Espondilitis anquilosante

Definición y etiopatogeniaArriba

La espondilitis anquilosante es una inflamación crónica de etiología desconocida, por lo general progresiva, que afecta principalmente a las articulaciones sacroilíacas, anillos fibrosos, ligamentos y pequeñas articulaciones de la columna vertebral, y conduce a la rigidez cada vez más grande de los mismos.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Por lo general comienza al final de la pubertad o en adultos jóvenes, y rara vez después de los 40 años. Es 2-3 veces más frecuente en hombres. Puede alternar períodos de exacerbaciones y remisiones, pero el curso suele ser crónico y progresivo.

1. Síntomas generales: febrícula, pérdida de peso y fatiga.

2. Alteraciones en el sistema locomotor: dolor lumbosacro característico (en un 80 % de los enfermos) irradiado hacia las ingles, nalgas y rodillas, generalmente sordo, difícil de localizar, uni- o bilateral, intermitente, constante tras unos meses. Manifestaciones de artritis de tobillo o rodilla (en un 10-20 %), entesopatía del tendón de Aquiles o aponeurosis plantar, artritis de otras articulaciones (por lo general cadera y hombro, rara vez temporomandibular y otros). El dolor a menudo se intensifica por la noche. Por la mañana se acompaña de sensación de rigidez. La intensidad del dolor disminuye con el ejercicio físico. El dolor y la limitación de la movilidad de la columna vertebral aumentan gradualmente junto con la afectación de sucesivos sectores más superiores de la columna vertebral. Columna lumbar: rectificación de la lordosis fisiológica. Columna dorsal: dolor alrededor del tórax, que aumenta con la respiración y se irradia desde la columna vertebral hacia la parte anterior, a lo largo de las costillas (lo que lo distingue del dolor pleural); a menudo aumento de la cifosis y limitación de los movimientos respiratorios del tórax (también debido a los cambios inflamatorios de la pared anterior del tórax: sincondrosis esternal, de las articulaciones esternoclaviculares y esternocostales); atrofia muscular paravertebral ("espalda planchada"). Columna cervical: limitación y más tarde pérdida de la movilidad, a menudo rectificación de la lordosis o desarrollo de cifosis. Los traumatismos pueden causar fracturas con facilidad. La pérdida de la curvatura normal de la columna vertebral, su rigidez y también frecuentes cambios simultáneos en las articulaciones periféricas contribuyen a un cambio de la postura y al desarrollo de contracturas en las extremidades.

3. Uveítis anterior (en ~1/3 de los enfermos): dolor, enrojecimiento, disminución de la visión, fotofobia. Los síntomas desaparecen después de 4-8 semanas, pero pueden recurrir. Si no se trata precozmente puede provocar glaucoma y ceguera.

4. Alteraciones cardiocirculatorias (en <10 % de los enfermos): insuficiencia aórtica, trastornos de la conducción (bloqueo AV de 2.o y 3.er grado) y del ritmo cardíaco (fibrilación auricular).

5. Otras manifestaciones:

1) puede producirse fibrosis pulmonar en los lóbulos superiores, pueden formarse cavidades que a menudo son el asiento de infecciones micóticas

2) proteinuria provocada por depósito de amiloide o por nefropatía IgA, entre otros

3) síntomas neurológicos en caso de subluxación de la articulación atloaxoidea o atlooccipital, o fractura de la columna cervical

4) a menudo úlcera péptica duodenal, también como resultado del uso de AINE; en un 30-60 % de los enfermos se observan cambios inflamatorios microscópicos asintomáticos en íleon terminal y colon

5) dolor, rigidez matutina y fatiga constante que dificultan la actividad cotidiana y causan depresión.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio: aumento de la VHS y proteína C-reactiva en suero durante períodos de exacerbación (en ~40 % de los enfermos con afectación vertebral y ~60 % con afectación articular periférica); anemia normocítica leve (en <15 %), proteinuria y hematuria (en un 30 %), hipergammaglobulinemia (a menudo IgA); FR en IgA (no IgM), HLA-B27 (en un 96 % de los enfermos en población europea).

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

El registro iberoamericano de espondilopatías (en España) no obstante su número bajo de pacientes, muestra una frecuencia promedio de HLA-B27 del 56 % en los pacientes latinoamericanos. Estudios aislados en países latinoamericanos muestran una frecuencia incluso más baja.

El HLA-B27 tiene gradiente de frecuencia decreciente en las poblaciones desde hemisferio norte al sur.

