Mielofibrosis primaria

Definición y etiopatogeniaArriba

La mielofibrosis primaria (MFP) es una neoplasia mieloproliferativa (NMP) negativa para el cromosoma Filadelfia en la que los megacariocitos neoplásicos producen citoquinas que estimulan la proliferación no clonal de fibroblastos en médula y la angiogénesis. A consecuencia de este proceso se desarrolla fibrosis medular, con la consiguiente eritropoyesis ineficaz (anemia) y la aparición simultánea de centros de hematopoyesis extramedular (hepatoesplenomegalia). Su etiología es desconocida.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

1. Signos y síntomas generales: astenia (en un 50-70 % de los enfermos), falta de apetito (<20 %), pérdida de masa corporal, febrícula, disnea, taquicardia, sudoración nocturna, prurito, dolor osteoarticular (sobre todo extremidades inferiores), caquexia.

2. Signos y síntomas relacionados con la mielofibrosis y la hematopoyesis extramedular: esplenomegalia (en >90 % de los enfermos en el momento del diagnóstico, en 2/3 es significativa), que puede provocar dolor (síntoma de un posible infarto esplénico), edema de los miembros inferiores por compresión venosa, saciedad precoz; hepatomegalia (en un 40-70 %), hipertensión portal, signos de la presencia de centros de hematopoyesis: en la columna vertebral dorsal (compresión de la médula espinal), ganglios linfáticos, pleura (derrame pleural), pulmones (hipertensión pulmonar), pericardio, peritoneo (ascitis), piel (nódulos) y vejiga (disuria). Manifestaciones de diátesis hemorrágica trombocitopénica en la enfermedad avanzada. Mayor riesgo de trombosis venosa (incluidas las venas del abdomen), en menor grado trombosis arterial.

3. Historia natural: inicialmente asintomático. Los síntomas y signos se deben a la anemia progresiva, trombocitopenia y metaplasia medular en el bazo e hígado. En el estadio final predominan los signos y síntomas de la anemia y de la insuficiencia hepática (→Cirrosis hepática). La mediana de supervivencia es de ~5 años. En el 20 % de los enfermos se produce la progresión a la fase de aceleración (blastos en sangre o en médula >10 %) o a la fase blástica (transformación a LMA, blastos en sangre o en médula >20 %) de pronóstico desfavorable.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: anemia normocítica (en la mayoría de los enfermos; en algunos se debe parcialmente a la hemólisis [en estos casos se presenta reticulocitosis]); los leucocitos pueden estar disminuidos, ser normales o estar aumentados (debido al aumento de recuento de granulocitos y de sus precursores); las plaquetas pueden estar aumentadas (en la fase prefibrótica), ser normales o estar disminuidas (en la enfermedad avanzada). En el frotis se observa aniso- y poiquilocitosis eritrocitaria, dacriocitos o eritroblastos y elementos inmaduros de la serie granulocítica (leucoeritroblastosis), alteraciones morfológicas de plaquetas.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea →Criterios diagnósticos; en MFP prefibrótica se describe una médula hipercelular, proliferación de megacariocitos atípicos; en la fase de MFP manifiesta imposibilidad de realizar el aspirado medular para la prueba (el denominado aspirado seco), en la biopsia, reticulosis y/o presencia de las fibras de colágeno, con escasos o ausentes focos hematopoyéticos.

3. Estudios citogenéticos (de médula) y moleculares (de sangre periférica): aberraciones cromosómicas en ~60 % de los enfermos. En un 90-95 % presencia de 1 de 3 mutaciones conductoras mutuamente excluyentes, específicas para las NMP: mutación V617F del gen JAK2 (en ~60 %), mutación del gen CALR (en un 25-35 %) o gen MPL (en un 4-8 %). En un 5-10 % de los enfermos no se aprecian estas mutaciones (“triple negativos”). Mutaciones pasajeras (no conductoras): características para el SMD y LMA, presentes en una parte de enfermos, que sugiere un pronóstico desfavorable (p. ej. ASXL1). Resultado BCR-ABL1 negativo.

4. Otras pruebas: aumento de la actividad sérica de LDH y de fosfatasa alcalina, hiperuricemia, niveles elevados de B12, en ocasiones actividad elevada de fosfatasa alcalina granulocítica (FAG), en muchos enfermos osteoesclerosis en las pruebas de imagen de los huesos (aumento de la densidad mineral ósea).

Criterios diagnósticos

Según la OMS (2022) deben cumplirse los 3 criterios mayores y ≥1 criterio menor.

