Policitemia vera

Definición y etiopatogeniaArriba

La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa negativa para el cromosoma Filadelfia que se caracteriza por un aumento progresivo de la masa eritrocitaria, frecuentemente acompañada de leucocitosis, trombocitosis, esplenomegalia, trastornos microvasculares, síntomas constitucionales, un riesgo incrementado de trombosis y progresión a mielofibrosis o transformación a leucemia mieloide aguda. Esta patología es el resultado de la proliferación neoplásica de una célula troncal hematopoyética ocasionada por una mutación conductora en el gen de la cinasa Janus 2 (JAK2).

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Los signos y síntomas dependen de la etapa de la enfermedad, del número de células de cada línea, del aumento del volumen sanguíneo y de la presencia de complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas. En muchos casos el diagnóstico es incidental, al realizar hemograma de sangre periférica.

1. Síntomas: relacionados con el síndrome de hiperviscosidad como cefalea, vértigo, acúfenos, alteraciones visuales, eritromelalgia →Eritromelalgia, prurito que empeora tras el baño o ducha caliente (en un 30-70 %), enfermedad ulcerosa gastroduodenal, trombosis arterial o —con menor frecuencia— venosa (ACV, infarto de miocardio, ETV, trombosis venosa superficial, trombosis de las venas suprahepáticas [síndrome de Budd-Chiari →Síndrome de Budd-Chiari), sangrados (más frecuentemente en mucosas o sangrado digestivo; por la función plaquetaria alterada a consecuencia de la enfermedad de Von Willebrand adquirida que generalmente se presenta con recuento de plaquetas >1-1,5 mill./µl] y cuyo riesgo de sangrado incrementa con administración concomitante de antiplaquetarios), hipertensión arterial y síntomas de gota. Síntomas inespecíficos (en la fase de enfermedad avanzada): astenia, pérdida de peso, sensación de plenitud posprandial, dolor abdominal debido a esplenomegalia.

2. Signos: esplenomegalia (en ~70 % a la palpación), hepatomegalia (en ~40 %), rubicundez facial (plethora) y de orejas, cianosis periférica (acrocianosis), edema doloroso de manos y pies (eritromelalgia), eritema y enrojecimiento de la mucosa de la cavidad oral y de las conjuntivas, estasis papilar en el estudio del fondo de ojo.

3. Historia natural: durante muchos años puede ser asintomática. El riesgo de trombosis a 10 años es >20 %. Fases de PV

1) pre-policitemia: Hb y Hto debajo del LSN o cerca del mismo, eventualmente trombocitosis y/o leucocitosis

2) fase proliferativa: signos y síntomas asociados con el incremento de la eritrocitosis, el aumento del volumen sanguíneo, la trombocitosis y la hematopoyesis extramedular, que a su vez condiciona espleno- y hepatomegalia

3) agotamiento, es decir, progresión a mielofibrosis (MF pos-PV, se produce anemia [→tabla 1 en Mielofibrosis primaria]) en un 25 % de los enfermos en 20 años de la enfermedad. El riesgo de progresión a la fase de aceleración (transformación al síndrome mielodisplásico [SMD]) o a la fase blástica (transformación a leucemia mieloide aguda [LMA], blastos en sangre o en médula >20 %) a 20 años es >10 %.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: aumento del recuento de eritrocitos, incremento en la concentración de Hb y Hto; trombocitosis (>400 000/µl en ~60 %), a menudo alteración en el tamaño y la forma de las plaquetas; leucocitosis (en ~40 %), sobre todo a expensas del recuento de neutrófilos y a veces también de basófilos.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea: debe realizarse al diagnóstico de la enfermedad (se incluye en los →Criterios diagnósticos) y cuando hay datos de progresión. Una vez establecido el diagnóstico de PV, si se sospecha la progresión de la enfermedad a LMA o a mielofibrosis, repetir el estudio de la médula ósea.

3. Estudios moleculares: mutación del gen JAK2 (en sangre periférica): V617F (~96 %) o mutaciones del exón 12 (3-4 %).

4. Otras exploraciones: disminución de la VHS, eritropoyetina sérica baja o (más raramente) normal, hiperuricemia, a menudo niveles elevados de vitamina B12 sérica, actividad elevada de LDH (en 50 %).

5. Pruebas para determinar la etiología de la policitemia secundaria: SaO2, pruebas bioquímicas de sangre (marcadores de la función/del daño renal y hepático, niveles de electrólitos, glucemia), análisis de orina, radiografía de tórax, espirometría, ecocardiografía, polisomnografía, ecografía abdominal.

Criterios diagnósticos

Según la OMS (2022) deben cumplirse todos los 3 criterios mayores o los 2 primeros criterios mayores y el criterio menor.