2. Pruebas de imagen

La radiografía centrada sobre las articulaciones sacroilíacas revela cambios estructurales tardíos. Grado 0: normal; grado 1: sospecha de irregularidades; grado 2: irregularidades mínimas (pequeñas, erosiones o esclerosis localizadas, sin estrechamiento del espacio articular); grado 3: lesiones evidentes (artritis moderada o avanzada de articulaciones sacroilíacas, ≥1 de los siguientes cambios: erosiones, esclerosis, ampliación o estrechamiento del espacio articular o artrodesis parcial); grado 4: irregularidades graves (obliteración completa del espacio articular). Radiografía de columna vertebral (cervical y lumbosacra): "esquinas brillantes" y rectificación de cuerpos vertebrales (resultado de cambios destructivos de los cuerpos vertebrales y esclerosis secundaria), sindesmofitos que conectan cuerpos, artrodesis, calcificación progresiva de los ligamentos, fusión espinal completa (imagen en caña de bambú). Osificación de inserciones tendinosas y de tendones (entesofitos). En articulaciones periféricas estrechamiento del espacio articular, luego artrodesis. Los cambios observados en la radiografía muestran el curso de la enfermedad durante al menos unos años. En las últimas etapas de la enfermedad aparece osteoporosis. Según las recomendaciones de la EULAR (2014), la radiografía convencional de las articulaciones sacroilíacas es el método de elección en el diagnóstico del compromiso de estas articulaciones como manifestación de la espondiloartritis axial. En personas jóvenes o con una duración corta de la enfermedad, la RMN de las articulaciones sacroilíacas es el método de elección alternativo y más sensible. Esta prueba también debe realizarse si no es posible confirmar el diagnóstico de espondiloartritis axial a base del cuadro clínico y a la radiografía convencional, y sin embargo se mantiene la sospecha de esta enfermedad. No se recomienda realizar la ecografía y la gammagrafía para diagnosticar la espondiloartritis axial. Si se sospecha una espondiloartritis periférica, se puede utilizar la ecografía (así como la RMN) para detectar una inflamación de las inserciones tendinosas (lo que apoya el diagnóstico de espondiloartritis), articulaciones periféricas, tendones y bursas. En enfermos con espondilitis anquilosante (pero no en espondiloartritis axial sin anomalías radiológicas) hay que realizar una radiografía convencional de la columna lumbar y cervical con el fin de detectar los sindesmofitos, cuya presencia pronostica la formación de nuevos sindesmofitos. Las lesiones inflamatorias de las esquinas de los cuerpos vertebrales o la infiltración grasa observadas en la RMN tienen un significado similar.

La RMN detecta cambios inflamatorios tempranos y lesiones estructurales en las articulaciones sacroilíacas y vertebrales debidas a la inflamación. Como una gran actividad inflamatoria en las imágenes de RMN (edema de médula ósea), sobre todo en la columna vertebral, puede usarse como un predictor de buena respuesta al tratamiento anti-TNF, se puede realizar esta prueba para complementar la evaluación clínica y la concentración de proteína C-reactiva al tomar la decisión para instaurar tal terapia.

3. Examen del líquido sinovial: carácter inflamatorio.

4. Otros: dependiendo de las indicaciones, p. ej. TC de alta resolución de tórax.

Criterios diagnósticos

En los criterios diagnósticos modificados de Nueva York (→tabla 1), el criterio radiológico tenía un papel decisivo para el diagnóstico.

Los nuevos criterios del ASAS (→tabla 2) permiten clasificar una enfermedad como espondiloartritis antes de que ocurran cambios estructurales y radiológicos en las articulaciones sacroilíacas. En la actualidad se cree que la espondiloartritis axial y la espondilitis anquilosante pueden ser entidades distintas.

Diagnóstico diferencial

Enfermedad de Scheuermann (cifosis juvenil), otras espondiloartritis →tabla 3, AR, discopatías, neoplasias, infecciones (tuberculosis, brucelosis), inflamaciones en la pelvis menor, enfermedades metabólicas óseas, hiperostosis esquelética difusa idiopática (enfermedad de Forestier).

TratamientoArriba

Tratamiento no farmacológico

1. Educación del paciente: informar al paciente acerca de la naturaleza de la enfermedad y de la necesidad de su cooperación activa en el tratamiento para prevenir la discapacidad. Se recomienda dormir en una superficie firme con almohada baja. Se deben adaptar las condiciones del trabajo y hay que abandonar el hábito tabáquico.

2. Fisioterapia: la kinesioterapia (ejercicios bajo la supervisión de un fisioterapeuta, posteriormente realizados en casa) es la base de la prevención de la rigidez de la columna vertebral y de las articulaciones periféricas; también se utiliza la fisioterapia y la balneoterapia.

