Policitemia vera

Definición y etiopatogeniaArriba

La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa negativa para el cromosoma Filadelfia que se caracteriza por un aumento significativo en el recuento de eritrocitos, y que a menudo se acompaña de un incremento en el número de leucocitos y plaquetas. La enfermedad se desarrolla como resultado de la proliferación neoplásica de un clon mutado, proveniente de una célula madre pluripotencial de la médula ósea. La complicación más frecuente e importante de la PV es la trombosis arterial y venosa.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Los signos y síntomas dependen de la etapa de la enfermedad, del número de células de cada línea, del aumento del volumen sanguíneo y de la presencia de complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas. En muchos casos el diagnóstico es incidental al realizar un hemograma de sangre periférica.

1. Síntomas: relacionados con el síndrome de hiperviscosidad como cefalea, vértigo, acúfenos, alteraciones visuales, eritromelalgia →Eritromelalgia, prurito (en un 30-70 %) que empeora tras los baños o duchas calientes, enfermedad ulcerosa gastroduodenal, trombosis arterial o con menor frecuencia venosa (ACV, infarto de miocardio, ETV, trombosis venosa superficial, trombosis de las venas suprahepáticas [síndrome de Budd-Chiari →Trombosis de las venas hepáticas]). Sangrados (con mayor frecuencia de mucosas, también del tracto digestivo; en ~20 % a consecuencia de la alteración en la función plaquetaria, o a veces de una enfermedad de Von Willebrand adquirida [que se presenta en una parte de los enfermos con recuento de plaquetas >1-1,5 mill./µl], sobre todo con administración concomitante de antiplaquetarios), hipertensión arterial y síntomas de gota. Síntomas inespecíficos (en la fase de enfermedad avanzada): astenia, pérdida de peso, sensación de saciedad, dolor abdominal debido a esplenomegalia.

2. Signos: esplenomegalia (a la palpación en ~70 %), hepatomegalia (en ~40 %), rubicundez facial (plethora) y de orejas, cianosis periférica (acrocianosis), edema doloroso de manos y pies (eritromelalgia), eritema y enrojecimiento de la mucosa de la cavidad oral y de las conjuntivas, estasis papilar en el estudio del fondo de ojo.

3. Historia natural: durante muchos años puede ser asintomática. El riesgo de trombosis a 10 años es >20 %. Fases de PV

1) pre-policitemia: HbHto debajo del LSN o cerca del mismo, eventualmente trombocitosis y/o leucocitosis

2) policitemia manifiesta: signos y síntomas asociados con el incremento de la eritrocitosis, el aumento del volumen sanguíneo, la trombocitosis y la hematopoyesis extramedular, que a su vez condiciona espleno- y hepatomegalia

3) agotamiento, es decir transformación a mielofibrosis (MF pos-PV, se produce anemia; criterios →tabla 16.6-1) en un 25 % de los enfermos en 20 años de la enfermedad. El riesgo de transformación a leucemia mieloide aguda (LMA) o al síndrome mielodisplásico (SMD) a 20 años es de >10 %.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: aumento del recuento de eritrocitos, incremento en la concentración de Hb y Hto; trombocitosis (>400 000/µl en ~60 %), a menudo alteración en el tamaño, forma y función de las plaquetas, leucocitosis (>10 000/µl en ~40 %), sobre todo a expensas del recuento de neutrófilos y a veces también de basófilos.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea →Criterios diagnósticos. Una vez establecido el diagnóstico de PV, si se sospecha la progresión de la enfermedad a LMA o a mielofibrosis, repetir el estudio de la médula ósea.

3. Estudios moleculares: mutación del gen JAK2 (en sangre periférica): V617F (~96 %) o mutaciones del exón 12 (3-4 %).

4. Otras exploraciones: disminución de la VHS, disminución de los niveles de eritropoyetina sérica, hiperuricemia, eventualmente alteraciones en las pruebas realizadas para determinar la etiología de la policitemia secundaria (SaO2, radiografía de tórax, espirometría, ecocardiografía, polisomnografía, ecografía abdominal).

Criterios diagnósticos

Según la OMS (2016) deben cumplirse todos los 3 criterios mayores o los 2 primeros criterios mayores y el criterio menor.

