Дифузна В-великоклітинна лімфома та її різновиди

ang. diffuselarge B-celllymphoma (DLBCL)

DLBCL найчастіше зустрічається серед лімфом (25–30% НХЛ). Складається з дифузної інфільтрації великими В-клітинами з базофільною цитоплазмою, вираженими ядерцями і високою проліферативною фракцією. DLBCL спостерігається в кожній віковій групі, але захворюваність з віком зростає – >50% хворих нa DLBCL мають вік >65 років. DLBCL являється дуже неоднорідною категорією лімфом, охоплюючи різні клінічні підтипи. Частина їх має характерну морфологічну, імунофенотипову та клінічну картину. Вони виділені як окремі форми і описані нижче. Решта випадків DLBCL ще не мають точно визначених діагностичних критеріїв, тому вони були включені до загального терміна «DLBCL неуточнені» (DLBCL, NOS).  Виходячи з морфологічних особливостей (рис. VI.Ж.3-6), виділяють кілька варіантів DLBCL, NOS, включаючи підтипи: центробластні, імунобластні, анапластичні та молекулярні підгрупи, визначені за допомогою профілювання експресії генів (або з використанням платформи Lymph2Cx): отримані з В-клітин гермінальних центрів (germinal centre B-cell-like – GCB) або з активованих В-клітин  (activated B-cell-like – ABC). В клінічній практиці поділ на молекулярні групи замінено поділом на імуногістохімічні підтипи. Імуногістохімічним сурогатом DLBCL типу GCB є форми CD10+ та CD10–, BCL6+, IRF4/MUM1–. Усі інші класифікуються як DLBCL з негермінальних центрів (non-GCB). В 30–40% випадків DLBCL спостерігаються генні аномалії BCL6 (3q27). В 15–30% пацієнтів виявлено t(14;18), що призводить до надмірної експресії білка BCL2. Третьою за частотою є t(8;14), що викликає  підвищену експресію MYC і корелює з екстранодальною локалізацією DLBCL. Якщо враховувати усіх пацієнтів з DLBCL, 5-річна виживаність пацієнтів з типом GCB становить >60%, a для пацієнтів з несприятливим типом ABC – ~30%.

В більшості випадків DLBCL проявляється швидко наростаючою масою вузлів, найчастіше в ділянці шиї або черевної порожнини. В 40% первинна локалізація є екстранодальна (найчастіше ШКТ). Можуть проявлятися загальні симптоми. У деяких пацієнтів уражується кістковий мозок, при чому в половині випадків іншою,  індолентною В-клітинною лімфомою.

В-великоклітинна лімфома, багата Т-клітинами/гістіоцитами (THRLBCL) є формою DLBCL, виникає головним чином у чоловіків середнього віку. Зазвичай перебігає з генералізованими симптомами та лімфаденопатією, інфільтрацією кісткового мозку, ураженням печінки і селезінки. Гістологічно вона може нагадувати нодальну лімфому Ходжкіна з переважанням лімфоцитів (NLPHL).

Первинна дифузна В-великоклітинна лімфома ЦНС (CNS DLBCL) виникає в імунокомпетентних осіб старшого віку, як правило, у вигляді інтрацеребральної або інтраокулярної інфільтрації. Вона має особливу схильність до займання імунопревілейованих областей, до яких окрім мозку та очного яблука належать також і яєчка. Ця особливість виникає внаслідок зниження або відсутності експресії антигенів HLA  I i II класів на поверхні лімфомних клітин, що полегшує їм вихід з-під імунного нагляду. В 30–40% випадків доходить до транслокації BCL6 гену. Часто спостерігається del6q, що відповідає за втрату експресії антигенів HLA та надлишок генетичного матеріалу в ділянках 12q, 22q i 18q21. Це призводить до збільшення кількості копій або ампліфікації генів BCL2 i MALT1.

Первинно шкірна дифузна В-великоклітинна лімфома з локалізацією на нижніх кінцівках (leg type) (PCDLBCL)становить ~4% усіх первинних лімфом шкіри і  ~20% В-клітинних лімфом цієї органної локалізації, як правило, на нижніх кінцівках (~90%) та рідко в інших місцях. Найчастіше виникає у жінок старшого віку. Типовим для PCLBCL leg type є виникнення хромосомних аберацій, характерних для DLBCL-NOS, за винятком t(14;18), хоча і з ампліфікацією гену і підвищеною експресією білку BCL2. Профіль експресії генів нагадує молекулярний підтип ABC (DLBCL, NOS).

