Melanoma

DEFINICIÓNArriba

El melanoma es una neoplasia maligna derivada de los melanocitos de la piel, de las mucosas o de la úvea.

EPIDEMIOLOGÍAArriba

El melanoma constituye un 5-7 % de todas las neoplasias de la piel. Las tasas de mortalidad fueron de 3,4/100 000 en mujeres y de 4,2/100 000 en hombres (676 y 778 muertes, respectivamente). La incidencia es mayor en Australia (28,9/100 000 hombres y 25,3/100 000 mujeres). La mediana de edad de aparición es de ~50 años.

ETIOPATOGENIAArriba

Los factores que conducen a la transformación neoplásica de los melanocitos no se conocen por completo. La radiación ultravioleta (UV) desempeña un papel importante en este proceso, dado que ejerce una acción mutágena directa en el ADN y, además, estimula las células de la piel a producir factores de crecimiento, debilita los mecanismos de defensa de la piel y, junto con otros factores oxidativos como los radicales libres, favorece la creación de la melanina oxidada, la cual provoca daños en el ADN e inhibe la apoptosis. El efecto nocivo de la radiación UV es favorecido por ciertas características fenotípicas naturales y por estados de inmunodeficiencia. La transformación neoplásica puede tener origen genético (p. ej. mutaciones de los genes CDKN2ACDK4, diagnosticadas en una parte de los melanomas tanto esporádicos como familiares).

Factores de riesgo

1) antecedentes familiares: un riesgo desde 3 veces (1 familiar de primer grado enfermo) hasta 70 veces mayor (≥3 familiares); se distingue el síndrome de melanoma y lunares múltiples atípicos familiares (familial atypical mole and melanoma syndrome, FAM-M) en el que el riesgo llega casi al 100 %

2) antecedentes de:

a) melanoma (riesgo 8 veces mayor)

b) otra neoplasia maligna de piel (riesgo 3 veces mayor)

3) nevus melanocíticos: numerosos (>50; con >100 nevus el riesgo es 11 veces mayor), que cambian de aspecto, nevus atípicos (riesgo 11 veces mayor)

4) xeroderma pigmentosum

5) tez pálida, pelo claro o rojo, ojos azules, presencia de pecas (un riesgo 2-3 veces mayor)

6) exposición periódica intensa a la radiación UV (sol, solárium)

7) tendencia a quemaduras solares

8) quemaduras solares graves en la infancia o juventud (riesgo 2-3 veces mayor después de ≥5 episodios de quemaduras)

9) inmunosupresión (p. ej. en trasplantados de órgano, riesgo 3 veces mayor).

Un ~60 % de los melanomas se desarrolla en una piel sin cambios. Entre las lesiones a partir de las cuales se puede desarrollar un melanoma se enumeran:

1) nevus melanocíticos, que se forman a causa de alteraciones prenatales del desarrollo cutáneo y se manifiestan en diferentes periodos de la vida

a) nevus displásico (atípico)

b) nevus melanocítico congénito

c) nevus de la unión (juntural)

d) nevus azul

2) manchas pigmentarias (muy raras veces).

CUADRO CLÍNICOArriba

Formas clínicas del melanoma de piel:

1) forma superficial (superficial spreading melanoma, SSM; el 40-60 % de los casos) →fig. 24.7-1

2) forma nodular (nodular melanoma, NM; el 30-50 %) →fig. 24.7-2

3) melanoma lentigo maligno (lentigo malignant melanoma, LMM; el 5-10 %) →fig. 24.7-3

4) melanoma lentiginoso acral (acral lentiginous melanoma, ALM; el 5 %)

5) melanoma subungueal (subungual melanoma, SM; el 5 %).

Síntomas y signos

En la forma temprana del melanoma de piel, las lesiones son planas, asimétricas, de bordes irregulares y dentados con la piel sana, multicolores. En la forma avanzada suelen elevarse sobre el nivel de la piel, en algunos casos están ulceradas con exudación serohemática en la superficie (factores pronósticos desfavorables).

