Целіакія

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗвгору

Целіакія (глютенова ентеропатія) — це хронічне, поліорганне захворювання аутоімунного генезу, при якому у людей із генетичною схильністю (з антигенами HLA-DQ2 або HLA-DQ8) через споживання глютену (фракція білків, що присутні у зернах пшениці, жита, ячменю та зернових гібридів, напр., тритикале) виникає пошкодження тонкого кишківника. Під впливом глютену утворюються специфічні антитіла (до тканинної трансглютамінази типу 2 [анти-TG2], до дезамінованих пептидів гліадину [анти-DGP]) і розвивається автоімунна запальна реакція, яка призводить до атрофії ворсинок слизової оболонки тонкого кишківника. У західних країнах целіакія зустрічається в ≈0,6 %, а специфічні антитіла виявляють у ≈1 % популяції; ризик целіакії підвищений у хворих на цукровий діабет 1-го типу, аутоімунні захворювання печінки і/або щитоподібної залози, з трисомією 21 (синдромом Дауна), з синдромом Шерешевського-Тернера, з синдромом Вільямса, з IgA-нефропатією, з дефіцитом IgA та у родичів хворих на целіакію. Тривалість грудного вигодовування та час введення глютену в раціон не впливають на розвиток целіакії в осіб, схильних до захворювання. Втрата толерантності до глютену може відбутися в будь-якому віці, а тригери можуть включати зокрема шлунково-кишкові інфекції, ЛЗ або хірургічне втручання.

Клінічна картина та ПРИРОДНИЙ перебігвгору

1. Симптоми: різноманітні (в даний час, зазвичай, домінує позакишкова симптоматика):

1) з боку ШКТ — хронічна діарея (з втратою маси тіла, іноді з болем у животі), здуття живота після їжі, гіпотрофія, рецидивні афти ротової порожнини, симптоми, як при синдромі подразненого кишечника, рідше — диспепсія, закреп;

2) з боку шкіри — герпетиформний дерматит (хвороба Дюрінга);

3) з боку кровотворної системи — симптоми анемії;

4) з боку скелетно-м’язової системи — метаболічне захворювання кісток і передчасний остеопороз (у дітей захворювання кісток зазвичай протікає безсимптомно, пов’язане не з підвищеним ризиком переломів, а з порушенням росту), рідше хронічний біль у суглобах;

5) з боку нервової системи — периферична нейропатія, рідше рецидивний головний біль або мігрень, епілепсія або атаксія, «мозковий туман»;

6) з боку сечостатевої системи — затримка статевого дозрівання (зокрема затримка першої менструації), рідше аменорея, безпліддя (стосується обох статей);

7) інші — зміна кольору зуба або гіпоплазія емалі, рідше хронічна втома.

Захворювання також може протікати без будь-яких суб'єктивних та об'єктивних симптомів, лише з відхиленнями від норми в результатах лабораторних досліджень (→Діагностика).

2. Клінічні форми →табл. 4.12-1.

3. Природний перебіг: залежить від дотримання безглютенової дієти. Недіагностована або нелікована целіакія призводить до ускладнень:

1) з боку ШКТ — рак горла, стравоходу, або тонкого кишечника, ентеропатична Т-клітинна лімфома (EATL);

2) з боку кровотворної системи — неходжкінська лімфома, гіпоспленізм;

3) з боку сечостатевої системи — безпліддя, звичні викидні, передчасні пологи, передчасна менопауза;

4) з боку кістково-суглобової системи — остеопороз або остеомаляція.

ДІАГНОСТИКАвгору

Діагностична процедура

Дослідження з метою виявлення целіакії слід проводити у осіб із суб’єктивними, об’єктивними симптомами або результатами допоміжних досліджень, які можуть виникнути при целіакії (→Клінічна картина та природний перебіг і Інші лабораторні дослідження), а також у безсимптомних родичів 1-го ступеня хворих на целіакію.

Діагноз целіакії ставиться на основі серологічних тестів та гістологічного дослідження зразків дванадцятипалої кишки.

