Гіперхолестеринемія

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

У здорових людей патологічним можна вважати рівень ХС ЛПНЩ в плазмі/сироватці ≥3,0 ммоль/л (115 мг/дл). У рекомендаціях ESC/EAS (2016) не вказано значення ХС ЛПНЩ, яке б визначало гіперхолестеринемію. Виділено 5 діапазонів рівня ХС ЛПНЩ, які, в залежності від категорії ризику (дуже високий, високий, помірний і низький), визначають тактику дій, тобто, лише зміну способу життя або додатково фармакологічне лікування (табл. 2.4-1).

Класифікація гіперхолестеринемії:

1) первинна — полігенна (найчастіше, за участю фактору середовища [неправильне харчування]) або моногенна (рідко, сімейна гіперхолестеринемія [СГ], найчастіше гетерозиготні форми, залежні від мутації генів, які перераховано за частотою виявлення: або рецептора ЛПНЩ (95 %), або аполіпопротеїну В100, або пропротеїнової конвертази субтилізин/кексинового типу 9 [PCSK9], яка розкладає білок рецептора); в ≈40 % випадків жодна з цих мутацій не є причиною захворювання;   

2) вторинна — при гіпотиреозі, нефротичному синдромі, хронічній нирковій недостатності, холестатичних захворюваннях печінки, синдромі Іценка-Кушинга, психічній анорексії, внаслідок дії ЛЗ (прогестагенів, ГК, інгібіторів протеази).

КЛІНІЧНА КАРТИНА

Об’єктивні симптоми (лише при СГ): ксантоми (на Ахілових сухожиллях і розгиначах пальців руки — в даний час рідко спостерігаються), стареча дуга рогівки. Непрямими доказами сімейної гіперхолестеринемії є: високий рівень ХС ЛПНЩ (≥4,9 ммоль/л [190 мг/дл]) у пацієнта і родичів 1-го ступеня спорідненості, симптоми передчасного атеросклерозу (ССЗ) у пацієнта і родичів 1-го ступеня, які при гомозиготній СГ виникають вже в дитинстві.

ДІАГНОСТИКА

Дослідження для виявлення дисліпідемії проведіть (згідно з рекомендаціями ESC 2016) в:

1) осіб з клінічними проявами серцево-судинного захворювання (ССЗ);

2) осіб з атеросклеротичними бляшками в коронарних і/або сонних артеріях;

3) хворих на ЦД, хронічне захворювання нирок, артеріальну гіпертензію, ожиріння, хронічні аутоімунні запальні захворювання;

4) нащадків осіб з тяжкою дисліпідемією (вимагають моніторингу в спеціалізованих центрах, якщо порушення підтвердяться);

5) членів родин осіб з передчасним розвитком ССЗ.

Зважте також необхідність скринінгового дослідження у дорослих чоловіків віком ≥40 років та жінок віком ≥50 років або після менопаузи, особливо при наявності інших факторів серцево-судинного ризику.

Діагностичні критерії

Діагноз СГ встановлюють на підставі ліпідограми плазми крові та сімейного анамнезу. Визначення мутації, яка відповідає за гіперхолестеринемію, підтверджує діагноз.

Диференційна діагностика

На підставі клінічної картини і ліпідограми СГ диференціюють з:

1) комбінованою сімейною гіперліпідемією (нижчий рівень холестерину і вищий рівень ТГ);

2) полігенною гіперхолестеринемією (нижчий рівень загального ХС, відсутність високого рівня загального ХС в родині, відсутність сухожильних ксантом).

ЛІКУВАННЯ

Загальні принципи

1. Спосіб лікування (→табл. 2.4-1) і цільові значення рівня ХС ЛПНЩ (→табл. 2.3-1) залежать від індивідуального загального кардіоваскулярного ризику (який під час первинної профілактики оцінюють за допомогою карти SCORE →рис. 2.3-1).

2. Методи лікування: відповідна дієта, збільшення фізичної активності і гіполіпідемічні препарати.

Дієтичне лікування

Обмежити вживання:

1) насичених жирних кислот (тваринні жири, пальмове і кокосове масло) <6–7 % енергетичної потреби (<15 г/добу, при дієті 2000 ккал), шляхом часткової їх заміни поліненасиченими n-6 і мононенасиченими жирними кислотами (рослинні жири);

2) трансізомерів ненасичених жирних кислот (найчастіше готові кондитерські вироби).

Фармакологічне лікування

Препарати і дозування →табл. 2.4-2.