A veces el primer síntoma del melanoma es la aparición de adenopatías en cadenas linfáticas que drenan el área en la que se ha desarrollado la neoplasia (p. ej. en caso del melanoma de recto o melanoma subungueal).

HISTORIA NATURALArriba

El melanoma infiltra capas de la piel cada vez más profundas y produce metástasis en la piel vecina o poco alejada del tumor primario (focos satélite y metástasis in-transit), metástasis en los ganglios linfáticos y también metástasis a distancia por vía linfática o sanguínea.

Los melanomas que se desarrollan en las extremidades presentan mejor pronóstico que los del tronco. En caso de metástasis a distancia, la mediana de supervivencia aumentó significativamente en la última década y en la actualidad es de por lo menos unos años.

DIAGNÓSTICOArriba

El diagnóstico se basa en la anamnesis (teniendo en cuenta los factores de riesgo) y en un examen físico exhaustivo que debe abarcar toda la piel prestando atención a las áreas recubiertas de vello (incluido el cuero cabelludo), las palmas de las manos, las plantas de los pies y la piel entre los dedos.

Rasgos de la lesión cutánea que inducen sospecha de melanoma:

1) forma asimétrica, irregular

2) distribución desigual del color

3) bordes irregulares

4) cambios de grosor y de superficie de la lesión

5) tamaño >6 mm

6) prurito.

Es imperativo tener presente la posibilidad de aparición de melanoma subungueal, de las mucosas (p. ej. de la vulva, del recto, de la cavidad oral) y de la úvea.

Criterios diagnósticos

Para confirmar el diagnóstico, así como determinar la estadificación de la neoplasia y el pronóstico, resulta necesario el examen histológico. La lesión cutánea sospechosa se extirpa por completo con un pequeño margen (1-3 mm) y, en caso de que se confirme el diagnóstico de melanoma, en función de su estadio, se toma la decisión de ampliar la resección hasta unos márgenes de seguridad óptimos, y se seleccionan los enfermos candidatos para la biopsia del ganglio centinela (si el grosor de la infiltración del melanoma es ≥1 mm, así como en ciertos melanomas de >0,8 mm de grosor en caso de adicionales factores pronósticos desfavorables).

Valoración de la extensión

En la actualidad, se recomienda la clasificación de American Joint Committee on Cancer (AJCC) basada en el sistema TNM (→tabla 24.7-1). A fin de valorar la extensión local, que es de importancia fundamental para el pronóstico, se utiliza el índice de Breslow que, simplificando, consiste en medir el grosor de la infiltración del melanoma en escala métrica. Además, con un examen microscópico se evalúa la presencia de ulceración y la actividad mitótica del melanoma (son factores pronósticos importantes).

TRATAMIENTOArriba

Tratamiento quirúrgico

El tratamiento quirúrgico es el método de elección. Es obligatorio resecar la lesión con un margen cuya extensión depende del grosor del melanoma (0,5-2 cm), y realizar biopsia del ganglio centinela (es decir, el primer ganglio linfático en la vía del drenaje de la linfa). En la actualidad, en caso de resultado positivo de la biopsia del ganglio centinela es posible evitar una linfadenectomía complementaria, aunque una linfadenectomía que abarque el correspondiente drenaje linfático sigue siendo una opción terapéutica. En enfermos con metástasis en ganglios linfáticos detectables clínicamente y —de preferencia— con confirmación citológica, se realiza una resección completa del correspondiente grupo de ganglios linfáticos regionales.

Un tratamiento quirúrgico radical adecuado, en caso de melanoma avanzado localmente resulta suficiente y requiere únicamente observación clínica. En caso de melanomas avanzados locorregionalmente (estadio III) es necesario aplicar el tratamiento posoperatorio complementario (inmunoterapia o terapia molecular dirigida).

Tratamiento del melanoma avanzado y diseminado

1. Inmunoterapia y terapia molecular dirigida: son las opciones más eficaces. Se ha demostrado un efecto beneficioso en el estadio IV con diversas opciones.

1) Inmunoterapia con ipilimumab. Es un anticuerpo monoclonal humano que bloquea el antígeno CTLA-4 [cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4] y, en consecuencia, aumenta la actividad del sistema inmune, lo que se refleja en que los linfocitos T atacan células neoplásicas.

