні статином (аторвастатин 10–20 мг/добу, пітавастатин 2–4 мг/добу, розувастатин 5–10 мг/добу, симвастатин 20–40 мг/добу, правастатин 40 мг/добу, ловастатин 40 мг/добу);

2) ≈50 % при інтенсивному лікуванні статинами (аторвастатин 40–80 мг/добу, розувастатин 20–40 мг/добу); 

3) ≈65 % при комбінованій терапії статинами (інтенсивна терапія) та езетимібом;

4) ≈60 % при лікуванні інгібітором PCSK9; 

5) ≈75 % при комбінованій терапії статинами (інтенсивна терапія) та інгібітором PCSK9; 

6) ≈85 % при комбінованій терапії статином (інтенсивна терапія), езетимібом та інгібітором PCSK9.

1. Статини: ЛЗ першої лінії, які насамперед знижують рівень ХС ЛПНЩ; вплив на ТГ і ХС ЛПВЩ є помірним. Перед застосуванням статинів визначте рівень ліпідів (за винятком хворих з гострим коронарним синдромом або з дуже високим серцево-судинним ризиком, у них статини слід призначити негайно) і активність АЛТ і КФК у плазмі, а також розгляньте доцільність визначення концентрації HbA1c або концентрації глюкози в сироватці крові. Протипоказання: активне захворювання печінки — активність АЛТ/АСТ в сироватці >3 × ВМН, вагітність і грудне вигодовування. Не є протипоказаннями: хронічне захворювання печінки чи компенсований цироз печінки, стеатоз печінки, пов'язаний з порушенням обміну речовин, стан після трансплантації печінки, аутоімунний (не статиновий) гепатит. Суттєві небажані ефекти: 

1) підвищення активності АЛТ або АСТ у сироватці — у 0,5–2 % лікованих, залежить від дози ЛЗ, зазвичай ці показники повертаються до вихідного рівня після зменшення дози статинів (підвищення самого лише АЛТ і/або АСТ може не мати клінічного значення, тому необхідно більш ретельно оцінити функцію печінки шляхом визначення рівня альбуміну, протромбінового часу і концентрації прямого білірубіну; підвищення активності АЛТ і/або АСТ із супутньою гіпербілірубінемією [рівень білірубіну >2 × ВМН] може свідчити про клінічно вагоме гостре пошкодження печінки); визначте АЛТ перед початком лікування, якщо перевищує ВМН >3 × → не призначайте статинів; також визначте АЛТ одноразово через 8–12 тиж. після початку лікування або збільшення дози; не проводьте рутинний моніторинг активності печінкових ферментів і не виконуйте тестів для визначення функції печінки у хворих, які тривало приймають статин, за відсутності симптомів гепатотоксичності (біль у правому підребер'ї, немотивована втома, слабкість, жовтяниця; у випадку появи цих симптомів визначте АЛТ, якщо становить ≥3 × ВМН → відмініть статин або зменште його дозу і повторно визначте АЛТ через 4–6 тиж.; можна зважити повторне обережне призначення ЛЗ після нормалізації АЛТ; Підвищення активності АЛТ під час лікування <3 × ВМН не потребує відміни статину, але слід виміряти АЛТ через 4–6 тиж.;

2) міалгія — у 10–15 % осіб, які приймають статини; в разі її появи виміряйте активність КФК;

3) міопатія — у <0,2 % осіб, які приймають статин, проявляється болючістю, слабкістю і/або чутливістю м'язів, а також підвищенням активності КФК у сироватці >10 × ВМН; дуже рідко тяжкий міозит, який — якщо негайно не відмінити статин — може призвести до рабдоміолізу (гострого розпаду м'язів; КФК >40 × ВМН) з міоглобінурією і гострим некрозом нирок. Може виникнути на будь-якому етапі лікування статином (як правило, в короткотерміновій перспективі). Рекомендовано рутинно визначати активність КФК у сироватці перед початком лікування, а під час лікування — лише у разі появи болючості, чутливості або слабкості м’язів, із коричневим забарвленням сечі або без нього (проінформуйте пацієнта, щоб він негайно звернувся до лікаря у випадку появи таких симптомів). Тактика дій у випадку хворого з м’язовими симптомами залежить від активності КФК:

а) >4 × ВМН → негайно відмініть статин і моніторуйте нормалізацію КФК (якщо >10 × ВМН — визначайте активність КФК і рівень креатиніну кожні 2 тиж.) та наявність симптоматики з боку м’язів перед тим, як знову призначити той самий або інший статин у максимальній переносимій дозі. Надалі, для відновлення терапії статинами можна спробувати застосувати потужний статин з тривалою дією в меншій, ніж раніше, дозі через день або 1–2 ×/тиж. в комбінації з езетимібом. Далі у хворих із дуже високим кардіоваскулярним ризиком, у яких не досягнуто цільового рівня ХС ЛПНЩ, розгляньте в якості 3-го ЛЗ — інгібітор PCSK9. Якщо хворий не переносить статинів навіть у низькій дозі, застосуйте езетиміб та, можл., інгібітор PCSK9.  