Criterios mayores:

1) para MFP prefibrótica: proliferación de los megacariocitos y megacariocitos atípicos sin fibrosis reticulínica de >1 grado, junto a celularidad medular más pronunciada que la esperada para el grupo de edad, proliferación granulocítica y con frecuencia eritropoyesis reducida; para MFB manifiesta: proliferación y megacariocitos atípicos con reticulosis o presencia de fibras de colágeno concomitante de grado 2 o 3

2) incumplimiento de los criterios de la OMS para la LMC, policitemia vera, trombocitosis esencial, SMD y otras neoplasias hematológicas

3) presencia de 1 de las mutaciones conductoras descritas más arriba o, en su defecto, presencia de otra mutación clonal o falta de fibrosis medular reactiva →Diagnóstico diferencial.

Criterios menores: presencia de ≥1 de las siguientes alteraciones confirmada en las pruebas consecutivas:

1) anemia que no puede asociarse a otra enfermedad concomitante

2) leucocitosis ≥11 000/μl

3) esplenomegalia a la palpación

4) aumento de la actividad de LDH >LSN aplicado en un laboratorio determinado

5) leucoeritroblastosis (únicamente en caso de MFP manifiesta).

Diagnóstico diferencial

1. Mielofibrosis asociada a enfermedades neoplásicas: otras NMP (sobre todo trombocitosis esencial [TE], leucemia mieloide crónica [LMC], policitemia vera [PV]); criterios diagnósticos de la fibrosis secundaria a PV o TE →tabla 1, otras neoplasias hematológicas (leucemia megacarioblástica aguda, panmielosis aguda con mielofibrosis, SMD, LMMC) y linfático (leucemia de células pilosas, mieloma múltiple, linfomas), algunos tumores sólidos metastásicos (cáncer de mama, cáncer de próstata, carcinoma pulmonar no microcítico). Puede ser muy difícil o incluso imposible diferenciar la MFP prefibrótica de la trombocitosis esencial, sobre todo si el único signo es la trombocitosis (en la trombocitosis esencial los megacariocitos no son atípicos como en la MFP).

2. Mielofibrosis asociada a enfermedades no neoplásicas: enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo secundario por déficit de vitamina D u osteodistrofia renal, LES y con menor frecuencia otras enfermedades sistémicas del tejido conectivo, mielofibrosis primaria autoinmune, tuberculosis, sífilis, intoxicación crónica con benceno, agonistas del receptor de trombopoyetina, radioterapia, anagrelida.

TratamientoArriba

A excepción del alo-TPH, el tratamiento tiene carácter sintomático y no prolonga la supervivencia. La elección del tratamiento depende del estado general del enfermo, de sus preferencias y de la supervivencia esperada, valorada según las escalas pronósticas (utilizadas tanto en el diagnóstico como durante el curso de la enfermedad): IPSS, DIPSS o DIPSS plus (→tabla 2), así como de escalas más recientes que toman en cuenta el impacto desfavorable de mutaciones pasajeras sobre el pronóstico, como la escala GIPSS y la escala MIPSS70+ (http://www.mipss70score.it).

Los enfermos asintomáticos de riesgo bajo e intermedio 1 pueden permanecer sin tratamiento. En caso de presentar síntomas, considerar el tratamiento sintomático convencional o un inhibidor de JAK (ruxolitinib). En los pacientes con riesgo intermedio 2 o alto puede realizarse alo-TPH (si su condición general [edad y comorbilidades] se lo permite), administrarse el inhibidor de JAK o un fármaco del marco de ensayos clínicos, y si no es posible se puede recurrir al tratamiento convencional.

Tratamiento antineoplásico

1. alo-TPH: es el único tratamiento que puede conseguir la curación completa. A considerar en enfermos con una supervivencia esperada <5 años (grupo de riesgo alto o intermedio 2), y en enfermos seleccionados del grupo de riesgo intermedio 1, dependientes de transfusiones de concentrados de hematíes y con alteraciones citogenéticas desfavorables o perfil de mutación desfavorable (entre otros, "triple negativos" o ASXL1+). La supervivencia a los 5 años después de alo-TPH mieloablativo en pacientes de hasta 45 años es de ~45-50 %. En enfermos con esplenomegalia significativa y/o empeoramiento de los síntomas, se administra ruxolitinib durante ≥2 meses antes de realizar el alo-TPH con el objetivo de mejorar los resultados del trasplante.

2. Tratamiento citorreductor: está indicado en pacientes con leucocitosis importante, trombocitosis sintomática, esplenomegalia significativa y síntomas generales graves.