Tratamiento farmacológico

Algoritmo de tratamiento farmacológico de la espondiloartritis axial sin cambios radiológicos y de la espondilitis anquilosante según ASAS/EULAR (2022) →fig. 1.

1. AINE: fármacos de primera línea en enfermos con dolor y rigidez. Se prefiere utilizarlos de emergencia, cuando aparezca el dolor. En caso de una elevada actividad de la enfermedad durante un tiempo prolongado utilizarlos de manera continua (recordar los efectos adversos). Preparados y dosis de fármacos →tabla 1 en Artrosis. Si el tratamiento es ineficaz (con 2 AINE utilizados de manera consecutiva a dosis máximas o a las máximas toleradas, durante un total de 4 semanas), utilizar bFARME, eventualmente un inhibidor de JAK.

2. Analgésicos: paracetamol y opioides débiles (p. ej. tramadol), cuando los AINE están contraindicados, son ineficaces o mal tolerados.

3. Glucocorticoides solo por vía local: intraarticular (en caso de síntomas de inflamación activa de ≤2 articulaciones periféricas, y en casos particulares en las articulaciones sacroilíacas bajo control radiológico) y/o periarticular (evitar inyecciones en las proximidades del tendón de Aquiles, y en la entesis del tendón del cuádriceps y del ligamento rotuliano), y en el tratamiento de lesiones oculares.

4. FARME (dosis, contraindicaciones, efectos adversos de los FARME →tabla 6 en Artritis reumatoide)

1) Sintéticos convencionales (csFARME): ineficaces en la forma axial de la enfermedad; en enfermos con artritis periférica considerar sulfasalazina (puede prevenir la recurrencia de la uveítis anterior); suspender si no hay mejoría en 3 meses; los csFARME, entre ellos la sulfasalazina y el metotrexato, se recomiendan en enfermos con espondilitis anquilosante activa con contraindicaciones para el uso de los inhibidores del TNF que no mejoran a pesar del tratamiento continuo con AINE.

2) Biológicos (bFARME): inhibidores de TNF (anticuerpos monoclonales: infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab, y etanercept, que es una proteína de fusión reguladora del TNF-α) o inhibidores de IL-17 (secukinumab, ixekizumab, brodalumab) → indicados en caso de ineficacia de AINE (en forma periférica, también de sulfasalazina e inyecciones locales de glucocorticoides, si se justifica) en enfermos con gran actividad de la enfermedad (ASDAS ≥2,1, eventualmente BASDAI ≥4) y con concentración aumentada de proteína C-reactiva y/o artritis de articulaciones sacroilíacas en la RMN o en la radiografía. La elección de bFARME depende de los síntomas y de las comorbilidades: en enfermos con uveítis anterior recurrente o con enfermedad inflamatoria intestinal utilizar un anticuerpo monoclonal anti-TNF, y en enfermos con psoriasis, un inhibidor de IL-17 (contraindicado si coexiste con enfermedad inflamatoria intestinal). Para considerar que el tratamiento ha resultado eficaz y que existen indicaciones de su continuación, se debe observar una disminución de ASDAS en ≥1,1 (eventualmente BASDAI en ≥2) después de 12 semanas. Si no es así, se debe cambiar el fármaco utilizado por otro bFARME o un inhibidor de JAK.

3) Puntuales sintéticos (psFARME). Inhibidores de cinasas janus (JAK): las indicaciones de uso de estos fármacos en la espondiloartritis axial son iguales que para bFARME (pero deben considerarse en segundo lugar, después de los inhibidores de TNF / inhibidores de IL-17 debido a una menor cantidad de datos). Al tomar la decisión sobre utilizar un inhibidor de JAK, se deben tomar en cuenta los factores de riesgo de efectos adversos (edad avanzada, tabaquismo en la actualidad o en el pasado, riesgo cardiovascular, riesgo de enfermedad tromboembólica y de enfermedad neoplásica).

Tratamiento quirúrgico

Considerar la artroplastia de cadera en enfermos con dolor intenso y/o discapacidad importante y destrucción de la articulación visible en radiografía, independientemente de la edad. No se recomienda la osteotomía planificada de la columna vertebral en enfermos adultos con cifosis importante, salvo en casos particulares.

