Angioedema

DEFINICIONES Y ETIOPATOGENIAArriba

El angioedema (AE) es el edema del tejido subcutáneo o submucoso resultante de la dilatación y aumento de la permeabilidad vascular. Se desarrolla generalmente en un lapso de entre algunos minutos y varias horas. Está bien delimitado, asimétrico y típicamente localizado en la región palpebral, labios (→fig. 1), genitales y en la región distal de las extremidades, así como en las mucosas de las vías respiratorias superiores y del tracto digestivo.

AE asociado a urticaria (40-50 % de los casos de AE en adultos):

1) alérgico: medicamentos (p. ej. penicilina y sulfonamidas), alimentos (especialmente cacahuetes, nueces, mariscos, leche, huevos de gallina, productos con alérgenos que presentan reacción cruzada con el látex, como kiwi, plátanos, aguacate y castañas comestibles), látex, venenos de insectos

2) no alérgico: AINE, medios de contraste radiológico, eosinofilia idiopática/síndrome hipereosinofílico, factores físicos (coexiste con la urticaria vibratoria, por frío, colinérgica o solar), idiopático.

AE hereditario sin urticaria asociada (HAE):

1) C1-INH-HAE: HAE con deficiencia del C1-INH

a) HAE-1: relacionado con una deficiencia cuantitativa del C1-INH en el plasma (85 % de los casos de HAE)

b) HAE-2: relacionado con una actividad disminuida del C1-INH y con una concentración de C1-INH normal o elevada (15 % de los casos de HAE).

En la mayoría de los enfermos con HAE-1/2 se detecta la mutación en el gen SERPING1 que codifica el C1-INH, la cual resulta en la disminución de la concentración o la inhibición de la actividad de esta proteína. Es un rasgo autosómico dominante, por lo que la mayoría de los casos se da en familias.

2) nC1-INH-HAE: HAE con la concentración y la actividad de C1-INH normales

a) FXII-HAE, asociado a la mutación en el gen que codifica el factor XII de la coagulación; la concentración y la actividad de C1-INH son normales

b) ANG-HAE, asociado a la mutación en el gen que codifica la angiopoyetina 1; la concentración y la actividad de C1-INH son normales

c) PLG-HAE, asociado a la mutación en el gen que codifica el plasminógeno; la concentración y la actividad de C1-INH son normales

d) KNG1-HAE, asociado a la mutación en el gen que codifica el cininógeno

e) MYOF-HAE, asociado a la mutación en el gen que codifica la mioferlina

f) HS3ST6-HAE, asociado a la mutación en el gen que codifica la heparán sulfato-glucosamina 3-O-sulfotransferasa 6

g) UNK-HAE, de etiología desconocida.

AE adquirido sin urticaria asociada (AAE):

1) IH-AAE: histaminérgico idiopático, respondedor al tratamiento antihistamínico; la forma más frecuente de AAE, liberación de histamina desde los mastocitos y/o basófilos en la piel

2) InH-AAE: idiopático no histaminérgico, no respondedor al tratamiento antihistamínico; con participación de bradicinina, mecanismo no determinado

3) IECA-AAE: relacionado con la administración de IECA, a consecuencia de la inhibición de la inactivación de la bradicinina

4) C1-INH-AAE: relacionado con el déficit adquirido de C1-INH, disminución de la concentración de C1-INH en el curso de enfermedades sistémicas y neoplasias linfoproliferativas o por la presencia de autoanticuerpos anti-C1-INH.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURALArriba

1. AE asociado a urticaria (en un 40-50 % de los enfermos adultos y niños el AE coexiste con urticaria): puede afectar a cualquier localización, pero con mayor frecuencia a la región facial, extremidades y órganos genitales. En casos graves aparece edema de la lengua, faringe o laringe que conduce a una insuficiencia respiratoria aguda y puede poner en peligro la vida. Las manifestaciones del AE no alérgico (p. ej. causado por la toma de AINE) son iguales a las del AE alérgico.