EBV+ дифузна В-великоклітинна лімфома, не уточнена (EBV+ DLBCL) зустрічається у імунокомпетентних осіб, при цьому частота його виникнення збільшується з віком. Це пов'язано з процесом «старіння» імунної системи, що може призвести до втрати імунного нагляду та лімфопроліферації, стимульованої наявністю вірусу EBV. Цей тип лімфоми дуже рідко зустрічається в молодому віці і в таких випадках потрібно виключити імунодефіцитні стани як патогенетичну причину захворювання. Близько 70% випадків EBV+ DLBCL перебігає з залученням позалімфатичних органів (шкіра, легені, ШКТ), з збільшенням лімфатичних вузлів або без цього.

Дифузна В-великоклітинна лімфома асоційована з хронічним запаленням (DLBCLCI) – лімфома, яка виникає на фоні довготривалого запального процессу, зазвичай уражує серозні порожнини тіла. Типовим прикладом є лімфома плеври, яка виникла як ускладнення довготривалого гнійного запалення (pyothorax-associatedlymphoma – PAL), а також локалізація в суглобах, кістках і м'яких тканинах після остеомієліту, імплантації металевих імплантатів або ж при довгонезаживаючих запальних змінах при посттромботичному синдромі. На відміну від PEL, яка проявляється ексудативною формою, PAL зазвичай утворює великі пухлинні маси в плевральній порожнині. Зазвичай хворіють старші люди, а фактором, який сприяє виникненню лімфоми, є латентна форма EBV. В каріотипі спостерігаються численні якісні і кількісні порушення, а молекулярному профілю – підвищена експресія інтерферон-індукованого гену (IFI27) і зниження експресії класу І HLA.

Лімфоїдний гранулематоз (LYG) є В-клітинною лімфомою, яка проліферує, оточена реактивними Т-лімфоцитами і дегенеративними змінами в капілярах.  Локалізується головним чином в позалімфатичних органах: легені (90%), рідше в мозку, нирках, печінці і шкірі. Ступінь агресивності пухлини залежить від відсотка великих В-клітин. LYG виникає насамперед у дорослих осіб з вродженими і набутими імунодефіцитами, напр. під час імуносупресивного лікування після трансплантації органа або ВІЛ.

Інтраваскулярна В-великоклітинна лімфома (IVLBCL) є рідкісною екстранодальною формою DLBCL, яка характеризується наявністю лімфомних клітин в просвіті дрібних кровоносних судин, переважно капілярів. В клінічній картині домінує генералізоване ураження позалімфатичних органів, включаючи ЦНС, шкіру, легені, нирки, наднирники (рис. VI.Ж.3-7), що часто супроводжується ДВЗ-синдромом та геморагічними, тромботичними і некротичними змінами в уражених тканинах. Схильність до внутрішньосудинної локалізації може бути наслідком втрати  лімфомними клітинами адгезивних молекул, в тому числі CD29 (β1 integryny) i CD54 (ICAM-1).

 ALK+ В-великоклітинна лімфома (ALK+ LBCL) – дуже рідкісна форма. Характеризується експресією ALK-кінази, спричиненою наявністю фузійного CLTC-ALK білка, що утворюється внаслідок t(2;17)(p23;q23), a не t(2;5) як в ALCL. Чоловіки хворіють значно частіше жінок, зазвичай в молодому і середньому віці. Найчастіше залучаються лімфатичні вузли, інколи з масивним збільшенням лімфовузлів середостіння, а також позалімфатичних органів: носоглотки, шлунку, кісток і м'яких тканин.

Плазмобластна лімфома (PBL) виникає рідко, насамперед у ВІЛ-інфікованих осіб або хворих з іншими імунодефіцитами. Інколи розвивається в перебігу мієломної хвороби (множинна мієлома), проте в цьому випадку вона зазвичай є плазмабластичною трансформацією, а не первинним PBL. Найчастішим місцем локалізації є ротова порожнина, рідше – інші екстранодальні ділянки: бічні приносові пазухи, очниці, шкіра, кістки, м'які тканини.