VIGILANCIAArriba

Debe incluir la evaluación de la actividad de la enfermedad, la función y los cambios estructurales mediante instrumentos adecuados (ASDAS, eventualmente BASDAI o conjunto básico ASAS). Para la observación a largo plazo del daño estructural se debe utilizar la radiografía de las articulaciones sacroilíacas y/o de columna vertebral, pero no realizar >1 radiografía cada 2 años. Para la evaluación y observación de la actividad de espondiloartritis axial se puede emplear la RMN de las articulaciones sacroilíacas y/o de la columna vertebral (las secuencias STIR son suficientes, el uso de contraste no es necesario). Para observar sinovitis y entesitis en espondiloartritis periférica se puede utilizar la ecografía (Doppler color de alta frecuencia o Doppler de potencia) o RMN (la administración de contraste no es necesaria).

PronósticoArriba

Riesgo de discapacidad relacionada principalmente con afectación de las caderas y con la rigidez de la columna cervical. El tiempo de supervivencia está disminuido, debido al desarrollo de amiloidosis, fracturas vertebrales, a lesiones de órganos y, con frecuencia, a la coexistencia de enfermedades cardiovasculares.

TABLAS Y FIGURAS

Criterios diagnósticos modificados de Nueva York de la espondilitis anquilosante
Criterios clínicos 1) dolor lumbosacro, con duración de ≥3 meses, que mejora tras el ejercicio y no desaparece en reposo 2) limitación de la movilidad de la columna lumbar, tanto en el plano sagital como en el frontal 3) limitación de la movilidad del tórax en relación con la edad y el sexo del paciente
Criterio radiológico Artritis bilateral de las articulaciones sacroilíacas de grado 2-4, o unilateral de grado 3-4
Diagnóstico cierto: criterio radiológico y ≥1 de criterio clínico Diagnóstico probable: presencia de los 3 criterios clínicos o solo un criterio radiológico
A partir de: Arthritis Rheum., 1984, 27: 361

Criterios de clasificación de espondiloartritis según el ASAS 2010
Espondiloartritis axial (los criterios pueden ser utilizados en enfermos con dolor de espalda que persiste durante ≥3 meses y con comienzo <45 años)
Artritis de articulaciones sacroilíacas documentada en una prueba de imagen (RMN o radiografía) y ≥1 otra característica de espondiloartritis o presencia de antígeno HLA-B27 y ≥2 otras características de espondiloartritis
Características de espondiloartritis: – lumbalgia inflamatoriaa – artritis periférica – entesopatía (en el talón) – uveítis – dactilitis – psoriasis – enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa – buena respuesta a AINE (regresión o reducción significativa del dolor lumbar a las 24-48 h después de la administración de la dosis completa) – historia familiar de espondiloartritis – HLA-B27 – aumento de proteína C-reactiva en el suero (tras excluir otras causas)
Espondiloartritis periférica
Artritis o entesopatías o dactilitis y ≥1 de las siguientes características de espondiloartritis: – uveítis – psoriasis – enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa – infección previa – HLA-B27 – artritis de articulaciones sacroilíacas en pruebas de imagen o ≥2 de las siguientes características de espondiloartritis: – artritis – entesopatía – dactilitis – lumbalgia inflamatoriaa (alguna vez) – historia familiar de espondiloartritis
a Presencia de ≥4 de las siguientes características: 1) dolor presentado <40 años 2) inicio insidioso 3) disminuye después del ejercicio físico 4) persiste en reposo 5) nocturno, disminuye tras levantarse de la cama

Diferenciación de las enfermedades articulares
Signos	Enfermedad
Signos	Artritis psoriásica	AR	Osteoartritis	Espondilitis anquilosante
Sexo	M:F 1:1	M:F 1:3	OA de manos y pies más común en mujeres	M:F 3:1
Cambios periféricos	Asimétricos	Simétricos	Variables	–
Afectación de articulaciones interfalángicas distales	+	–	Nódulos de Heberden	–
Artritis de articulaciones sacroilíacas	Asimétricas	–	–	Simétricas
Rigidez	Articulaciones periféricas, columna cervical y lumbar, por la mañana	Por la mañana	Tras una inmovilidad prolongada	Manifiesta e intensa en la columna vertebral
Entesopatía	+	–	–	+
Factor reumatoide	–	+	–	–
HLA	B27, DR4	DR4	–	B27
Cambios en la radiografía	Erosiones sin osteopenia, imagen de "lápiz afilado", sindesmofitos grandes y asimétricos	Erosiones, osteopenia metafisaria	Osteofitos	Sindesmofitos delgados y simétricos, osteopenia vertebral
AR — artritis reumatoide

Fig. 17.11-1. Tratamiento de la espondiloartritis axial según las guías ASAS/EULAR (2022) y ACR/SAA/SPARTAN (2019)