1. Статини: ЛЗ першого вибору, знижують, перш за все, рівень ХС ЛПНЩ; вплив на ТГ і ХС ЛПВЩ є помірним. Протипоказання: активне захворювання печінки — активність АЛТ/АСТ в сироватці >3 × ВМН (зростання нижче цього рівня не є абсолютним протипоказанням, однак вимагає ретельного моніторингу — контроль через 4–6 тиж.), вагітність, грудне вигодовування. Протипоказаннями не являються: хронічне захворювання печінки чи компенсований цироз печінки, неалкогольний стеатоз печінки, стан після трансплантації печінки, аутоімунний (не статиновий) гепатит. Суттєві небажані ефекти: 

1) підвищення активності АЛТ або АСТ у сироватці — у 0,5–2 % лікованих, залежить від дози ЛЗ, як правило, повертається до вихідного рівня після зменшення дози статинів (підвищення самого лише АЛТ і/або АСТ може не мати клінічного значення, тому необхідно більш ретельно оцінити функцію печінки шляхом визначення рівня альбуміну, протромбінового часу і концентрації прямого білірубіну; підвищення активності АЛТ і/або АСТ із супутньою гіпербілірубінемією [рівень білірубіну >2 × ВМН] може свідчити про клінічно вагоме гостре пошкодження печінки); визначте АЛТ перед початком лікування, якщо перевищує ВМН >3 × → не призначайте статинів; не проводьте моніторинг активності печінкових ферментів і не виконуйте тестів для визначення функції печінки у хворих, які тривало приймають статин, за відсутності симптомів гепатотоксичності (біль у правому підребер'ї, немотивована втома, слабкість, жовтяниця; у випадку появи цих симптомів визначте АЛТ, якщо становить >3 × ВМН → відмініть статин або зменште його дозу і повторно визначте АЛТ через 4–6 тиж.; можна зважити повторне обережне призначення ЛЗ після нормалізації АЛТ;

2) міалгія — у 10–15 % осіб, які приймають статини;

3) міопатія — у <0,2 % осіб, які приймають статин, проявляється болючістю, слабкістю і/або чутливістю м'язів, а також підвищенням активності КФК у сироватці; дуже рідко тяжкий міозит, який — якщо негайно не відмінити статин — може призвести до рабдоміолізу (гострого розпаду м'язів) з міоглобінурією і гострим некрозом нирок. Може виникнути на будь-якому етапі лікування статином. В даний час рекомендується рутинно визначати активність КФК у сироватці перед початком лікування, апід час лікування лише у разі появи болючості, чутливостьіабо слабкості м’язів із коричневим забарвленням сечі або без нього (проінформуйте пацієнта, щоб він негайно звернувся до лікаря при появі таких симптомів). Тактика дій у випадку хворого з м’язовими симптомами залежить від активності КФК:

а) >4 × ВМН → негайно відмініть статин і моніторуйте нормалізацію КФК (якщо >10 × ВМН — визначайте активність КФКі рівень креатиніну кожні 2 тиж.) та наявність симптоматики з боку м’язів перед тим, як знову призначити ЛЗ у максимальній переносимій дозі. Призначаючи статин у черговий раз, можна спробувати застосувати сильний статин (аторвастатин або розувастатин у низькій дозі) через день або 1–2 ×/тиж. в комбінації з езетимібом, а далі, у хворих, обтяжених дуже високим кардіоваскулярним ризиком, у яких не досягнуто цільового рівня ХС ЛПНЩ, розгляньте в якості 3-го ЛЗ — інгібітор PCSK9. Якщо хворий не переносить статинів навіть у низькій дозі, застосуйте езетиміб та, можл., інгібітор PCSK9. 

б)  <4 × ВМН → моніторуйте симптоми та активність КФК (кожних 6 тиж.). Якщо скарги зберігаються, відмініть статин. Якщо через 2–4 тиж. симптоми регресували, можете призначити інший статин, контролюючи м'язову симптоматику та активність КФК в сироватці.

Якщо визначення активності КФК проведено у хворого за відсутності м'язової симптоматики і вона складала ≥4 × ВМН (та <10 × ВМН) → можете продовжувати терапію статином за умови моніторингу активності КФК.

Якщо пацієнт скаржиться на чутливість або біль у м’язах → виключіть часті причини таких симптомів, насамперед, велике фізичне навантаження (незалежно від того, чи активність КФК є підвищеною, чи ні) та прийом ЛЗ, який взаємодіє зі статином. Ризик розвитку небажаних ефектів статинів є підвищеним зокрема в осіб віком >80 р., худорлявих, з порушеною функцією нирок, захворюванням печінки, гіпотиреозом, запальними захворюваннями м’язів, в периопераційному періоді, зловживаючих алкоголем, осіб, які професійно займаються видом спорту, пов’язаним з інтенсивною роботою м’язів, а також, якщо пацієнт одночасно приймає: фібрат (особливо, гемфіброзил), азоловий протигрибковий ЛЗ (флуконазол, ітраконазол, кетоконазол), макролід або інший ЛЗ, який гальмує метаболізм статинів. Відмініть статин, якщо зберігаються нестерпні симптоми з боку м’язів (навіть, якщо КФК в нормі).

