Leucemias linfoblásticas agudas

Definición y etiopatogeniaArriba

Las leucemias linfoblásticas agudas (LLA) / linfomas linfoblásticos (LLB) son neoplasias que se originan en las células precursoras de linfocitos B o T, llamados linfoblastos, que infiltran la médula ósea y sangre (leucemias linfoblásticas agudas de la línea B o T [LLAB o LLAT]) o con menos frecuencia los ganglios linfáticos y tejidos extraganglionares (linfomas linfoblásticos de la línea B o T [LLBB o LLBT]). Constituyen ~75 % de todas las leucemias agudas en niños, y ~20 % en adultos.

La clasificación de la OMS de 2022 (→tabla 1) en LLAB/LLBB distingue formas definidas genética- y molecularmente, y el resto se describe provisionalmente como LLAB/LLBB sin especificar.

La clasificación inmunofenotípica (→tabla 2) tiene un significado principalmente práctico:

1) LLAB (CD19+, CD22+, CD79a+): pro-B común (CD10+ es la más frecuente), pre-B

2) LLAT (cyCD3+, CD7+): de precursores tempranos de células T (PTT; ≥1 marcador temprano de línea mieloide), pro-T y pre-T (CD4–, cD8–), cortical (timocítica; CD1a+, CD4+, CD8+, el pronóstico es relativamente mejor), y de células T maduras (sCD3+, CD4+ o CD8+).

Cuadro clínico e historia naturalArriba

1. Síntomas y signos: similares a los descritos en LMA →Leucemias mieloides agudas, pero las adenopatías y la esplenomegalia se presentan en un 50 % de los casos. Un 25 % de los pacientes tiene dolor osteoarticular. Es más frecuente el compromiso temprano del SNC (3 % en LLAB y 8 % en LLAT). Las LLAT/LLBT suelen presentar adenopatías mediastínicas y elevada leucocitosis. En el examen físico, evaluación de tamaño testicular (frecuente infiltración por células blásticas) y de posible foco neurológico (el SNC es posible sitio de compromiso por la enfermedad).

2. Historia natural: en la fase inicial pueden aparecer solamente alteraciones en los análisis sanguíneos y linfadenopatías o esplenomegalia. En estadios avanzados aparecen complicaciones hemorrágicas, sépticas o relacionadas con la localización de los infiltrados en el SNC, en el mediastino u otros órganos. Sin tratamiento, llevan a la muerte en pocas semanas.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: leucocitosis que suele ser muy elevada y de progresión rápida en LLAT. En el subtipo pro-B en ~25 % de los enfermos la leucocitosis es >100 000/µl. En algunos tipos (sobre todo en la fase precoz) hay leucopenia, habitualmente anemia, neutropenia, trombocitopenia, presencia de linfoblastos en el frotis de sangre periférica

2. Aspirado y biopsia de médula ósea: predominio de un tipo de las células blásticas que se acompaña del descenso simultáneo de las demás líneas.

3. Examen del inmunofenotipo mediante citometría de flujo (sangre o médula): tiene importancia en el diagnóstico diferencial con otras leucemias (→tabla 3) y es básico para la determinación del subtipo inmunofenotípico (→más arriba), lo que ayuda a establecer el pronóstico y a identificar las alteraciones que sirven para la vigilancia de la enfermedad residual mínima (ERM) durante el tratamiento.

4. Estudio citogenético y molecular: la mayoría de los pacientes presenta cambios en el número de cromosomas y/o cambios estructurales. LLA con t(9;22)/BCR-ABL1 (LLA con cromosoma Filadelfia [LLA Ph+] constituye <30 % de los casos y es más frecuente en personas mayores [≤50 %]). El estudio molecular cuantitativo (RQ-PCR) sirve también para la vigilancia de ERM (p. ej. la determinación del gen de fusión BCR-ABL1 en LLA Ph+).

5. Pruebas de imagen: en LLAT/LLBT en ~50 % de los casos se observa ensanchamiento del mediastino superior debido al aumento de tamaño del timo y de los ganglios linfáticos. La ecografía es útil para establecer el tamaño de los ganglios linfáticos y del bazo, y para la evaluación testicular.

6. Estudio del LCR: en el caso de compromiso del SNC se observa aumento de la celularidad con presencia de blastos en el estudio citológico.

7. Estudio de HLA del paciente y su grupo familiar para saber si el paciente cuenta con un potencial donante en su familia (siempre que el paciente se considere apto para un eventual trasplante).

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

No se debe demorar el estudio para establecer el potencial donante; si no se cuenta con donante familiar, el proceso de encontrar un donante no relacionado en América Latina puede durar incluso hasta 6 meses.