Dosificación de AINE seleccionados
Nombre y forma		Dosificación
Nombre y forma		Promedia	Máxima
Aceclofenaco: comprimidos recubiertos, polvo para suspensión oral		100 mg 2 × d	100 mg 2 × d
Acemetazina
	Cápsulas	60 mg 2-3 × d	600 mg/d
	Cápsulas de liberación prolongada	90 mg 1-2 × d	300 mg/d
Celecoxib: cápsulas		200 mg 1 × d o 100 mg 2 × d	200 mg 2 × d
Dexibuprofeno: comprimidos recubiertos		200-400 mg 3 × d	1,2 g/d
Dexketoprofeno
	Comprimidos recubiertos	25 mg 3 × d	75 g/d
	Granulado para solución oral	25 mg 3 × d	75 mg/d
	Solución para inyecciones o infusión	50 mg cada 8-12 h	150 mg/d
Diclofenaco
	Comprimidos, cápsulas	50-200 mg/d repartido en 2-3 dosis	225 mg/d
	Comprimidos de liberación prolongada, comprimidos de liberación modificada, cápsulas de liberación prolongada, cápsulas de liberación modificada	75-100 mg 1 × d o 150 mg 1 × d, o repartido en 2 dosis	150 mg/d
	Supositorios	50-150 mg/d repartido en 2-3 dosis	150 mg/d
	Solución para inyección IM	75 mg 1 × d	75 mg 2 × d
	Aerosol cutáneo, gel, parche medicado	Localmente varias veces al día 1 parche 2 × d	2 parches/d
Etofenamato: gel, crema, aerosol a la piel		Localmente varias veces al día
Etoricoxib: comprimidos encubiertos		30-60 mg 1 × d	120 mg 1 × d
Ibuprofeno
	Diversas formas VO, supositorios	200-800 mg 3-4 × d	2,4 g/d
	Aerosol cutáneo, crema, gel, parche medicado	Localmente
Indometacina
	Comprimidos de liberación prolongada	75 mg 1-2 × d	75 mg 2 × d
	Aerosol	Localmente varias veces al día
Ketoprofeno
	Comprimidos	100 mg 1-2 × d	300 mg/d
	Cápsulas	50 mg 3 × d	300 mg/d
	Comprimidos de liberación modificada	150 mg 1 × d o repartido en 2 dosis	150 mg 2 × d
	Cápsulas de liberación prolongada	100-200 mg 1 × d	200 mg 1 × d
	Supositorios	100 mg 1-2 × d	300 mg/d
	Gel	Localmente 2 × d
	Líquido de pulverización sobre la piel	3-4 dosis 1-3 × d	48 dosis al día
	Solución para inyección IM	100 mg 1-2 × d	200 mg/d
	Granulado para solución oral	50 mg 3× d	200 mg/d
Ácido mefenámico		250 mg 4 × d
Lornoxicam: comprimidos		8 mg 1-2 × d	16 mg/d
Meloxicam
	Comprimidos Comprimidos de disolución oral	7,5-15 mg 1 × d	15 mg 1 × d
	Solución para inyección IM	15 mg 1 × d	15 mg 1 × d
Nabumetona: comprimidos		1-2 g 1 × d o 0,5-1 g 2 × d	2 g/d
Naproxeno
	Comprimidos, cápsulas	250-500 mg 2 × d	1,5 g/d
	Supositorios	250-500 mg 2 × d	1,5 g/d
	Gel	Localmente 2-6 × d
Piroxicama: comprimidos, solución para inyección IM		20 mg 1 × d o 10 mg 2 × d	40 mg/d
Salicilato de dietilamina: crema, gel		Localmente 3-4 × d
a No debe utilizarse en el tratamiento de la artrosis debido al elevado riesgo de hemorragia digestiva.