2. Езетиміб: застосовуйте переважно в комбінованій терапії зі статином (додають у 1-шу чергу) у пацієнтів зі значною гіперхолестеринемією з метою досягнення цільового рівня ХС-ЛПНЩ; може застосовуватись у монотерапії (ЛЗ 1-го вибору) у пацієнтів, які не переносять статини, але його дія, у порівнянні до статинів, є слабшою.

3. Іонообмінні смоли: холестирамін, колестипол, колесевелам; застосовують у монотерапії у разі протипоказань до статинів або їх непереносимості, або в комбінованій терапії, у випадку неповної ефективності статинів. Колесевелам є єдиним ЛЗ, дозволеним до застосування у вагітних з СГ. Протипоказання: високий рівень ТГ у плазмі (5,6 ммоль/л [500 мг/дл]; деякі експерти рекомендують >3,4 ммоль/л [300 мг/дл]). Небажані ефекти: нестерпні симптоми з боку ШКТ — закрепи, відрижка, болі в животі, метеоризм (колесевелам рідше викликає ці симптоми); порушення всмоктування жиророзчинних вітамінів та інших ЛЗ, напр., β-блокаторів, тіазидних діуретиків, тироксину, дигоксину, пероральних антикоагулянтів. Інші ЛЗ слід приймати за 1 год до або через 4 год після іонообмінних смол.

4. Інгібітори PCSK9: еволокумаб і алірокумаб (п/ш ін'єкції раз на 2 або 4 тиж.), показані:

1) при тяжкій гіперхолестеролемії (переважно сімейній) в комбінації зі статином; 

2) у хворих, обтяжених дуже високим серцево-судинним ризиком, у котрих не досягнуто цільового рівня ХС ЛПНЩ, незважаючи на застосування статину у максимально переносимій дозі у комбінації з езетимібом. Пороговий рівень ХС ЛПНЩ в сироватці (в ≥2 визначеннях), при якій показане додаткове призначення інгібітора PCSK9:

а) у хворих із ССЗ на ґрунті атеросклеротичних змін без додаткових факторів ризику (тобто СГ; ЦД з пошкодженням внутрішніх органів [напр. протеїнурія] або з вагомим фактором ризику, таким як виражена артеріальна гіпертензія [≥160/100 мм рт. ст.]; тяжке або обширне ССЗ [напр. коронарна хвороба тяжка або з багатосудинним ураженням — стеноз стовбура або проксимального відділу передньої міжшлуночкової гілки лівої коронарної артерії, трисудинне ураження]; швидке прогресування ССЗ [тобто рецидивуючі гострі коронарні синдроми, непланована реваскуляризація коронарних судин, ішемічний інсульт впродовж 5 років від першого епізоду ССЗ]) — >3,6 ммоль/л (140 мг/дл);

б) у хворих із ССЗ на ґрунті атеросклеротичних змін та додатковими факторами ризику (→ пункт а) — >2,6 ммоль/л (100 мг/дл);

в) у хворих з СГ без додаткових факторів ризику (тобто ЦД з пошкодженням внутрішніх органів [напр. протеїнурією], або з вагомим фактором ризику, напр. артеріальною гіпертензією (≥160/100 мм рт. ст.); рівень ліпопротеїну(а) >50 мг/дл; вагомі фактори ризику [тютюнопаління, виражена артеріальна гіпертензія]; вік >40 років при відсутності лікування; передчасний (у чоловіків віком <55 років і жінок віком <60 років) розвиток ССЗ у родичів 1-го ступеня; візуалізаційні ознаки [значущі атеросклеротичні бляшки при УЗД сонних артерій або КТ-ангіографії коронарних судин, кальцієвий індекс >400, верифікація атеросклерозу периферичних артерій при МРТ]) — >4,5 ммоль/л (180 мг/дл);

г) у хворих з СГ та додатковими факторами ризику (→ пункт в) — >3,6 ммоль/л (140 мг/дл);

3) при непереносимості статинів.

5. Ломітапід (інгібітор мікросомного білка, який транспортує ТГ в гепатоциті): в ЄС дозволений для лікування гомозиготної СГ.

Інші методи

Аферез ЛПНЩ (екстракорпорпоральна елімінація ЛПНЩ) при гомозиготній СГ або тяжкій гетерозиготній СГ у хворих із ССЗ. Процедури повторюють кожні 2 тиж., крім того, хворі повинні отримувати сильнодіючий статин у високій дозі (напр., аторвастатин 80 мг/добу або розувастатин 40 мг/добу); можна застосовувати у комбінації з інгібітором PCSK9.