В-великоклітинна HHV8+ асоційована лімфома , не уточнена (HHV-8+ DLBCL, NOS) – спричинена моноклональною проліферацією В-лімфоцитів, інфікованих HHV-8-вірусом у хворих на мультицентричну хворобу Кастельмана, зазвичай в перебігу ВІЛ-інфекції. Найчастіше локалізується в лімфатичних вузлах і селезінці, рідше в печінці, легенях і в травному тракті.

Первинна лімфома ексудатів (PEL) є дуже рідкою NHL, яка виникає при важких імунодефіцитах, найчастіше у молодих чоловіків, хворих на СНІД. Перебігає з утворенням ексудату в серозних порожнинах (плевральна, перикардіальна, черевна), без збільшення лімфатичних вузлів, селезінки або печінки (рис. VI.Ж.3-8).

Прогноз: DLBCL відносяться до лімфом з агресивним перебігом, при яких виживаність хворих без лікування становить від кількох до кільканадцяти місяців. Незважаючи на агресивний клінічний перебіг, DLBCL відрізняється високою чутливістю до імунохіміотерапії та ПТ, тому, на відміну від індолентних лімфом, лікування хворих на DLBCL слід розпочинати якомога раніше, і для переважної більшості пацієнтів ціллю лікування має бути досягнення клінічної ремісії (КР) і одужання. Відсоток досягнутих КР перевищує 70%, а частота одужань становить >50%. У хворих на DLBCL з обтяжуючими прогностичними факторами ≥3 (табл. VI.Ж.3-6) відсоток КР не перевищує 45%, і лише 25% хворих переживають 5 років. У пацієнтів з хорошим прогнозом (<3 обтяжуючих прогностичних факторів) результати лікування значно кращі: відсоток КР становить >80%, а 5-річна виживаність становить ~70%.

Лікування першої лінії: лікуванням вибору для хворих на DLBCL на початкових стадіях, тт. І або ІІ, які можуть бути охоплені одним полем опромінення (без масивних нодальних уражень [bulkydisease]) – це використання 3-4 циклів імунохіміотерапії за схемою R-CHOP та ад'ювантна ПТ на ділянку первинної локалізації лімфоми (30–36 Грей) або розширення імунохіміотерапії до 6 циклів R-CHOP без ад'ювантної ПТ (особливо у пацієнтів з протипоказами до променевої терапії). В запущених стадіях DLBCL (з CS II bulkydisease, 70% хворих) лікуванням вибору є використання 6-8 циклів імунохіміотерапії R-CHOP, a додаткова ПТ (30–36 Грей) на задіяні області необов'язкова, якщо первинне вогнище відповідає критеріям bulky (≥7,5–10 cm). Альтернативою, особливо у пацієнтів з високім і непрямим високим ризиком згідно IPI  разом з підтипом ABC DLBCL (non-GCB DLBCL), який має гірший прогноз, є використання інших, більш інтенсивних протоколів імунохіміотерапії, також основаних на антрацикліні (R-CHOP-14, R-CHOEP-14, R-ACVBP, DA-EPOCH-R), або ж лікування в рамках клінічних досліджень, в яких вищенаведені схеми об'єднані з новими молекулярно націленими препаратами (ібрутиніб, бортезоміб, ензастаурин, еверолімус, темзіролімус, леналідомід). Пацієнтам, які не досягли КР після імунохіміотерапії, перш ніж приймати рішення про зміну лікування, потрібно зробити верифікуючу біопсію. Якщо це неможливо, слід подумати про опромінення ділянок активної лімфомної тканини, що залишилася після лікування, більш високою дозою (40–50 Грей) або повторення PET-TK через 3 міс, якщо ризик наявної залишкової хвороби є малий. Консолідація лікування, потенційованого aутоТГСК, що призведе до ремісії за допомогою високих доз хіміопрепаратів, не рекомендується пацієнтам з першою КР.

У хворих з високим ризиком інфільтрації ЦНС процесом DLBCL (див. розд. VI.Ж.3, Діагностичні процедури, Спино-мозкова пункція) слід застосувати профілактичне лікування проти інфільтрування ЦНС, хоч більшість цих пацієнтів не матиме рецидивів в ЦНС. Оскільки рецидиви в ЦНС найчастіше мають характер інтрацеребральної інфільтрації, рекомендується профілактично під час кожного циклу імунохіміотерапії подавати високі дози метотрексату (3–3,5 г/м2 в/в), який пенентрує в тканини ЦНС (правила застосування високих доз метотрексату – розд. VI.Ж.3.5). Для пацієнтів з порушенням функції нирок потрібно скоргувати дозу. Внутрішньоканальне введення цитостатиків (метотрексат або трикомпонентна терапія: метотрексат, цитарабін і ГКС) має низьку ефективність, оскільки не перешкоджає рецидивуванню у вигляді інтрацеребральної інфільтрації, а лише ізольованому залученню мозкових оболонок, яке спостерігається при ALL/LBL, a не в DLBCL. Його можна застосувати (4–8 ×) у пацієнтів з протипоказами до в/в введення високих доз метотрексату, напр. при нирковій недостатності.