Fármacos modificadores de la enfermedad (FARME) utilizados en la AR
Fármaco	Dosificación	Contraindicaciones	Efectos adversos	Observación
Convencionales sintéticos (csFARME)
Cloroquina	VO 250 mg 1 × d	Enfermedades de la retina, alteraciones visuales, insuficiencia renal, porfiria, psoriasis, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, hepatitis B o C no tratada con insuficiencia hepática en clase C de Child-Pugh	Daño retiniano (de la mácula lútea), especialmente "en ojo de buey"; exantema; dolor abdominal, diarrea, pérdida de apetito, náuseas; otros (muy raros): miopatía, visión borrosa, trastornos de acomodación, cambios en la pigmentación de la piel y de las membranas mucosas, neuropatía periférica, hipoglucemia, arritmias ventriculares (sobre todo en enfermos que reciben fármacos que prolongan el intervalo PR, con intervalo PR prolongado o con factores de riesgo de su prolongación), miocardiopatía	– Examen oftalmológico con campimetría y tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT) al inicio y, si no hay factores de riesgo de retinopatíaa, después de 5 años y luego una vez al año. Por ficha técnica, se debe realizar el examen oftalmológico (oftalmoscopia y campimetría) antes del tratamiento, posteriormente cada 3-4 meses y ante la aparición de cualquier alteración visual. – ECG antes del tratamiento y a modo de control según los factores de riesgo adicionales de intervalo QT prolongado
Hidroxicloroquina	VO 200 mg 1-2 × d (≤5,0 mg/kg/d)	Véase más arriba; aceptable en casos seleccionados con hepatitis B activa	Véase más arriba; el riesgo de lesión ocular es muy bajo en los primeros 5-7 años del tratamiento (es mayor en casos de edad avanzada, enfermedad renal, antecedentes de retinopatía)	– Examen oftalmológico con campimetría y tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT) al inicio y, si no hay factores de riesgo de retinopatíaa, después de 5 años y posteriormente una vez al año. No requiere pruebas rutinarias de laboratorio – ECG como más arriba
Ciclosporina	VO 2,5 mg/kg/d dividida en 2 dosis cada 12 h, y luego incrementar en 0,5 mg/ kg/d cada 2-4 semanas hasta obtener mejoría clínica o hasta una dosis total de 5 mg/kg/d	Insuficiencia renal; hipertensión arterial; infecciones crónicas	Insuficiencia renal; hipertensión arterial; anemia; vellosidad excesiva, hirsutismo en mujeres; trastornos de la sensibilidad; hiperplasia gingival; inmunodeficiencia con riesgo aumentado de infecciones Nota: muchos medicamentos interfieren con la ciclosporina, lo que aumenta el riesgo de efectos adversos	ECG al inicio; presión arterial y glucemia durante cada visita; creatinina en el suero cada 2 semanas hasta establecer la dosis, después cada mes; la disfunción renal causada por ciclosporina es reversible en gran medida, pero no completamente; hemograma, ALT y AST, albúmina (como más adelante): considerar la vigilancia de la concentración sérica del fármaco
Leflunomida	VO 20 mg 1 × d	Infecciónb; leucopenia <3000/µl; trombocitopenia <50 000/µl; mielodisplasia; neoplasia linfoproliferativa tratada en los últimos ≤5 años; daño hepáticoc,d,e; embarazo y lactancia; disfunción renal grave o moderada	Diarrea, dolor abdominal, náuseas; exantema; alopecia; daño hepático; daño renal; aumento de presión arterial; efecto teratogénico (se necesita un método anticonceptivo eficaz); en el caso de complicaciones posteriores a la interrupción de la administración del fármaco puede acelerarse su eliminación mediante la colestiramina (8 g 3 × d durante 11 días) o carbón activado (50 g 4 × d durante 11 días); en mujeres que desean quedarse embarazadas y en hombres que planean paternidad deben medirse repetidamente las concentraciones del metabolito de leflunomida de eliminación acelerada	Hemograma, concentración de creatinina/TFGe, ALT y AST, albúmina: cada 2 semanas hasta establecer una dosis fija durante 6 semanas, a continuación cada mes durante 3 meses, luego por lo menos cada 12 semanas; con mayor frecuencia en enfermos con mayor riesgo de toxicidad; en el caso de un aumento sostenido de ALT/AST >3 × LSN hay que suspender el fármaco y considerar la biopsia hepática para evaluar daños; presión arterial y peso corporal durante cada visita