2) Inmunoterapia con nivolumab (en monoterapia o asociado con ipilimumab) y pembrolizumab. Son anticuerpos monoclonales que bloquean el receptor de muerte programada tipo 1 o el ligando de dicho receptor.

3) Inhibidores selectivos de las vías de señalización BRAF y MEK (vemurafenib, dabrafenib, trametinib, cobimetinib, encorafenib, binimetinib). Se pueden administrar únicamente en caso de confirmar la mutación BRAF V600.

Los resultados de estudios prospectivos demostraron también la eficacia de muchos de los fármacos enumerados más arriba en enfermos con melanoma en estadio III, por lo que en la actualidad, tras el tratamiento quirúrgico, estos enfermos son derivados para el tratamiento complementario.

2. Extirpación de las metástasis a distancia. Se considera p. ej. cuando las metástasis son poco numerosas (particularmente si afectan un órgano), cuando aparecieron transcurridos 12 meses después del tratamiento primario, o cuando, basándose en las pruebas de imagen, se puede esperar una resección completa y el tiempo de supervivencia esperado (teniendo en cuenta el estado clínico general) supera 3 meses.

3. Quimioterapia con un fármaco citotóxico (p. ej. dacarbazina). Lleva a la remisión en <20 % de los enfermos (incluidas las pocas respuestas completas). Actualmente, al introducir inmunoterapia y fármacos moleculares, el papel de la quimioterapia resulta muy limitado.

4. Los resultados actuales de las investigaciones sobre las vacunas en el tratamiento del melanoma diseminado son decepcionantes. No obstante, se ha demostrado la eficacia del tratamiento con el virus atenuado del herpes simple tipo 1 (talimogén laherparepvec, T-VEC) al que se le ha insertado la secuencia de codificación del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos humano (GM-CSF). El fármaco se introduce en el tumor, el virus se replica de manera selectiva en las células neoplásicas, las cuales al producir GM-CSF inmunoestimulantes provocan la muerte celular y la liberación de antígenos derivados del tumor.

5. La quimioterapia con perfusión de miembro aislado con hipertermia consiste en la administración intraarterial de altas dosis de un fármaco citostático (normalmente melfalán) a un miembro aislado de la circulación sistémica. Este método tiene aplicación en caso de recidiva del melanoma localmente avanzada y localizada en un miembro tras una resección radical (sin metástasis a distancia), o en caso de aparición de numerosas metástasis in-transit (localizadas entre el tumor primario y la estación de ganglios linfáticos más cercana; se originan en las células neoplásicas que quedaron atrapadas en los vasos linfáticos). También se puede optar por la resección si el número de metástasis no es demasiado alto.

OBSERVACIÓNArriba

Durante los primeros 2 años, las pruebas de control deben realizarse cada 2-3 meses. Si los ganglios linfáticos regionales no se han resecado, las pruebas deben realizarse una vez al mes. Transcurridos 2 años, las pruebas se realizan cada 3-6 meses; y transcurridos 5 años, cada 6-12 meses. La frecuencia individual de las pruebas de control depende, sobre todo, de la profundidad de infiltración del melanoma, es decir, del riesgo de recaída de la enfermedad.

En cuanto a las pruebas de imagen, las indicaciones no son absolutas, pero se suele recomendar la realización cada 6 meses de una radiografía de tórax y una ecografía abdominal. Si los ganglios linfáticos regionales no se han resecado, la ecografía de la región afectada debe realizarse cada 3 meses durante ≥2 años tras la cirugía.

SITUACIONES ESPECIALESArriba

Melanoma del globo ocular

El melanoma es la neoplasia primaria maligna del globo ocular más frecuente en adultos, particularmente las metástasis en la úvea, y constituye ~10 % de todos los casos de melanoma. El melanoma puede aparecer en la piel de los párpados, en la conjuntiva o en el segmento anterior (el iris →fig. 24.7-4) o posterior de la úvea (el cuerpo ciliar, la coroides →fig. 24.7-5). El pronóstico es peor que en casos de melanoma cutáneo. En ciertas situaciones clínicas, es posible la terapia protónica.