Лікування старших пацієнтів: хворі на DLBCL  віком >65 років частіше характеризуються молекулярною підгрупою АВС, імунобластичним варіантом і залежністю від імунодефіциту або інфекції EBV. Прогноз в цій групі пацієнтів гірший, чим у молодших пацієнтів, які до того ж лікуються більш інтенсивно. Коли загальний стан хворого та його супутні захворювання дозволяють застосувати імунохіміотерапію в повній за інтенсивністю дозі, рекомендується провести її у всіх хворих <80, які підлягають терапії. Пацієнти, у яких не можна застосувати інтенсивну хіміотерапію, включаючи осіб >80 року життя, з недостатністю лівого шлуночка або при поганому загальному стані, потрібно застосувати імунохіміотерапію, модифіковану відповідно до конкретних протипоказів: замінити звичайний доксорубіцин на його ліпосомну форму (R-COMP i R–CDOP), замінити кардіотоксичний доксорубіцин на інші препарати (R-CEOP, R-GCVP, R-CEPP), знизити дози усіх препаратів (R-mini-CHOP). Пацієнтів в гіршому загальному стані (ECOG >2) потрібно пролікувати ГКС, перш ніж розпочинати стандартну або модифіковану терапію.

Лікування резистентних форм та рецидивів: факторами, які дозволяють очкувати гіршої відповіді на невідкладне лікування є: рецидив/прогресування захворювання протягом 12 міс після припинення терапії першої лінії, наявність під час рецидиву/прогресування ≥2 факторів, що погіршують прогноз згідно з aaIPI, та попереднє застосування ритуксимабу. За винятком явного прогресування, відсутність КР після закінчення лікування або рецидив слід підтвердити біопсією перед прийняттям рішення щодо лікування другої лінії.

У пацієнтів, у яких не досягнуто КР після хіміотерапії першої лінії або з прогресуванням процесу, повинна бути розглянута альтернативна хіміотерапія відповідно до протоколу DHAP, ICE, ESHAP, GDP або GemOx.  Ритуксимаб часто додають до схем  другої лінії, особливо у пацієнтів, які не лікувалися ним раніше або якщо ремісія тривала >6міс; це менш виправдано у випадку прогресування під час хіміотерапії. Після 2-4 циклів такого лікування та отримання відповіді (підтвердження хіміочутливості) пацієнта потрібно кваліфікувати до високодозної хіміотерапії (BEAM), підкріпленої аутоТГСК.

Можна розглянути застосування ад'ювантної ПТ перед або після aутoТГСК, особливо у випадках PET+ після хіміотерапії другої лінії. Подібна терапевтична стратегія рекомендується також у кожного хворого на DLBCL пацієнта у випадку рецидиву хвороби. Якщо високодозну  хіміотерапію і аутоТГСК не можливо провести через вік, загальний стан або супутні захворювання, пацієнтам слід пройти хіміотерапію (або імунохіміотерапію з ритуксимабом), альтернативну до застосованої: крім вищезазначеної – бендамустин +/–R, DA-EPOCH-R, R-CEPP, R-CEOP, піксантрон, леналідомід (+/–R), ритуксимаб в монотерапії. Проведення алоТГСК або введення CAR-T (тисагенлеклеуцеля і аксікабтагенцилолеуцеля) здійснюють лише у хворих з черговим рецидивом захворювання та після невдалої невідкладної терапії автоТГСК і/або неможливості його проведення (неефективна мобілізація еритропоетичних клітин, стійке залучення кісткового мозку). ТГСК не слід розглядати у пацієнтів з цілковитою резистентністю до невідкладної терапії; в таких випадках може бути розглянуто використання  CAR-T або участь у клінічному випробуванні. У випадку протипоказів до інтенсивного лікування потрібно запропонувати симптоматичне лікування або лікування у складі відповідних протоколів клінічних досліджень.