б) <4 × ВМН → моніторуйте симптоми та активність КФК (кожних 6 тиж.). Якщо скарги зберігаються, відмініть статин. Якщо через 2–4 тиж. симптоми регресували, можете призначити інший статин або той самий препарат у меншій дозі, контролюючи м'язову симптоматику та активність КФК в сироватці.

Якщо визначення активності КФК проведено у хворого за відсутності м'язової симптоматики і вона складала ≥4 × ВМН (та <10 × ВМН) → можете продовжувати терапію статином за умови моніторингу активності КФК (від 2-го до 6–8-го тиж.).

Якщо пацієнт скаржиться на чутливість або біль у м’язах → виключіть часті причини таких симптомів, насамперед, велике фізичне навантаження (незалежно від того, чи активність КФК є підвищеною, чи ні) та прийом ЛЗ, який взаємодіє зі статином. Ризик виникнення небажаних ефектів статинів є підвищеним, зокрема, в осіб віком >80 р., худорлявих, з порушеною функцією нирок, захворюванням печінки, гіпотиреозом, запальними захворюваннями м’язів, в периопераційному періоді, зловживаючих алкоголем, осіб, які професійно займаються видом спорту, пов’язаним з інтенсивною роботою м’язів, а також, якщо пацієнт одночасно приймає: фібрат (особливо, гемфіброзил), азоловий протигрибковий ЛЗ (флуконазол, ітраконазол, кетоконазол), макролід або інший ЛЗ, який гальмує метаболізм статинів. Відмініть статин, якщо зберігаються нестерпні симптоми з боку м’язів (навіть, якщо КФК в нормі).

2. Езетиміб: застосовуйте переважно в комбінованій терапії зі статином (додають у першу чергу) у пацієнтів зі значною гіперхолестеринемією з метою досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ; у пацієнтів, які не переносять статини, може застосовуватись у монотерапії (але його дія, порівняно зі статинами, є слабшою) або в комбінації з інгібітором PCSK9.

3. Інгібітори PCSK9:

1) моноклональні антитіла проти PCSK9 — еволокумаб та алірокумаб (п/ш ін’єкції 1 раз на 2 тиж.; алірокумаб, можл., у дозі 300 мг один раз на 4 тиж.), показано (згідно з клінічними настановами ESC та EAS 2019):

a) у хворих із дуже високим серцево–судинним ризиком (тобто з ССЗ на фоні атеросклерозу або сімейною гіперхолестеринемією, що супроводжується ССЗ на фоні атеросклерозу, або іншим основним фактором ризику), у яких не досягнуто цільового рівня холестерину ХС ЛПНЩ, незважаючи на застосування статину в максимально переносимій дозі в комбінації з езетимібом;

б) при непереносимості статинів;

2) ЛЗ, що пригнічує синтез PCSK9 у печінці — інклісіран (п/ш ін’єкції, 2-га доза через 3 міс. після першої дози, а потім кожні 6 міс.) — затверджений EMA для застосування при первинній гіперхолестеринемії (гетерозиготній сімейній та несімейній) і змішаній дисліпідемії.

4. Іонообмінні смоли: холестирамін, колестипол, колесевелам; застосовують у монотерапії у разі протипоказань до статинів або їх непереносимості, або в комбінованій терапії зі статином, у випадку неповної ефективності монотерапії статином. Колесевелам є єдиним ЛЗ, дозволеним до застосування у вагітних з СГ. Протипоказання: високий рівень ТГ у плазмі (5,6 ммоль/л [500 мг/дл]; деякі експерти рекомендують >3,4 ммоль/л [300 мг/дл]). Небажані ефекти: нестерпні симптоми з боку ШКТ — закрепи, відрижка, болі в животі, метеоризм (колесевелам рідше викликає ці симптоми); порушення всмоктування жиророзчинних вітамінів та інших ЛЗ, напр., β-блокаторів, тіазидних діуретиків, тироксину, дигоксину, пероральних антикоагулянтів. Інші ЛЗ слід приймати за 1 год до або через 4 год після іонообмінних смол.

5. Бемпедоєва кислота (пригнічує синтез холестерину в печінці шляхом інгібування АТФ-цитратліази): використовується в монотерапії, коли статини протипоказані або не переносяться, і в комбінованій терапії зі статином, коли монотерапія статином не є повністю ефективною; може застосовуватись у комбінації з езетимібом.

6. Ломітапід (інгібітор мікросомного білка, який транспортує ТГ в гепатоциті): в ЄС дозволений для лікування гомозиготної СГ.

Інші методи

Аферез ЛПНЩ (екстракорпорпоральна елімінація ЛПНЩ) при гомозиготній СГ або тяжкій гетерозиготній СГ у хворих із ССЗ. Процедури повторюють кожні 2 тиж., крім того, хворі повинні отримувати потужний статин у високій дозі (напр., аторвастатин 80 мг/добу або розувастатин 40 мг/добу); можна застосовувати у комбінації з інгібітором PCSK9.