Діагностика є достовірною лише при передуючій досить тривалій експозиції до глютену (якщо пацієнт виключив глютен з раціону перед діагностичними дослідженнями, проводять генетичне дослідження — відсутність генів HLA-DQ2 і HLA-DQ8 виключає діагноз, а якщо вони присутні — проводять серологічні дослідження після експозиції до глютену) — доза і тривалість експозиції не були однозначно окреслені; згідно з британськими рекомендаціями — щоденне споживання ≥1-ї страви, що містить глютен [≈10 г глютену на день — стільки містять 4 скибки хліба] протягом ≥6 тиж.). Новіші дані свідчать про те, що достатнім може бути і споживання меншої дози глютену (>3 г глютену щодня протягом 2-х тижнів або 10 г глютену щодня протягом 18 днів). У разі поганої переносимості глютену в раціоні вже через 2 тиж. слід провести серологічне дослідження і, якщо результат позитивний, гастродуоденоскопію із забором біоптатів для гістологічної оцінки. Якщо переносимість глютену в раціоні задовільна, продовжують глютенову дієту ще 6 тиж., а потім проводять серологічне дослідження, а якщо результат позитивний — гастроскопію зі забором зразків для гістологічного дослідження. Алгоритм діагностики целіакії у дорослих згідно клінічних настанов ACG — рис. 4.12-1.

Рисунок 1. Алгоритм діагностики целіакії у дорослих (на основі клінічних настанов ACG 2023, змодифіковано)

Допоміжні дослідження

1. Серологічні дослідження: аутоантитіла до TG2 класу IgA (IgA­‑TG2; при діагностиці целіакії надається перевага виконанню одного серологічного тесту, незалежно від віку пацієнта). Антиендомізіальні антитіла класу IgA (IgA-EMA мають найвищу специфічність; дослідження проводять як тест на підтвердження, коли IgA-TG2 присутні, але в низькій концентрації [<2 × ВМН]). Одночасно визначте загальну концентрацію IgA, щоб виключити дефіцит імуноглобулінів цього класу, а за його наявності — визначте антитіла класу IgG: до тканинної трансглютамінази 2 (IgG­‑TG2) або до дезамінованих пептидів гліадину (IgG-DGP).

Виконайте як перше дослідження при діагностиці целіакії та при виявленні атрофії ворсинок в біоптатах кишківника у особи, яка не проходила серологічне дослідження перед ендоскопічним дослідженням (в осіб, дієта яких містить глютен).

Якщо пацієнт перебував на безглютеновій дієті протягом короткого часу (1–3 місяці), результати серологічних (та гістологічних) досліджень зазвичай залишаються патологічними, але негативні результати не виключають діагноз → слід повторити серологічні дослідження через 1–3 місяці споживання пацієнтом 1–3 скибочок хліба в день.

2. Ендоскопія: зменшення кількості, згладженість або повна атрофія дуоденальних складок, фестончасті краї складок дванадцятипалої кишки, мозаїчна структура поверхні слизової оболонки і просвічування кровоносних судин (у нормі — невидимі). У ≈1/3 пацієнтів макроскопічне зображення дванадцятипалої кишки є нормальним.

3. Гістологічне дослідження слизової оболонки тонкого кишківника у діагностиці целіакії має основне значення. Виконайте їх:

1) у осіб з позитивним серологічним дослідженням на целіакію;

2) в осіб з негативним результатом та високою ймовірністю целіакії (тобто, коли клінічна картина чітко вказує на целіакію [напр., хронічна діарея з втратою маси тіла, або коли виникають симптоми з боку ШКТ і поза ним, і фактор ризику: спорідненість 1-го або 2-го ступеня з хворим на целіакію, цукровий діабет 1-го типу, аутоімунний тиреоїдит, аутоімунний гепатит, трисомія 21, синдром Шерешевського-Тернера] — дає можливість діагностувати серонегативну целіакію (її діагностується у людей з шлунково-кишковими симптомами або без них, з атрофією кишкових ворсинок, геном HLA-DQ2 або HLA-DQ8, але без антитіл анти-TG2, анти-DGP та EMA, з клінічною та гістологічною відповіддю на безглютенову дієту та у яких виключені інші причини ентеропатії).