2. HAE-1 o C1-INH-AAE: C1-INH-HAE se manifiesta generalmente en la 1.ª o 2.ª década de la vida. Los síntomas pueden aparecer espontáneamente, si bien en ~50 % de los enfermos son producidos por un factor desencadenante, tal como: estrés psíquico, traumatismo leve (p. ej. por intervención odontológica), menstruación, embarazo, uso de ciertos medicamentos (p. ej. anticonceptivos orales, IECA), infecciones. La mayoría de los enfermos presenta síntomas prodrómicos (cambios de humor, irritabilidad, ansiedad, agotamiento extremo, cefalea, náuseas). Los edemas recurren a lo largo de toda la vida con frecuencia variable según el enfermo: desde episodios esporádicos (1 × año) hasta, aunque más raramente, ataques que se presentan 1-2 × semana. El edema periférico de la piel (de los párpados, labios, lengua, manos, pies, nalgas, escroto) por lo general adopta la forma de una única lesión bien delimitada, y con menor frecuencia se producen varias lesiones de pequeño tamaño. Comúnmente la piel afectada por el edema está pálida. A veces aparece un eritema en forma de serpentinas, sin prurito coexistente. Las lesiones cutáneas pueden resultar dolorosas. El edema aumenta lentamente a lo largo de 12-36 h y normalmente se mantiene durante 8-72 h (a veces más) para luego desaparecer espontáneamente de manera gradual. No se acompaña de prurito. En caso de recaídas el edema frecuentemente reaparece en la misma localización y la piel puede dilatarse y perder la elasticidad. El edema gastrointestinal se observa en un 70-80 % de los enfermos, con frecuencia de forma simultánea con cambios cutáneos. El edema agudo de la pared intestinal suele ocasionar dolor abdominal (a veces intenso), náuseas, vómitos o diarrea. La crisis de dolor súbito puede ser la única manifestación de angioedema y simular un "abdomen agudo". A veces los pacientes se someten a una apendectomía innecesaria o a una laparotomía exploratoria (la administración de concentrado de C1-INH permite diferenciar el abdomen agudo del AE). En lactantes los síntomas abdominales simulan un cólico intestinal. Edema de laringe y/o faringe: la presencia de una sensación de opresión faríngea, disfagia, disfonía, afonía y disnea que se agrava indican el desarrollo de una obstrucción aguda de las vías aéreas, lo que constituye un riesgo para la vida. Estas manifestaciones son raras en niños pequeños (<3 años), su frecuencia aumenta repentinamente en la pubertad. El edema submucoso de la lengua, faringe o laringe se presenta por lo menos una vez en la vida en ~50 % de los enfermos, mientras que en algunos recurre múltiples veces.

Los síntomas del C1-INH-AAE son los mismos que en el caso de la deficiencia congénita, si bien de la anamnesis no se desprenden antecedentes familiares de dicha enfermedad, los primeros episodios suelen darse después de los 40 años y los síntomas pueden aparecer meses antes de otras manifestaciones de la enfermedad sistémica.

3. IH-AAE: el edema aumenta de manera rápida (máx. 6 h), abarca la cara, raras veces las vías aéreas y el tracto digestivo. En general no pone en peligro la vida.

4. FXII-HAE: se presenta principalmente en mujeres, los síntomas aparecen en la pubertad, después de iniciar el uso de anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal, o durante el embarazo. Con la edad la frecuencia y la intensidad de los síntomas disminuyen; puede ceder por completo a la edad de 70-80 años.

5. IECA-AAE: se presenta en un 0,3 % de las personas que reciben IECA y en un 0,13 % de las personas que reciben ARA-II, con mayor frecuencia en mujeres y >65 años, con 3-4 veces mayor frecuencia en personas de raza negra en comparación con las de raza blanca, en ~50 % de los casos se presenta en la 1.a semana del uso del medicamento, no depende del tipo de IECA/ARA-II ni de su dosis. El edema con mayor frecuencia abarca los labios, párpados, cavidad oral (lengua), faringe y laringe, raramente el tracto digestivo.