Criterios mayores:

1) Hb >16,5 g/dl en hombres, >16 g/dl en mujeres; o Hto >49 % en hombres, >48 % en mujeres o incremento de la masa eritrocitaria

2) en la biopsia de la médula ósea celularidad aumentada (en relación con la edad) con incremento de las 3 series hematopoyéticas (panmielosis): eritropoyética, granulopoyética y megacariopoyética, así como presencia de megacariocitos pleomórficos y maduros (de diverso tamaño); este criterio puede no requerirse en caso de eritrocitosis absoluta persistente: Hb >18,5 g/dl en hombres (Hto >55,5 %) o Hb >16,5 g/dl en mujeres (Hto >49,5 %), si se cumple el 3.er criterio mayor y el criterio menor

3) presencia de la mutación V617F del gen JAK2 o de la mutación del exón 12 del gen JAK2 (un pequeño porcentaje de alelo mutado [<1-3%] debe interpretarse en el contexto clínico, ya que puede presentarse en personas sin neoplasia medular, especialmente de edad avanzada).

Criterio menor: disminución de la concentración de eritropoyetina sérica.

Diagnóstico diferencial

Diferenciación de la policitemia vera, secundaria y relativa →tabla 16.6-1.

1) Policitemias (eritrocitosis) congénitas

2) Policitemias secundarias:

a) causadas por hipoxia y por aumento de secreción de eritropoyetina debida a enfermedades pulmonares y cardíacas (sobre todo cardiopatías cianóticas, EPOC), SAHOS, síndrome de hipoventilación por obesidad, exposición a grandes alturas, en fumadores por la presencia de carboxihemoglobina

b) debidas a un aumento en la producción de eritropoyetina de forma independiente a la hipoxia tisular: quistes renales, hidronefrosis, estenosis de la arteria renal, trasplante renal, síndrome de Cushing, hiperaldosteronismo primario, tumores que secretan eritropoyetina (entre otros hepatocarcinoma, cáncer de riñón, hemangioma fetal, miomas uterinos, feocromocitoma), uso de fármacos estimulantes de la eritropoyesis

c) de otra etiología o de etiología desconocida: ingesta de anabolizantes, POEMS

3) Policitemia relativa: por deshidratación

4) Policitemia idiopática

5) Otras neoplasias mieloproliferativas, especialmente trombocitosis esencial: en casos de policitemia con trombocitosis importante y con valores de HbHto que no cumplen criterios diagnósticos de policitemia vera, lo que puede ocurrir en fase de pre-policitemia o en caso del déficit de hierro concomitante (policitemia vera oculta).

Procedimiento diagnóstico

En primer lugar, debe realizarse un estudio molecular para detectar la mutación V617F del gen JAK2 y determinar la concentración de eritropoyetina sérica. De esta manera se puede diagnosticar a un número significativo de enfermos sin realizar una biopsia de médula ósea. El resto de los pacientes debe someterse a biopsia de médula ósea, estudio de mutación del gen JAK2 en el exón 12 y eventualmente ecografía abdominal (para evaluar el tamaño del bazo). En enfermos que no cumplen los criterios diagnósticos de policitemia vera debe buscarse una causa secundaria.

TratamientoArriba

1. Flebotomías: en todos los enfermos, inicialmente 1-2 × semana, de 300-450 ml de sangre, hasta obtener un Hto <45 %, y a continuación con la periodicidad necesaria para mantener el Hto <45 % (en personas mayores con enfermedades cardiovasculares las flebotomías se deben realizar con menor frecuencia y hay que extraer menor volumen: 100-150 ml). Después de agotar las reservas sistémicas de hierro (que se valorarán según el nivel de ferritina sérica) se puede considerar la reducción en la frecuencia de las sangrías. Evitar la suplementación de hierro.

2. Tratamiento citorreductor: indicado en enfermos con alto riesgo de complicaciones trombóticas (≥1 de los factores de riesgo mencionados: edad >60 años y antecedentes de complicaciones trombóticas), con intolerancia o dependencia de las flebotomías, esplenomegalia sintomática y progresiva, sintomatología general grave, trombocitosis >1,5 mill./µl persistente, leucocitosis progresiva >15 000/µl. Fármacos de primera línea: hidroxiurea (dosis inicial 15-20 mg/kg/d hasta normalizar el Hto y el recuento de plaquetas, a continuación dosis de mantenimiento 0,5-1,5 g/d) o interferón α (IFN-α 3 mill. UI VSc 3 × semana; Peg-IFN-α2a durante 2 semanas a dosis de 45 µg VSc 1 × semana, luego incrementar la dosis [si se tolera bien] hasta un máx. de 180 µg/semana). El tratamiento citorreductor puede reducir o eliminar por completo la necesidad de flebotomías. Aplicar el tratamiento de segunda línea en caso de intolerancia o resistencia al fármaco de primera línea, p. ej. en caso de una nueva complicación trombótica o de persistencia de síntomas con indicación de tratamiento citorreductor. Opciones: cambio de medicamento (hidroxiurea por IFN-α o al revés) o, en enfermos con resistencia o intolerancia a hidroxiurea, ruxolitinib 10 mg 2 × d. En enfermos intolerantes al IFN-α, se puede intentar Peg-IFN-α2a. En enfermos >70 años o con una esperanza de vida <10 años, se puede valorar busulfano a dosis de 2-6 mg/d. Este medicamento puede incrementar el riesgo de transformación a LMA.