Metotrexato	VO, IM o Vsc 10-15 mg 1 × semana, la dosis se aumenta gradualmente hasta un máx. de 25-30 mg; administración concomitante de ácido fólico (≥5 mg/semana) o de ácido folínico con el fin de evitar los efectos adversos (citopenia, úlceras orales y náuseas)	Véase más arriba + neumonía intersticial/fibrosis pulmonarf; aclaramiento de creatinina <30 ml/min	Aumento de la actividad de las enzimas hepáticas en el suero, fibrosis y cirrosis hepática (muy raramente); factores de riesgo: falta de suplementación del ácido fólico, esteatohepatitis no alcohólica, sexo masculino, hiperlipidemia no tratada, creatininemia aumentada, consumo de alcohol, obesidad, diabetes, hepatitis B y C; citopenia debida a la supresión de la médula ósea y a sus complicaciones (dependiendo de la dosis); úlceras orales, incidencia de un 30 %; náuseas a las 24-48 h de la ingesta; cambios intersticiales pulmonares, frecuencia de un 2-6 %, independientemente del tiempo de tratamiento y de la dosis de metotrexato; efecto teratogénico: se necesita un método anticonceptivo eficaz; el metotrexato debe retirarse (hombre y mujer) tres meses antes de un intento de concebir. Efectos más leves (por falta de ácido fólico): mucositis, alopecia, trastornos del tracto digestivo	Véase más arriba + prueba de la función pulmonar y radiografía de tórax antes del tratamiento (vigente desde el año anterior) y durante el tratamiento, si se desarrolla tos o disnea
Sulfasalazina	VO 1 g 2 × d (óptimamente 3-4 g/d, la dosis debe aumentarse gradualmente); simultáneamente la administración de ácido fólico (5 mg/semana) o de ácido folínico	Hipersensibilidad a sulfonamidas y a salicilatos; casos de ileostomía; daño hepáticoc,d,g; insuficiencia renal; porfiria; deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa	La mayoría de los efectos adversos se produce en los primeros meses de tratamiento: se pueden evitar al comenzar con una dosis baja e incrementar gradualmente; pérdida de apetito, dispepsia, náuseas, vómitos, dolor abdominal (frecuencia de un 30 %); cefaleas y mareos; fiebre; reacciones alérgicas de la piel (urticaria, hipersensibilidad a la luz solar) y de las articulaciones; anemia hemolítica (en enfermos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en eritrocitos), anemia aplásica esporádica; granulocitopenia (1-3 %), puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento (por lo general en los primeros 3 meses); un aumento de actividad de ALT/AST en el suero; cambios intersticiales pulmonares raramente	Hemograma, ALT/AST, creatinina/TFGe séricas: véase más arriba; no se requieren nuevos controles pasados 12 meses, si el estado clínico es estable
Puntuales sintéticos (psFARME)
Tofacitinib Baricitinib Upadacitinib Filgotinib	5 mg 2 × d (5 mg 1 × d en enfermos con insuficiencia hepática en clase B de Child-Pugh o con aclaramiento de creatinina <30 ml/min) 2-4 mg 1 × d (2 mg/d en enfermos ≥75 años, con aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min e infecciones crónicas o recurrentes, tratados con probenecid) 15 mg 1 × d 200 mg 1 × d (100 mg 1 × d en enfermos ≥75 años o con aclaramiento de creatinina 15-60 ml/min)	– infecciones activas o crónicas graves (también locales) – recuento de linfocitos <500/µlh – recuento de neutrófilos <1000/µl – concentración de hemoglobina <8 g/dli – insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) – neoplasia activa – episodios tromboembólicos recurrentes (si no hay anticoagulación) – embarazo y lactancia (en caso de planificar procreación se recomienda un intervalo de 4 semanas desde la última dosis) – en enfermos >65 años, fumadores (actualmente o en el pasado) o con otros factores de riesgo cardiovascular o de neoplasia maligna el tofacitinib debe utilizarse solo si no es posible instaurar un tratamiento alternativo	– infecciones, también oportunistas – reactivación de infecciones virales (especialmente de varicela y herpes zóster) – eventos tromboembólicos en enfermos con factores de riesgo de trombosis – linfopenia, neutropenia, anemia – hiperlipidemia – el tofacitinib puede aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares graves y de neoplasias malignas	Antes del tratamiento: como en fármacos biológicos; durante el tratamiento, entre otros: – hemograma de sangre periférica con fórmula leucocitaria, AST/ALT y creatinina con TFGe (al inicio, después de 4 y 12 semanas de tratamiento y luego cada 3 meses) – lipidograma al inicio y después de 3 meses de tratamiento – evaluación para detectar cáncer de piel no melanoma antes de iniciar la terapia y cada año durante el tratamiento
Biológicos (bFARME)
