Пухлина, що секретує соматотропний гормон (акромегалія)

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Акромегалія — збільшення лицевої частини черепа, кистей рук та стоп, гіперплазія м’яких тканин, кісток та внутрішніх органів внаслідок надлишкової секреції соматотропного гормону (СТГ) аденомою гіпофіза (PitNET за ВООЗ 2022), яка походить з соматотропних клітин або соматоліберин (GHRH), у період після закінчення росту. Гігантизм — це надмірний зріст внаслідок дії надлишку СТГ у дітей та молоді, у яких епіфізи трубчастих кісток ще не зрослися з діафізами.

Причини: соматична точкова мутація α-субодиниці Gs-протеїну, що викликає симптоми безперервної активації рецептора соматоліберину (СРГ) і спричинює підвищену проліферацію соматотропних клітин та неконтрольовану секрецію СТГ; рідко захворювання спричинене СРГ, який виділяється ектопічно-нейроендокринною пухлиною бронха, підшлункової залози або шлунково-кишкового тракту. Акромегалія може бути асоційована з первинним гіперпаратиреозом та нейроендокринними пухлинами підшлункової залози при синдромі МЕН-1 →розд. 12.2.2.1. Співіснування з гіперпролактинемією може бути наслідком розвитку змішаної пухлини, яка секретує СТГ та пролактин, або наслідком компресії гіпофізарної ніжки соматотропіномою. Гіперсекреція СТГ призводить до збільшення синтезу соматомединів у печінці та периферичних тканинах, в основному IGF-1 (соматомедин С), який стимулює клітинний поділ в тканинах-мішенях → гіперплазію м’яких та кісткової тканин.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

1. Симптоми, що пов’язані з розростанням пухлини та компресією перехресту зорових нервів (звуження полів зору), з’являються після декількох років хвороби.

2. Загальні симптоми: характерні проливні поти, частий біль голови, збільшення маси тіла, набрякання м’яких тканин, зміна тембру голосу.

3. Зміни зовнішності: збільшення кистей рук, стоп, лицьової частини черепа (носа, щелепи, лобових пазух) та язика, риси обличчя стають грубими, гіпертрихоз.

4. Порушення з боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, збільшення розмірів серця (гіпертрофічна кардіоміопатія) та серцева недостатність (задишка), порушення серцевого ритму; при тривалому перебігу захворювання — клапанні вади серця, ішемічна хвороба серця, інсульт.

5. Порушення з боку дихальної системи: синдром обструктивного апное сну; при тривалому перебігу захворювання — бронхоектази, емфізема легень.

6. Метаболічні та гормональні порушення: порушення толерантності до глюкози або цукровий діабет 2 типу, гіперінсулінізм, гіперліпідемія, гіперкальційурія, простий або вузловий зоб, гіпертиреоз, галакторея, гіпогонадизм, симптоми супутнього гіперпаратиреозу або пухлини підшлункової залози, що дає можливість діагностувати синдром МЕН-1.

7. Порушення з боку травної системи: закрепи (подовження і розширення товстого кишківника), поліпи і дивертикули товстого кишківника (біль у животі, кров у калі), рак товстого кишківника (підвищення ризику).

8. Порушення з боку сечостатевої системи: порушення менструального циклу і непліддя, міоми матки, зниження лібідо, еректильна дисфункція, доброякісна гіперплазія передміхурової залози, нефролітіаз (можливість співіснування акромегалії з гіперпаратиреозом при синдромі МЕН-1).

9. Порушення з боку нервової системи: біль голови, обмеження поля зору (внаслідок компресії перехрестя зорових нервів макроаденомою), парестезії, парези (у т. ч. карпальний тунельний синдром, невропатії).

10. Порушення з боку кістково-суглобової системи: біль і деформації у кістках та суглобах (дегенеративно-дистрофічні зміни), зниження мінеральної щільності кісткової тканини (остеопороз).

11. Симптоми, пов’язані з розвитком злоякісних пухлин (раку товстої кишки, щитоподібної залози, молочної залози, простати).

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження у хворого з клінічною підозрою на акромегалію:

1) концентрація IGF-1 — підвищена концентрація IGF-1 >1,3 × вище верхньої межі референтного діапазону для статі та віку підтверджує діагноз акромегалії; якщо результат неоднозначний → повторіть дослідження або визначте СТГ в пероральному глюкозо-толерантному тесті із 75 г глюкози (ПГТТ);

2) відсутність пригнічення секреції СТГ через 2 год після ПГТТ — концентрація СТГ, визначена імунохімічним методом, не знижується <46 пмоль/л (1,0 мкг/л) або <18,4 пмоль/л (0,4 мкг/л) в ультрачутливих аналізах. При інтерпретації результатів ПГТТ враховуйте: стать, індекс маси тіла та використання оральних гормональних контрацептивів, тому що у струнких людей, жінок репродуктивного періоду та жінок, які використовують оральні контрацептиви, у глюкозо-супресивному тесті спостерігаються більш високі концентрації СТГ. Також концентрація СТГ у довільний час <46 пмоль/л (1,0 мкг/л) виключає акромегалію.  