Criterios diagnósticos

Los estudios morfológicos y del inmunofenotipo de la médula ósea desempeñan el papel principal, puesto que permiten demostrar la presencia de linfoblastos leucémicos. Para el diagnóstico se requiere la presencia de ≥2 de los marcadores de la línea linfocítica. En ~20 % de los casos prevalecen las características de linfoma linfoblástico: infiltrados sobre todo a nivel de ganglios linfáticos, mientras que en la médula ósea las células leucémicas constituyen <20-25 %. En esas formas puede ser necesario el estudio del ganglio linfático. Para determinar el diagnóstico completo se necesitan estudios citogenéticos y moleculares.

Diagnóstico diferencial

Formas poco diferenciadas de LMA, mononucleosis infecciosa y otras infecciones víricas (sobre todo las que cursan con linfocitosis, trombocitopenia y anemia hemolítica), pancitopenia en el transcurso de otras enfermedades y linfomas no Hodgkin.

Grupos de riesgo y criterios pronósticos

Factores iniciales de pronóstico desfavorable: edad, grado de actividad >1 según el ECOG (→tabla 12 en Linfomas no Hodgkin), leucocitosis en el momento de diagnóstico (>30 000/μl en LLAB y >100 000/μl en LLAT), compromiso del SNC, algunos subtipos inmunofenotípicos (pro-B, en LLAT todos salvo el cortical), alteraciones citogenéticas (LLA Ph+ con t(9;22)/BCR-ABL1+ se clasificaba como un factor de pronóstico desfavorable, pero la introducción de los inhibidores de la tirosina-cinasa mejoró los resultados), como t(4;11), t(1;19), hipodiploidia -7, del(17p), alteraciones complejas del cariotipo (>5), cambios moleculares en LLAB: LLA "similar a BCR-ABL1+" (cambios en los genes asociados a tirosina-cinasas y receptores para cinasas, pero no se presenta el oncogén BCR-ABL1; el pronóstico es igual de malo que en LLA Ph+ antes de la introducción de los inhibidores de la tirosina-cinasa), TCF3-PBX1, cambios moleculares en LLAT: NOTCH1 no mutado, mutaciones típicas de neoplasias mieloides presentes en la LLA de precursores de células T tempranos.

Son de la mayor importancia práctica los indicadores de pronóstico desfavorable basados en la respuesta al tratamiento:

1) baja sensibilidad a los glucocorticoides (blastos en la sangre periférica >1000/µl después de la fase de pretratamiento)

2) recuento de blastos en médula ósea pasados 8-15 días de tratamiento de inducción >5 %

3) remisión completa pasado >1 ciclo de inducción

4) persistencia de ERM >10–3 después del tratamiento de inducción o >10–4 después de la consolidación.

El estatus de la ERM vigilada en el estudio de inmunofenotipo o en el estudio molecular en las etapas de tratamiento particulares es, junto con los cambios citogenéticos (→más arriba), el factor más importante de mal pronóstico, que estratifica a los pacientes en los grupos de riesgo estándar y de alto riesgo.

TratamientoArriba

Las opciones terapéuticas dependen de la presencia del cromosoma Ph, el grupo de riesgo (→Grupos de riesgo y criterios pronósticos), edad, condición física y comorbilidades. Además de los citostáticos típicos incluyen los fármacos dirigidos contra los cambios moleculares e inmunológicos, estos últimos en forma de anticuerpos monoclonales (también biespecíficos) libres o conjugados con toxinas. 

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En América Latina existen grupos cooperativos, como el GATLA (www.gatla.com.ar), que han desarrollado desde hace tiempo distintos esquemas de tratamiento (tipo BFM o HyperCVAD).

Existen equipos para tratamiento de adultos con esquemas pediátricos (protocolos AYA: adolescents and young adults) que han demostrado mayor efectividad en lograr remisiones duraderas.

1. Tratamiento inicial (pretratamiento): el objetivo es la reducción de la masa tumoral para prevenir el desarrollo de un síndrome de lisis tumoral (profilaxis →Síndrome de lisis tumoral); se utiliza dexametasona y, adicionalmente, en enfermos con LLA Ph+ un inhibidor de la tirosina-cinasa.

2. Inducción de la remisión: al final de la misma, el objetivo es alcanzar la respuesta hematológica completa (RC, <5 % de los blastos en el estudio citológico de la médula ósea) con una profundidad de respuesta que debe medirse como ERM. Se utiliza poliquimioterapia (sobre todo vincristina, antraciclina, dexametasona y peg-asparaginasa, eventualmente rituximab; habitualmente durante 4 semanas). Después de la inducción evaluar el estado de remisión mediante mielograma, valorar ERM en la citometría de flujo (<10-3, idealmente <10−4) o con RQ-PCR (obligatoriamente en caso de LLA Ph+).

3. Consolidación de la remisión: el objetivo es el mantenimiento de la RC. Se realiza administrando secuencialmente fármacos antineoplásicos a dosis altas o moderadas.