DIAGNÓSTICOArriba

El manejo diagnóstico del AE asociado a urticaria (la aparición de urticaria descarta el diagnóstico de HAE-1/2 y C1-INH-AAE) →Urticaria. En enfermos sin urticaria asociada establecer ante todo si reciben IECA, ARA-II o AINE (la remisión del edema tras la interrupción de la administración de IECA tiene una importancia diagnóstica decisiva). Realizar una anamnesis detallada referente a la aparición de edemas en los familiares del paciente. En caso de sospecha de la deficiencia de C1-INH →fig. 2. En enfermos >30 años excluir una neoplasia maligna y enfermedades sistémicas del tejido conectivo. La característica que diferencia las formas de AE es la falta de mejoría después de usar antihistamínicos, glucocorticoides, omalizumab y adrenalina en los enfermos con deficiencia de C1-INH.

Exploraciones complementarias: AE asociado con urticaria →Urticaria. En caso de AE sin urticaria, sobre todo en casos de edema recurrente, realizar la determinación de los componentes del complemento →fig. 2. En casos de AE crónico o recurrente sin causa evidente, considerar la realización de las siguientes exploraciones: hemograma con fórmula leucocitaria, VHS, proteína C-reactiva, dímero D, examen general de orina, pruebas funcionales tiroideas, anticuerpos antinucleares y antitiroideos (particularmente en pacientes con antecedentes familiares o personales de enfermedades de la glándula tiroides o de otras enfermedades autoinmunes), electroforesis de proteínas séricas.

En episodios de edema abdominal, la ecografía a menudo evidencia líquido libre en la cavidad peritoneal y la TC de abdomen revela adicionalmente engrosamiento de la pared intestinal.

Las pruebas genéticas constituyen la base para el diagnóstico de FXII-HAE, ANG-HAE, PLG-HAE, KNG1-HAE, MYOF-HAE y HS-HAE. No son necesarias para establecer el diagnóstico de HAE-1 y HAE-2, a excepción de los siguientes casos:

1) niños <1 año

2) valores límite de la concentración y actividad de C1-INH

3) mosaicismo

4) diagnóstico diferencial de C1-INH-HAE sin antecedentes familiares y con debut tardío con C1-INH-AAE, especialmente si la concentración de C1q es normal (en este caso, la confirmación de la mutación en el gen SERPING1 confirma el diagnóstico de C1-INH-HAE).

Diagnóstico diferencial

Excluir ante todo la anafilaxia aguda y el edema laríngeo. Además: cambios hormonales en mujeres (edema simétrico en cara y manos), insuficiencia cardíaca (edema con fóvea en extremidades), síndrome de vena cava superior (edema facial crónico), dermatitis alérgica aguda por contacto, erisipela o celulitis facial, edema linfático, herpes zóster, enfermedad de Crohn de la cavidad oral y los labios, enfermedades autoinmunes sistémicas (p. ej. dermatomiositis), abdomen agudo.

TRATAMIENTOArriba

1. AE asociado a urticaria o a la administración de AINE: tratamiento como en la urticaria aguda →Urticaria.

2. AE sin urticaria asociada: →más adelante. Todos los enfermos deben tener acceso a cuidados especializados complejos e integrados. También deben tener la posibilidad de iniciar el tratamiento por cuenta propia →más adelante.

Tratamiento del ataque de edema

El tratamiento del ataque de AE depende de la localización del edema. Los edemas de localización periférica (manos, pies, perineo) pueden no requerir un tratamiento inmediato.

1. En caso de riesgo de insuficiencia respiratoria aguda: cuando incrementa el edema facial y de las vías respiratorias superiores (edema de la lengua, de la mucosa de la cavidad oral y de la faringe, disfonía) → considerar una rápida intubación endotraqueal →Intubación endotraqueal. Observar a los enfermos con edema agudo de la faringe y vías respiratorias superiores durante ≥24 h.

2. Edema gastrointestinal: además del tratamiento específico aplicar analgésicos, espasmolíticos, antieméticos e hidratación iv.