Забір біоптатів проводять з дванадцятипалої кишки (1–2 з цибулини та ≥4-х з позацибулинного відділу). Характерною гістологічною ознакою є атрофія кишкових ворсинок, яку супроводжує збільшення кількості ендоепітеліальних лімфоцитів (IEL) і гіпертрофія крипт (тип 3 згідно з Маршем). Збільшення кількості IEL без атрофії ворсинок (тип 1 згідно з Маршем) не є типовим для целіакії (→Диференційна діагностика).

4. Генетичні дослідження: генетична схильність виявляється за наявністю HLA-DQ2 або HLA-DQ8. Визначення HLA-DQ2 і HLA-DQ8 має обмежене значення для підтвердження діагнозу целіакії, але показано:

1) у разі діагностичних сумнівів (напр., негативний результат серологічного дослідження та атрофія ворсинок при гістологічному дослідженні слизової оболонки тонкого кишківника);

2) з метою виключення целіакії (також ризику розвитку захворювання) у людей з групи ризику її розвитку (напр., у пацієнтів з цукровим діабетом 1-го типу або трисомією 21);

3) в осіб, які дотримуються безглютенової дієти, а раніше не проходили відповідні дослідження;

4) в осіб із підозрою на резистентну до лікування целіакію, у разі сумнівів щодо діагнозу целіакії. Негативний результат генетичного тесту практично виключає целіакію (предиктивне значення негативного результату >99 %).

5. Інші лабораторні дослідження:

1) залізодефіцитна анемія (поширений симптом у дорослих), рідше мегалобластна;

2) зниження сироваткової концентрації: заліза, фолієвої кислоти, кальцію, вітаміну D, рідко вітаміну B12;

3) лабораторні ознаки гіпоспленізму (тільця Хауелла-Джоллі в еритроцитах, тромбоцитоз);

4) подовження ПЧ (дуже рідко; результат дефіциту вітаміну K);

5) підвищена активність амінотрансфераз (рідко; якщо причина неясна → тести на целіакію);

6) гіпоальбумінемія (внаслідок виходу білка з кишечника). 

6. Денситометрія: може показати знижену мінеральну щільність кісткової тканини (не проводять дітям).

Діагностичні критерії

У дітей біопсія кишківника не є необхідною для встановлення діагнозу, якщо концентрація антитіл до TG2 становить ≥10 × ВМН і підтверджено наявність ЕМА у другому, незалежно зібраному зразку крові. У дорослих — позитивний результат серологічного дослідження та типові гістопатологічні зміни (у клінічних настановах ACG пропонується, щоб дорослим із симптомами, що вказують на целіакію, які не бажають або не можуть виконати ендоскопію верхніх відділів ШКТ, слід використовувати ті ж діагностичні критерії, що й у дітей).

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика целіакії, алергії на пшеницю та гіперчутливості до глютену, неспричиненої целіакією →табл. 4.12-2. Інші причини ентеропатії (атрофії кишкових ворсинок) з: імунною (загальний варіабельний імунодефіцит, аутоімунна ентеропатія, саркоїдоз, лімфома тонкого кишківника), інфекційною (хронічний лямбліоз, тропічна спру, хвороба Уіппла, SIBO, туберкульоз, ВІЛ-ентеропатія), ятрогенною (ЛЗ [олмесартан, азатіоприн, мефенамінова кислота, метотрексат, мікофенолат мофетилу], хіміотерапія, хвороба трансплантат проти хазяїна, після опромінення), запальною (хвороба Крона, колагенова спру, еозинофільний ентерит) етіологією.

ЛІКУВАННЯвгору

1. Безглютенова дієта: полягає у виключенні усіх продуктів з пшениці, жита, тритикале і ячменю (також пива), використовується протягом усього життя. Пацієнти можуть споживати вівсяні продукти з сертифікованих культур (не заражених іншими видами зернових), але вони потребують клінічного та серологічного моніторингу для виявлення можливої ​​непереносимості цієї злакової культури (стосується небагатьох пацієнтів). Рекомендується консультація щодо дієтичного харчування з метою правильного навчання хворого. Джерелом практичної інформації для пацієнтів з целіакією та дієтою без глютену є сайт — https://celiac.org.ua.