1) Inhibidores de JAK (ruxolitinib, fedratinib, pacritinib y momelotinib): indicados en enfermos (con o sin la mutación del gen JAK2) con esplenomegalia o síntomas generales, en particular del grupo de riesgo intermedio 2 o riesgo alto. La dosis inicial de ruxolitinib VO depende del recuento de plaquetas; >200 000/μl — 20 mg 2 × d, 100 000-200 000/μl — 15 mg 2 × d, 50 000-100 000/μl — 5 mg 2 × d.  Pacritinib es aprobado también para pacientes con plaquetas <50 000/μl.

2) Otros: hidroxiurea (VO, inicialmente p. ej. 500 mg cada 2 días).

Tratamiento de soporte

1. Tratamiento de la anemia (Hb <10 g/dl): transfusión de concentrados de hematíes leucorreducidos, fármacos estimulantes de la eritropoyesis, andrógenos y análogos (danazol, enantato de testosterona, fluoximesterona), glucocorticoides (prednisona, especialmente en caso de hemólisis acompañante), talidomida, lenalidomida (en pacientes con deleción 5q–), diagnóstico y tratamiento de otras causas de anemia (p. ej. déficit de hierro o de ácido fólico).

2. Esplenectomía: indicada en caso de esplenomegalia muy marcada/dolorosa, resistente al tratamiento citorreductor y/o irradiación esplénica, hipertensión portal sintomática, y en enfermos seleccionados dependientes de transfusiones de concentrados de hematíes. Mortalidad 5-10 %.

3. Irradiación del bazo: las mismas indicaciones que las establecidas en la esplenectomía en enfermos con contraindicaciones para este tratamiento, además del tratamiento de dolor por infarto esplénico.

4. Irradiación de los campos sintomáticos de hematopoyesis extramedular.

5. Transfusiones de concentrados de plaquetas →Concentrados de plaquetas. En enfermos resistentes a las transfusiones (p. ej. debido a la esplenomegalia), considerar la administración de ácido tranexámico.

6. Tratamiento de la hiperuricemia →Gota y →Síndrome de lisis tumoral.

7. Fármacos quelantes del hierro, a considerar en enfermos con sobrecarga de hierro postransfusional →Sobrecarga de hierro secundaria.

8. Prevención de infecciones: considerar la administración de antibioticoterapia profiláctica (en caso de infecciones recurrentes) →Inmunodeficiencias y vacunación preventiva →Inmunoprofilaxis de las enfermedades infecciosas en adultos: información general y →Vacunación de enfermos con inmunodeficiencia. En enfermos que utilizan ruxolitinib considerar la profilaxis del herpes zóster (aciclovir) y de la tuberculosis.

9. MFP prefibrótica: en enfermos sintomáticos y con riesgo intermedio 2 o alto el tratamiento debe ser el mismo que en la MFP manifiesta. En caso de trombocitosis o leucocitosis significativas, usar hidroxiurea. Considerar el AAS en enfermos con factores de riesgo cardiovascular, antecedentes de trombosis o trombocitosis significativa. Aparte de estos casos, el tratamiento de la MF prefibrótica es el mismo que en la TE.

PERSPECTIVA ARGENTINA

Para pacientes con esplenomegalia sintomática y/o síntomas constitucionales está disponible ruxolitinib (inhibidor de JAK de primera generación). En casos de resistencia, intolerancia o en pacientes con plaquetopenia está disponible fedratinib (inhibidor de JAK de segunda generación).

VigilanciaArriba

Hemograma y valoración clínica con una frecuencia que dependerá de la gravedad y de la aparición de complicaciones sintomáticas, normalmente cada 3-6 meses.

PronósticoArriba

El peor de todas las NMP. La supervivencia depende del grupo de riesgo →tabla 2. La mayoría de los enfermos fallece a consecuencia de infecciones, hemorragias, transformación leucémica y de complicaciones de la hipertensión portal.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

El acceso al estudio molecular comprehensivo frecuentemente está limitado a la mutación en el gen JAK2, aunque la disponibilidad de la secuenciación masiva de nueva generación está facilitando el acceso al análisis genético en América Latina. El ruxolitinib es de alto costo, por lo que está fuera del alcance de la mayoría de los enfermos con mielofibrosis. El fedratinib no está disponible en muchos países aún, por lo que el tratamiento citorreductor está basado en hidroxiurea. El alo-TPH en América Latina toma mayor relevancia ya que, debido a la pirámide poblacional, aumenta tanto el número de pacientes a menor edad con mielofibrosis como la disponibilidad de donantes (también haploidénticos).

TABLAS