3. Edema periférico agudo (manos, pies, perineo): puede no requerir un tratamiento inmediato.

4. AE asociado a urticaria (p. ej. tras la administración de AINE): tratamiento como en la urticaria aguda →Urticaria.

5. C1-INH-HAE: la adrenalina, los antihistamínicos y los glucocorticoides son ineficaces (hay que administrarlos si no se conoce el tipo de AE); según la gravedad de la enfermedad se debe utilizar

1) Concentrado de C1-INH

a) Derivado de plasma: fármaco utilizado en adultos (también en embarazadas), niños y lactantes; eficaz, seguro y bien tolerado. El efecto clínico se obtiene pasadas 0,5-1,5 h, los síntomas ceden en ~24 h. Dosificación: 20 UI/kg, en bolo iv.

b) Análogo recombinante humano de C1-INH (rhC1-INH): conestat alfa, utilizado iv. en enfermos >2 años. Dosificación: <84 kg — 50 uds./kg iv., ≥84 kg — 4200 uds.; en caso de una respuesta insuficiente se puede pautar una dosis adicional de 50 uds./kg, máx. 4200 uds.

2) Moduladores de la vía de las quininas: ecallantida (fuerte inhibidor de la calicreína sérica recombinante, no registrado en la UE) e icatibant (antagonista selectivo B2R); utilizado en adultos y niños ≥2 años. Dosificación: en adultos 30 mg VSc en el pliegue abdominal (en niños y adolescentes se ajusta la dosis según el peso), si los síntomas no se resuelven → administrar las siguientes dosis a intervalos de 6 h (máx. 3 inyecciones durante 24 h).

Los fármacos arriba mencionados (a excepción de ecallantida) pueden ser utilizados por los enfermos por su propia cuenta. Los enfermos y/o sus cuidadores deber recibir una capacitación regular sobre el uso correcto y seguro del fármaco. La inyección temprana del fármaco reduce la gravedad de los síntomas y la duración del ataque. Todos los enfermos con diagnóstico de HAE deben recibir fármacos de autoaplicación en casos necesarios, en cantidad suficiente para tratar ≥2 ataques, y llevarlos siempre consigo. En enfermos tratados con un derivado de plasma también debe considerarse la vacunación contra la hepatitis A y B.

3) Plasma fresco congelado: administrar como último recurso, en los casos más graves de AE, cuando el concentrado C1-INH no está disponible; empezar con 2 UI, luego incrementar la dosis en función de la respuesta clínica. Paradójicamente puede agudizar los síntomas de AE, puesto que además de C1-INH contiene sustratos para la producción de bradicinina.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En Argentina y México, el PFC es el tratamiento que más se suele utilizar en servicios de urgencias públicos, debido a la disponibilidad, acceso y precio de los medicamentos de primera línea.

El Ministerio de Salud en Chile ha aprobado el uso de conestat alfa y otros fármacos de emergencia para el angioedema. Están disponibles en servicios de urgencia según la norma disponible en https://www.minsal.cl/wp-content/uploads/2017/10/INFORME-DE-EVALUACI%C3%93N-CIENT%C3%8DFICA-BASADA-EN-LA-EVIDENCIA-DISPONIBLE-ANGIOEDEMA-HEREDITARIO.pdf

6. nC1-INH-HAE y C1-INH-AAE: no existen fármacos registrados para la administración en estas formas de AE, pero debido al papel que se ha sugerido sobre la implicación de la bradicinina en el mecanismo de aparición de estos edemas se han conseguido buenos resultados utilizado pdC1-INH e icatibant.

7. IH-AAE: administrar glucocorticoides iv./VO y adrenalina IM para detener el ataque; usar antihistamínicos tanto de forma profiláctica como durante los ataques.

8. InH-AAE: los antihistamínicos, los glucocorticoides y la adrenalina son ineficaces (pero hay que administrarlos, si se desconoce el tipo de AE). En descripciones de casos se notificó la eficacia de ácido tranexámico VO e icatibant.

9. IECA-AAE: discontinuar los IECA.

Tratamiento crónico

1. AE asociado a urticaria →Urticaria.

2. C1-INH-HAE

1) Evitar factores desencadenantes.

2) Prevención a corto plazo: se recomienda antes de los procedimientos que puedan desencadenar un ataque de HAE (intervenciones que conlleven una compresión o apertura de tracto digestivo superior o de las vías respiratorias)

a) <6 h antes de la intervención administrar pdC1-INH: dosificación según la masa corporal, como en el tratamiento del ataque del HAE; preparar la segunda dosis para administrar durante la intervención, en caso de necesidad

b) si el concentrado de C1-INH no está disponible → plasma fresco congelado, eventualmente danazol a dosis de 2,5-10 mg/kg/d (máx. 600 mg/d) durante 5 días antes de la intervención y durante los 2 días siguientes tras el procedimiento.