Дозволені продукти: молочні продукти (молоко рідке і сухе, сири, кисломолочні сири, сметана, тверді сири, яйця); усі види м’яса і м’ясних виробів (увага: мелені сухарі і манну крупу додають до деяких м’ясних продуктів, таких як сосиски, паштети, паштетна ковбаса), субпродукти (печінка, легені, нирки), риба; усі овочі і фрукти, горіхи; рис, кукурудза, соя, тапіока, гречка; всі жири; цукор, мед; приправи, сіль, перець; кава, чай, какао; хлібобулочні вироби, торти і десерти, що виготовляються з продуктів, які не містять глютену; усі продукти, що марковані символом перекресленого колоска.

Заборонені продукти: вироби з пшениці, жита і/або ячменю, а також вівса, що походить з несертифікованих посівів; булки, звичайний хліб, хліб з цільного зерна, хрусткі хлібобулочні вироби; звичайні макарони; манна, ячмінна, вівсяна каші; перловка, вівсяні пластівці; торти, печиво, солодощі, які містять глютен (необхідно уважно читати етикетки; глютен можуть містити, напр., м’ясні вироби [зокрема сосиски], напої, підсолоджувані ячмінним солодом). Слід розглянути доцільність призначення добавок заліза, фолієвої кислоти, кальцію, вітаміну D і вітаміну B12. Людина, у якої діагностовано потенційну целіакію, продовжує дотримуватися повноцінної дієти та потребує щорічного подальшого обстеження. Гістологічне дослідження біоптатів слизової оболонки дванадцятипалої кишки слід проводити у разі появи симптомів та/або підвищення концентрації антитіл.

2. Імуносупресивні ЛЗ (напр., ГК, азатіоприн, циклоспорин): застосовуються при целіакії, що є резистентною до лікування, тобто у випадку збереження або рецидиву суб’єктивних і об’єктивних симптомів (мальабсорбції), з атрофією ворсинок, незважаючи на суворе дотримання дієти протягом >12 міс.).

3. Через те, що ризик пневмококової інфекції є вдвічі вищим, ніж у загальній популяції, пропонується, щоб пацієнти з целіакією були вакциновані проти пневмококів.

МОНІТОРИНГвгору

Періодичний моніторинг ефективності дієтичного лікування включає оцінку способу харчування і харчового статусу.

У більшості пацієнтів після безглютенової дієти клінічні симптоми зникають протягом 1–4 тиж., концентрація IgA-TG2 знижується приблизно через 3 міс. та нормалізується через 6–12 міс. Висока концентрація IgA-TG2 свідчить про недотримання дієти (свідоме чи несвідоме, тобто вживання продуктів, до яких було додано глютен, або які були забруднені ним під час приготування), тоді як нормалізація результату тесту IgA-TG2 не доводить суворого дотримання дієти або відсутності впливу глютену. Гістологічні зміни зникають приблизно через 12 міс.

Під час першого контрольного огляду (3–6 міс. після встановлення діагнозу) показані: клінічна оцінка (якщо клінічного поліпшення немає, приділяють особливу увагу оцінці суворого дотримання дієти [включаючи наявність можливих прихованих джерел глютену в дієті] та враховують наявність інших захворювань [→Диференційна діагностика]), дієтична консультація та виконання досліджень крові (як для діагностики) та серологічних досліджень (IgA-TG2). Під час другого контрольного огляду (приблизно через 12 міс. після встановлення діагнозу) повторіть серологічні дослідження та проведіть ті лабораторні дослідження, стартові результати яких були аномальними. Подальші огляди кожні 6–12 міс.

Розглядають доцільність проведення контрольної біопсії слизової оболонки тонкої кишки:

1) за відсутності поліпшення або при рецидиві симптомів, незважаючи на дотримання безглютенової дієти;

2) для оцінки загоєння слизової у безсимптомних пацієнтів через 2 роки після початку безглютенової дієти.

При діагностиці серонегативної целіакії показано проведення контрольної біопсії кишечника (через 12 міс. після введення дієти, а раніше — при тяжкому перебігу захворювання) — клініко-гістологічне поліпшення (показане порівняння з початковими гістологічними препаратами) в результаті безглютенової дієти підтверджує діагноз.