Respuesta completa: sin signos durante ≥12 semanas y mejoría considerable de los síntomas, normalización del hemograma durante ≥12 semanas (Hto <45 % sin flebotomías, plaquetas ≤400 000/µl, leucocitos <10 000/µl, sin progresión de la enfermedad, sin trombosis ni hemorragias, remisión histológica medular. La respuesta parcial consiste en el cumplimiento de los 3 primeros criterios, sin remisión medular.

3. Tratamiento antiagregante: en todos los enfermos sin contraindicaciones (como p. ej. hipersensibilidad, síntomas de diátesis hemorrágica, enfermedad de Von Willebrand adquirida): ácido acetilsalicílico (AAS) 75-100 mg/d (en enfermos con síntomas persistentes del síndrome de hiperviscosidad o con alto riesgo de trombosis arterial puede considerarse AAS 2 × d.

4. Tratamiento de la hiperuricemiaGotaSíndrome de lisis tumoral.

5. Tratamiento sintomático:

1) prurito →Prurito

2) eritromelalgia →Eritromelalgia.

6. Modificación de los factores de riesgo cardiovascular: profilaxis o tratamiento de la hipertensión arterial, diabetes, obesidad, hipercolesterolemia, abandono del tabaquismo.

7. Tratamiento de la trombosis: utilizar sobre todo HBPM, así como AVKACOD. Considerar un tratamiento prolongado en caso de ETV espontánea, incluidas las trombosis de venas viscerales o cerebrales →Enfermedad tromboembólica venosa (ETV)). No hay recomendaciones en cuanto a la combinación de anticoagulantes y antiagregantes.

8. Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas: en caso de disminución excesiva del recuento de plaquetas a consecuencia de la citorreducción, retirar los fármacos antiplaquetarios. Actuación en la enfermedad de Von Willebrand adquirida →Enfermedad de Von Willebrand.

9. Transformación en mielofibrosis: manejo análogo al de la mielofibrosis primaria →Mielofibrosis primaria.

10. Actuación en policitemia secundaria: no administrar AAS (a no ser que sea por otras indicaciones) ni tratamiento citorreductor. Las flebotomías pueden empeorar la función cardiorrespiratoria, por lo que deben realizarse solo en casos específicos, como en enfermos sintomáticos o con Hto >56 %.

ObservaciónArriba

Una vez conseguido un Hto normal, monitorizar periódicamente (dependiendo de las necesidades, p. ej. cada 2-6 meses) el hemograma y las complicaciones (p. ej. aumento de la esplenomegalia).

PronósticoArriba

La supervivencia en pacientes >65 años es similar a la de la población general de la misma edad. Sin embargo, en enfermos más jóvenes es inferior, sobre todo por la transformación de la policitemia vera en mielofibrosis o SMD/LMA y trombosis.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

El acceso a medicamentos citorreductores de primera y segunda línea como interferón pegilado y ruxolitinib (inhibidor de JAK2) es limitado en América Latina por falta de disponibilidad debido a su alto costo.

TABLASArriba

Tabla 16.6-1. Diagnóstico diferencial de policitemia vera, secundaria y relativa

Característica

Policitemia

Vera

Secundaria

Relativa

Masa de eritrocitos circulantes

N

Recuento de leucocitos

N o ↑

N

N

Recuento de plaquetas

N o ↑

N

N

Mielograma

Hiperplasia de 3 líneas celulares

Hiperplasia de la línea eritropoyética

N

Esplenomegalia

+++

Prurito

+/–

SaO2

N

N o ↓

N

Concentración de vit. B12 sérica

N o ↑

N

N

FAG

N

N

Concentración de eritropoyetina sérica

N

Mutación del gen JAK2

+

↑ aumentado, ↓ disminuido, FAG — fosfatasa alcalina granulocítica, N — normal, SaO2 — saturación arterial de oxígeno de la hemoglobina