Abatacept	infusión iv. 30 min; <60 kg — 500 mg, 60-100 kg — 750 mg, >100 kg — 1 g; las dosis posteriores a las 2 y 4 semanas de la primera infusión, y luego cada 4 semanas	Infecciones b; hepatitis viralesd,g, embarazo y lactancia	Infecciones graves (incluidas oportunistas); probablemente leucoencefalopatía multifocal progresiva (muy raramente)	Antes del tratamiento: radiografía de tórax y test de tuberculina/test IGRA, hemograma, ALT/AST, creatinina sérica, pruebas de hepatitis; se recomienda la vacunación contra: neumococo (periódicamente), gripe (anualmente), hepatitis B (si existen factores de riesgo); vacunas vivas contraindicadas; durante el tratamiento vigilar los síntomas de infección; en mujeres indicación de mamografía antes del tratamiento
Adalimumab	VSc 20-40 mg cada 1 o 2 semanas	Infecciones crónicas, véase más arriba + insuficiencia cardíaca (NYHA III o IV y FEVI ≤50 %); esclerosis múltiple u otra enfermedad desmielinizante; neoplasia linfoproliferativa tratada en los últimos ≤5 años j	Infecciones graves (incluyendo oportunistas); formación de autoanticuerpos, incluyendo: AAN, Anti-dsDNA, anticardiolipinas y antiquimeras; raras veces se desarrolla lupus inducido por fármacos: en este caso suspender el tratamiento; citopenias (principalmente leucopenia); síndromes desmielinizantes, neuritis óptica (muy raras veces): los síntomas desaparecen después de la interrupción del fármaco; reactivación de la infección por VHB; aumento de la actividad de ALT/AST en el suero
Etanercept	VSc 25 mg 2 × semana o 50 mg 1 × semana
Infliximab Golimumab Certolizumab	iv. 3-10 mg/kg inicialmente en las semanas 0, 2 y 6, después cada 8 semanas o 3-5 mg/kg cada 4 semanas VSc 50 mg 1 × mes VSc 200 mg 2 × d en las semanas 0, 2 y 4, a continuación una dosis de mantenimiento de 200 mg cada 2 semanas
Rituximab	iv. 1 g 2 veces en un intervalo de 14 días; se puede repetir después de 6 meses	Infecciones b; hepatitis viralesd,g, embarazo y lactancia	Reacciones alérgicas; infecciones; probablemente leucoencefalopatía multifocal progresiva (muy raras veces); reactivación de la infección por VHB	Véase más arriba + concentración de inmunoglobulinas séricas
Tocilizumab	iv. 8 mg/kg cada 4 semanas	Infección b; hepatitis viralesd,k; ALT/AST >5 × LSN; neutropenia <500/µl, y trombocitopenia <50 000/µl; embarazo y lactancia	Infecciones, neutropenia y trombocitopenia, aumento de la actividad sérica de ALT/AST (particularmente con el uso concomitante de fármacos potencialmente hepatotóxicos, p. ej. FARME), trastornos lipídicos, perforación intestinal en enfermos con diverticulitis (poco común)	Véase más arriba (debido a la supresión de la respuesta de fase aguda, debe vigilarse sobre todo el desarrollo de infección) + ALT/AST cada 4-8 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento, y luego cada tres meses; hemograma después de 4-8 semanas de tratamiento, y luego según las indicaciones
a Dosis de cloroquina >2,3 mg/kg/d, de hidroxicloroquina >5 mg/kg/d, disminución de la TFGe, uso de tamoxifeno, maculopatía. b Infecciones que requieran hospitalización o administración parenteral de antibióticos, tuberculosis (activa o latente, si el enfermo no recibe tratamiento profiláctico contra la tuberculosis), infección activa por varicela zóster y herpes zóster, infección fúngica activa grave (en el caso de agentes biológicos también presumiblemente infección del tracto respiratorio superior viral con fiebre y úlceras de la piel infectadas, no cicatrizadas). c Actividad de ALT y/o AST >2 × LSN. d Hepatitis B o C aguda. e Hepatitis B o C aguda o crónica (independientemente del tratamiento y del grado de insuficiencia hepática): antes de utilizar bFARME y psFARME se recomienda el tratamiento antiviral. f El antecedente de enfermedad pulmonar no es contraindicación absoluta para usar cualquier FARME. g Hepatitis B crónica (salvo hepatitis tratada en la insuficiencia hepática en clase A de Child-Pugh: la sulfasalazina puede administrarse en insuficiencia hepática clase A o B) o hepatitis C crónica en clase B o C (el etanercept está indicado como potencialmente seguro en enfermos con hepatitis C crónica). h Para tofacitinib <750/µl. i Para tofacitinib <9 g/dl. j El rituximab está indicado en enfermos con AR aptos para el tratamiento biológico, en los que (en cualquier momento) se ha tratado una neoplasia linfoproliferativa o el melanoma o que en los últimos 5 años han padecido cáncer de piel o una neoplasia sólida. k No hay pruebas de la seguridad de uso del tocilizumab en la hepatitis viral crónica. ALT — alanina-aminotransferasa, AR — artritis reumatoide, AST — aspartato-aminotransferasa, FEVI — fracción de eyección del ventrículo izquierdo, TFGe — tasa de la filtración glomerular estimada

Espondilitis anquilosante

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