Criterios mayores:

1) Hb >16,5 g/dl en hombres, >16 g/dl en mujeres; o Hto >49 % en hombres, >48 % en mujeres o incremento de la masa eritrocitaria

2) en la biopsia de la médula ósea celularidad aumentada (en relación con la edad) con incremento de las 3 series hematopoyéticas (panmielosis): eritroide, granulocítica y megacariocítica, así como presencia de megacariocitos pleomórficos y maduros (de diverso tamaño); este criterio puede no requerirse en caso de eritrocitosis absoluta persistente: Hb >18,5 g/dl en hombres (Hto >55,5 %) o Hb >16,5 g/dl en mujeres (Hto >49,5 %), si se cumple el 3.er criterio mayor y el criterio menor

3) presencia de la mutación V617F del gen JAK2 o de la mutación del exón 12 del gen JAK2 (un pequeño porcentaje de alelo mutado [<1-3%] debe interpretarse en el contexto clínico, ya que puede presentarse en personas sin neoplasia medular, especialmente de edad avanzada).

Criterio menor: disminución de la concentración de eritropoyetina sérica.

Diagnóstico diferencial

Diferenciación de la policitemia vera, secundaria y relativa →tabla 1.

1) Policitemias (eritrocitosis) congénitas

2) Policitemias secundarias:

a) causadas por hipoxia y por aumento de secreción de eritropoyetina debida a enfermedades pulmonares crónicas (con mayor frecuencia EPOC), SAHOS, síndrome de hipoventilación por obesidad, cardiopatías cianóticas, exposición a grandes alturas, en fumadores por la presencia de carboxihemoglobina

b) debidas a un aumento en la producción de eritropoyetina de forma independiente a la hipoxia tisular: quistes renales, hidronefrosis, estenosis de la arteria renal, trasplante renal, tumores que secretan eritropoyetina (entre otros hepatocarcinoma, cáncer de riñón, hemangioma fetal, miomas uterinos, feocromocitoma), uso de fármacos estimulantes de la eritropoyesis

c) de otra etiología o de etiología desconocida: hormonal (síndrome de Cushing, hiperaldosteronismo primario, ingesta de anabolizantes), POEMS

3) Policitemia relativa: por deshidratación

4) Policitemia idiopática

5) Otras neoplasias mieloproliferativas, especialmente trombocitosis esencial: en casos de policitemia con trombocitosis importante y con valores de Hb y Hto que no cumplen criterios diagnósticos de policitemia vera, lo que puede ocurrir en fase de pre-policitemia o en caso del déficit de hierro concomitante (policitemia vera oculta).

Procedimiento diagnóstico

En primer lugar, debe realizarse un estudio molecular para detectar la mutación V617F del gen JAK2 y determinar la concentración de eritropoyetina sérica. De esta manera se puede diagnosticar a un número significativo de enfermos sin realizar una biopsia de médula ósea. El resto de los pacientes debe someterse a biopsia de médula ósea, estudio de mutación del gen JAK2 en el exón 12 y eventualmente ecografía abdominal (para evaluar el tamaño del bazo). En enfermos que no cumplen los criterios diagnósticos de policitemia vera debe buscarse una causa secundaria.

TratamientoArriba

1. Flebotomías: en todos los enfermos, inicialmente 1-2 × semana, de 300-500 ml de sangre, hasta obtener un Hto <45 % (meta para prevenir eventos trombóticos), y a continuación (fase de mantenimiento) con la periodicidad necesaria para mantener el Hto <45 % (en personas mayores con enfermedades cardiovasculares las flebotomías se deben realizar con menor frecuencia y hay que extraer menor volumen: 100-150 ml). Después de agotar las reservas sistémicas de hierro (que se evaluarán según el nivel de ferritina sérica) se puede considerar la reducción en la frecuencia de las sangrías. Evitar la suplementación de hierro.

2. Tratamiento citorreductor

Indicaciones:

1) enfermos con alto riesgo de complicaciones trombóticas (edad >60 años o antecedentes de complicaciones trombóticas)

2) enfermos con bajo riesgo de complicaciones trombóticas (≤60 años, sin antecedente de trombosis), si se presentan: intolerancia a flebotomías (síncopes recurrentes después de la flebotomía a pesar de intervenciones preventivas adecuadas o miedo a la sangre y a la extracción de la misma que provoca conductas de evitación a pesar de la asesoría, o problemas importantes con acceso venoso), o esplenomegalia progresiva (>5 cm en 1 año) tras descartar la transformación a mielofibrosis, o recuento de leucocitos (WBC) >20 000/µl que persiste ≥3 meses.

Se debe considerar el tratamiento citorreductor en casos de:

1) aumento de WBC en ≥100 %, si inicialmente fue <10 000/µl, o en ≥50 %, si inicialmente fue >10 000/µl, o WBC >15 000/µl durante ≥3 meses

2) recuento de plaquetas mantenido >1 500 000/µl y/o sangrados asociados a la policitemia (independientemente del recuento de plaquetas)

3) control insuficiente de Hto mediante flebotomías, es decir, la necesidad de ≥6 flebotomías/año durante los siguientes 2 años en fase de mantenimiento.

Se puede considerar el tratamiento citorreductor en casos de:

1) síntomas intensos de la enfermedad o prurito grave que no logran controlarse con flebotomías y con tratamiento antiagregante y antihistamínico

2) riesgo importante de complicaciones cardiovasculares.