4. Tratamiento posconsolidación: el objetivo es la reducción del riesgo de recaídas. Según el protocolo utilizado, las conductas pueden diferir, pero podrían mencionarse algunos puntos de corte relativamente estandarizados:

1) En el grupo de riesgo alto establecido antes del tratamiento y en el grupo de riesgo alto establecido a partir de la respuesta al tratamiento (ERM después de la inducción ≥0,1 % o ERM después de la consolidación >0,01 %) → alo-TPH. En el caso de LLAB Ph– (CD19+) con ERM después de la quimioterapia ≥0,1 % → blinatumomab (anticuerpo biespecífico anti-CD3 y anti-CD19) para obtener ERM(-) antes de alo-TPH.

2) En los demás enfermos que se encuentran en el grupo de riesgo estándar o en enfermos no aptos para alo-TPH → tratamiento de mantenimiento (mercaptopurina y metotrexato, entre otros) o auto-TPH.

5. Tratamiento de LLA Ph+

1) inducción y consolidación de la remisión: inhibidores de la tirosina-cinasa (imatinib, dasatinib, ponatinib) en combinación con quimioterapia (con reducción del número y de las dosis de citostáticos en comparación con LLA Ph–) o solo con glucocorticoides (en caso de enfermos no aptos para la quimioterapia)

2) tratamiento posconsolidación: alo-TPH en enfermos aptos para este procedimiento; en el resto de los enfermos → tratamiento de mantenimiento con inhibidores de la tirosina-cinasa hasta la recidiva o intolerancia.

6. Prevención y tratamiento de las alteraciones del SNC: terapia triple intratecal (citarabina, metotrexato y dexametasona). En caso de resistencia o presencia de cambios intersticiales → irradiación del SNC (base del cráneo y médula espinal).

7. Enfermos de edad avanzada: el tratamiento será individualizado, dependiendo del estado general y de las enfermedades concomitantes. Puede ir desde el usado en enfermos jóvenes, hasta programas menos tóxicos (dosis de citostáticos limitada), o un tratamiento sintomático y de soporte. Considerar el alo-TPH con acondicionamiento reducido o el auto-TPH.

8. Actuación en caso de fracaso del tratamiento de primera línea o ante una recidiva

1) LLAB Ph– → blinatumomab o inotuzumab ozogamicina, en segundo lugar tisagenlecleucel (tratamiento con células CAR-T). De manera alternativa, se pueden considerar los esquemas con fármacos que no entran en reacción cruzada con los fármacos de primera línea (p. ej. análogos de la purina).

2) LLAT → entre otros, tratamiento con nelarabina; en recidivas tardías (después de 2 años) puede ser eficaz repetir la inducción de primera línea.

3) LLA Ph+ → inhibidor de la tirosina-cinasa diferente al empleado anteriormente, de acuerdo con el resultado del análisis de mutaciones del gen BCR-ABL1. En todos los casos, después de alcanzar la RC, intentar realizar el alo-TPH. Pueden usarse, además, las mismas estrategias mencionadas para la LLA B Ph–.

9. Tratamiento de soporte: como en LMA →Leucemias mieloides agudas; además: el síndrome de lisis tumoral es más frecuente, complicaciones por corticoterapia, toxicidad de la asparaginasa (especialmente trastornos de hemostasia), necesidad de utilizar G-CSF.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En América Latina se ha documentado una mayor prevalencia de LLA que en otras poblaciones debido a la presencia de polimorfismos genéticos específicos. El tratamiento de LLA requiere de cuidados de soporte suficientes incluyendo el acceso a antibióticos y antifúngicos, acceso a transfusiones y un grupo multidisciplinario. En los medios de recursos limitados se ha documentado una mayor mortalidad relacionada a la enfermedad y la toxicidad del tratamiento. Consecuentemente, el tratamiento se debe adaptar también a los recursos disponibles. Existen varios grupos cooperativos que han desarrollado esquemas de tratamiento locales. Por otro lado, existen limitaciones importantes en el acceso a terapias novedosas como el blinatumomab, inotuzumab y la terapia CAR-T, que son claves para el tratamiento de personas en recaída.

PronósticoArriba

Los resultados terapéuticos dependen de las características biológicas de la enfermedad, el estado y la edad del paciente, así como de la intensidad de tratamiento.

En adultos, la RC en LLA se consigue en >70 % de los casos, y en personas jóvenes en >90 % con los protocolos AYA. La supervivencia a largo plazo se consigue en >50 % de los enfermos adultos con LLA Ph–. La supervivencia es mayor en enfermos <35 años y menor en enfermos >55 años. La introducción de los inhibidores de la tirosina-cinasa en el tratamiento de LLA Ph+ ha aumentado significativamente el porcentaje de RC (>90 %), su duración y la supervivencia a 5 años (> 50 %).

TABLAS