2. Візуалізаційні дослідження: МРТ або КТ візуалізують аденому гіпофіза, найчастіше — макроаденому.

3. Офтальмологічне обстеження: оцінка очного дна та полів зору; макроаденоми з поширенням поза межі турецького сідла можуть викликати компресію перехресту зорових нервів та викликати бітемпоральну геміанопсію.

4. Інші: слід виключити гіпопітуїтаризм →розд. 8.3 (можливість компресії пухлиною здорової частини аденогіпофіза) та первинний гіпертиреоз →розд. 9.2 (при акромегалії часто розвивається зоб, а вузли щитоподібної залози можуть ставати автономними).

Діагностичні критерії

Діагноз активної акромегалії базується на клінічних симптомах і результатах гормональних та візуалізаційних тестів. Клінічні симптоми активної акромегалії включають (крім характерних соматичних симптомів) стійку профузну пітливість і біль голови.

ЛІКУВАННЯвгору

Цілі лікування:

1) одужання (можливе тільки після оперативного лікування; контроль через 3–6 міс.) — концентрація СТГ <46 пмоль/л (1,0 мкг/л) при ПТТГ (наведені значення вказують на найменшу концентрацію СТГ в сироватці, що отримана на будь якому етапі тесту), а також концентрація IGF-1, що відповідає віковій і статевій нормі;

2) контрольоване захворювання (під час лікування аналогом соматостатину) — утримання концентрації СТГ у сироватці <46 пмоль/л (<1 мкг/л), та зменшення концентрації IGF-1 до нормальних вікових та статевих показників. Під час лікування пегвісомантом (антагоністом рецепторів СТГ) контролюйте лише рівень IGF-1.

Хірургічне лікування

Методом вибору є видалення пухлини транссфеноїдальним доступом (після підготовки хворого за допомогою аналогів соматостатину пролонгованої дії); дає максимальний шанс на повне одужання.

Фармакологічне лікування

1. Лікування 1-ї лінії: аналоги соматостатину пролонгованої дії:

1) ланреотид 120 мг кожні 4 тиж. глибоко п/ш; при добрій ефективності ЛЗ можна вводити кожні 6 або 8 тиж.; або

2) октреотид у початковій дозі 20 мг в/м 1 × на міс.; якщо протягом 3 міс. рівень IGF-1 не нормалізується → збільшити дозу до 30 мг в/м 1 × на міс.

Покази і цілі лікування:

1) перед оперативним лікуванням макроаденоми, зокрема, якщо вона інфільтрує навколишні тканини; у більшості випадків вдається досягнути зменшення, а у ≈50 % нормалізації рівня СТГ, а також зменшення пухлини та зміни її консистенції, що полегшує тотальну резекцію;

2) після видалення макроаденоми, якщо хірургічне втручання не було ефективним;

3) у хворих, яким не виконувалось оперативне втручання — у випадку протипоказів або відмови пацієнта, а також при низькій ймовірності ефективності втручання — з метою зменшення інтенсивності симптоматики.

2. Лікування 2-ї лінії та комбінована терапія:

У разі неефективності аналогів соматостатину 1-го покоління слід використовувати більш потужний аналог соматостатину 2-го покоління (пасиреотид) або антагоніст рецепторів СТГ (пегвісомант), який ефективно нормалізує рівень IGF-1 також у пацієнтів, у яких інші методи лікування виявились неефективними — обидва ЛЗ доступні в рамках програми боротьби з наркотиками. Під час лікування пасиреотидом слід контролювати вуглеводний обмін, який може погіршитися, та ЕКГ (через подовження інтервалу QT). З іншого боку, лікування антагоністом рецепторів СТГ позитивно впливає на вуглеводний обмін, але слід пам’ятати про ризик збільшення пухлини гіпофіза, що вимагає проведення контрольних МРТ досліджень та про необхідність моніторингу активності ферментів печінки в сироватці крові; підвищена концентрація СТГ не має значення під час використання пегвісоманту, оскільки ЛЗ блокує його рецептор. Інший варіант — комбінована терапія: додавання пегвісоманту або допамінергічного препарату до аналога соматостатину 1-го покоління.

Променева терапія

Стереотаксична або конформна променева терапія в якості ад’ювантної терапії, при неефективності хірургічного та фармакологічного лікування. Нормалізація рівня СТГ відбувається через декілька років після закінчення променевої терапії; до цього часу необхідне лікування аналогами соматостатину. Побічним ефектом є, передусім, гіпофункція гіпофіза (виконуйте контрольні обстеження).

ПРОГНОЗвгору

Прогноз щодо одужання після хірургічного лікування акромегалії залежить від величини та локалізації пухлини гіпофіза, а також від досвіду нейрохірурга (ефективність лікування коливається в межах від 80 % для мікроаденом до <50 % для пухлин діаметром >1 см). Ефективне лікування, тобто таке, що стабілізує концентрації СТГ на рівні <46 пмоль/л (1,0 мкг/л), а IGF-1 у межах вікової та статевої норми — зменшує летальність до рівня загальної популяції. У пацієнтів з нелікованою акромегалією летальність внаслідок серцево-судинних, онкологічних хвороб та захворювань дихальної системи вища у 2–4 рази, аніж у загальній популяції.