3) Prevención a largo plazo: recomendada cuando el tratamiento de emergencia no permite controlar la enfermedad de manera adecuada, en enfermos con riesgo elevado de ataques de HAE debido a su actividad cotidiana y en enfermos con ataques frecuentes (habitualmente >1/mes). Antes de iniciar la prevención a largo plazo es necesario eliminar los factores desencadenantes o agravantes de los ataques. Las indicaciones para su continuación deben evaluarse durante cada visita de control. El objetivo es controlar la enfermedad e intentar normalizar la vida del paciente.

Fármacos de primera línea

a) C1-INH derivado de plasma iv. o VSc cada 3 o 4 días; también es el fármaco de elección durante el embarazo y lactancia.

b) Lanadelumab: inhibidor de la calicreína plasmática, indicado a partir de los 12 años. Dosis inicial 300 mg VSc cada 2 semanas; en pacientes de bajo peso corporal en los cuales los ataques se resolvieron durante el tratamiento, considerar la disminución de la dosis hasta 300 mg cada 4 semanas.

c) Berotralstat: inhibidor de la calicreína plasmática, indicado a partir de los 12 años; 110 o 150 mg VO 1 × d.

Fármacos de segunda línea (cuando los de primera línea no estén disponibles)

a) Danazol (uso no indicado en la ficha técnica): el uso de andrógenos a largo plazo puede provocar aumento de peso, alteraciones menstruales o amenorrea y virilización en mujeres, disminución de la libido, acné, fatigabilidad, cefaleas, hipertensión arterial, colestasis y alteraciones de la función hepática. Está indicado realizar con regularidad: pruebas de la función hepática y lipidograma (cada ~6 meses) y ecografía abdominal (cada año). No utilizar andrógenos durante el embarazo, lactancia materna y en enfermos con cáncer de próstata. En caso de uso a largo plazo, no exceder la dosis de 200 mg/d (en un promedio 100-200 mg/d). Al 1 mes de la terapia, se aumentará o disminuirá la dosis en función del estado clínico.

b) Ácido tranexámico (menos eficaz que los andrógenos, utilizar solo si el concentrado de C1-INH no está disponible y el uso de danazol está contraindicado) a dosis de 30-50 mg/kg/d en 2 o 3 dosis divididas.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

El berotralstat no está disponible en Argentina ni en México.

El danazol no está disponible en México.

3. nC1-INH-HAE: la profilaxis similar a la empleada en C1-INH-HAE puede traer beneficios. Es importante evitar los factores desencadenantes de las crisis de angioedema, tales como IECA y preparaciones de estrógenos (anticoncepción, terapia de reemplazo hormonal), especialmente en FXII-HAE.

4. C1-INH-AAE: es necesario tratar la enfermedad de base. El ácido tranexámico es más eficaz que los andrógenos en la prevención de las crisis de angioedema. En caso de anticuerpos anti-C1-INH puede ser necesario realizar plasmaféresis y administrar fármacos citotóxicos.

5. InH-AAE: a veces se aplica la prevención con ácido tranexámico VO 3 g/d (uso no registrado en la ficha técnica).

Situaciones especialesArriba

Embarazo

En algunas mujeres el embarazo aumenta la frecuencia y la intensidad de las crisis de angioedema. Se debe instruir a las mujeres que planifican un embarazo en la autoadministración de la medicación. Retirar el danazol (andrógenos) antes de la concepción y durante el embarazo. En caso de crisis agudas de HAE-1/2 y en profilaxis utilizar el pdC1-INH. Durante el parto facilitar la posibilidad de administrar —en caso de necesidad— el concentrado de C1-INH.

FIGURAS

Fig. 18.5-1. Angioedema

Fig. 18.5-2. Algoritmo diagnóstico en caso de sospecha de déficit de inhibidor C1 (C1-INH) como causa de angioedema