Fármacos de primera línea: hidroxiurea (dosis inicial 15-20 mg/kg/d o 500 mg 2 × d hasta normalizar el Hto y el recuento de plaquetas, ajustando en función a la respuesta y la tolerancia, a continuación dosis de mantenimiento 0,5-1,5 g/d) o interferón α pegilado (Peg-IFN-α): peginterferón alfa-2a (Peg-IFN-α2a: durante 2 semanas a dosis de 45 µg VSc 1 × semana, luego incrementar la dosis [si se tolera bien] hasta un máx. de 180 µg/semana), ropeginterferón alfa-2b (Ropeg-IFN-α2b). En enfermos <60 años previamente no tratados y sin antecedentes de trombosis con indicaciones para el tratamiento citorreductor, en primer lugar considerar el uso de Peg-IFN-α. El tratamiento citorreductor puede reducir o eliminar por completo la necesidad de flebotomías.

Aplicar el tratamiento de segunda línea en caso de intolerancia o resistencia al fármaco de primera línea, p. ej. en caso de una nueva complicación vascular o de persistencia de los síntomas con indicación de tratamiento citorreductor. Opciones: cambio de medicamento (hidroxiurea por Peg-IFN-α o al revés) o, en enfermos con resistencia o intolerancia a hidroxiurea, ruxolitinib 10 mg 2 × d. En enfermos >70 años o con una esperanza de vida <10 años, se puede considerar busulfano a dosis de 2-4 mg/d.

Respuesta completa: sin signos durante ≥12 semanas y mejoría considerable de los síntomas, normalización del hemograma durante ≥12 semanas (Hto <45 % sin flebotomías, plaquetas ≤400 000/µl, leucocitos <10 000/µl, sin progresión de la enfermedad, sin trombosis ni hemorragias, remisión histológica medular. La respuesta parcial consiste en el cumplimiento de los 3 primeros criterios, sin remisión medular.

3. Tratamiento antiagregante: en todos los enfermos sin contraindicaciones (como p. ej. hipersensibilidad, síntomas de diátesis hemorrágica, enfermedad de Von Willebrand adquirida): ácido acetilsalicílico (AAS) 75-100 mg/d (en enfermos con síntomas persistentes del síndrome de hiperviscosidad o con alto riesgo de trombosis arterial puede considerarse AAS 2 × d.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

La dosis de AAS en América Latina es de 81-100 mg.

4. Tratamiento de la hiperuricemia →Gota y →Síndrome de lisis tumoral.

5. Tratamiento sintomático:

1) prurito →Prurito

2) eritromelalgia →Eritromelalgia.

6. Modificación de los factores de riesgo cardiovascular: profilaxis o tratamiento de la hipertensión arterial, diabetes, obesidad, hipercolesterolemia, abandono del tabaquismo.

7. Tratamiento de la trombosis: utilizar sobre todo HBPM, así como AVK y ACOD. Considerar un tratamiento prolongado en caso de ETV espontánea, incluidas las trombosis de venas viscerales o cerebrales →Enfermedad tromboembólica venosa (ETV)). No hay recomendaciones en cuanto a la combinación de anticoagulantes y antiagregantes.

8. Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas: en caso de disminución excesiva del recuento de plaquetas a consecuencia de la citorreducción, retirar los fármacos antiplaquetarios. Actuación en la enfermedad de Von Willebrand adquirida →Enfermedad de Von Willebrand.

9. Transformación en mielofibrosis: manejo análogo al de la mielofibrosis primaria →Mielofibrosis primaria.

10. Actuación en policitemia secundaria: no administrar AAS (a no ser que sea por otras indicaciones) ni tratamiento citorreductor. Las flebotomías pueden empeorar la función cardiorrespiratoria, por lo que deben realizarse solo en casos específicos, como en enfermos sintomáticos o con Hto >55 %. Se sugiere el valor diana de Hto ≤55 %, aunque en enfermos con antecedentes de trombosis asociada a policitemia se pueden considerar valores más bajos (p. ej. <45 %).

VIGILANCIAArriba

Una vez conseguida una concentración adecuada de Hto, realizar una vigilancia periódica (dependiendo de las necesidades, p. ej. cada 2-6 meses) del hemograma y de las complicaciones (p. ej. agravamiento de la esplenomegalia).

PronósticoArriba

La supervivencia en pacientes >65 años es similar a la de la población general de la misma edad. Sin embargo, en enfermos más jóvenes es inferior, sobre todo por la transformación por progresión de la policitemia vera a mielofibrosis y transformación a LMA.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

El acceso a medicamentos citorreductores de primera y segunda línea como interferón pegilado y ruxolitinib (inhibidor de JAK2) es limitado en América Latina por falta de disponibilidad debido a su alto coste.

En Argentina no están disponibles: interferón pegilado, ropeginterferón. En el tratamiento de segunda línea está disponible ruxolitinib.

En América Latina, la población joven tiende a presentar más trombosis esplácnica al diagnóstico que la población adulta mayor (la trombosis es más común en otros sitios), lo que a largo plazo puede conllevar el deterioro de la calidad de vida y disminuir su supervivencia. Es posible que este hallazgo sea más frecuente en centros de tercer nivel (hospitales de referencia).

TABLAS