Melanoma de las mucosas

El melanoma de las mucosas con más frecuencia aparece en la cavidad oral, vías respiratorias superiores y esófago (50 %), vulva (20 %) y en la zona anogenital (20 %). El pronóstico es malo. Se recurre con mayor frecuencia que los casos de melanoma de localización cutáneo a la radioterapia o quimioterapia complementarias, o a inmunoterapia/terapia molecular dirigida. En casos especiales, debido a un acceso quirúrgico difícil, se considera la administración solo de radioterapia.

PRONÓSTICOArriba

El riesgo de recaída local del melanoma de piel es del 3-15 % en función de la localización del foco primario, grosor de la infiltración y presencia de ulceración. El porcentaje de supervivencia a los 5 años depende del estadio clínico y es en el grado I del el 95 %, en el II del 75 %, en el III del 60 %, y en el IV del 20 %.

PREVENCIÓNArriba

1) Identificar a personas con factores de riesgo.

2) Evitar exposición solar excesiva, particularmente cortos episodios de exposición solar intensa que provoca quemaduras de piel.

3) Identificar lesiones sospechadas de evolucionar hacia el melanoma (regla ABCDE):

a) asimétricas (A)

b) de bordes irregulares y dentados (B)

c) de color no uniforme o que cambia con el tiempo (C)

d) de >6 mm de diámetro y que van creciendo (D)

e) de superficie elevada (E).

Las lesiones sospechosas requieren un diagnóstico y una eventual biopsia excisional.

TABLAS Y FIGURASArriba

Fig. 24.7-1. Melanoma superficial (proporcionado por el Dr. Wojciech M. Wysocki)

Fig. 24.7-2. Melanoma (forma nodular): foco principal con ulceración. Un poco más arriba puede verse un nódulo perteneciente a lesiones cutáneas. En la parte inferior de la axila es visible una metástasis en un ganglio linfático que eleva la piel, mientras que entre el foco primario y la cavidad axilar, en el tejido subcutáneo, se observan metástasis in transit (proporcionado por el Dr. Wojciech M. Wysocki)

Fig. 24.7-3. Melanoma lentigo maligno (proporcionado por el Dr. Wojciech M. Wysocki)

Tabla 24.7-1. Clasificación clínica de la estadificación del melanoma de piel (8.ª revisión del TNM de 2017)

Estadificación

TNM

0

Tis N0 M0

IA

T1a N0 M0

IB

T1b N0 M0

T2a N0 M0

IIA

T2b N0 M0

T3a N0 M0

IIB

T3b N0 M0

T4a N0 M0

IIC

T4b N0 M0

III

T1-4 N1-3 M0

IV

Todos los T, todos los N, M1

Rasgo T

Tis: melanoma in situ

T1: profundidad de la infiltración ≤1mm (T1a: <0,8 mm sin ulceración; T1b: <0,8 mm con ulceración o 0,8-1,0 mm independientemente de la presencia de ulceración)

T2: 1,01-2,0 mm (T2a: sin ulceración, T2b: con ulceración)

T3: 2,01-4 mm (T3a: sin ulceración, T3b: con ulceración)

T4: >4 mm (T2a: sin ulceración, T2b: con ulceración)

Rasgo N

N0: no se detectan metástasis en ganglios linfáticos

N1: metástasis en 1 ganglio linfático detectada microscópicamente (N1a), clínicamente (N1b) o presencia de una metástasis in-transit, de un tumor satélite o microsatélite sin afectación ganglionar (N1c)

N2: metástasis en 2-3 ganglios linfático detectadas microscópicamente (N2a), clínicamente (N2b) o presencia de una metástasis in-transit, de un tumor satélite o microsatélite con afectación de 1 ganglio (N2c)

N3: metástasis en ≥4 ganglios linfático detectadas microscópicamente (N3a), clínicamente/paquete de ganglios (N3b) o metástasis in-transit o tumores satélite con afectación de 2-3 ganglios/paquete (N3c)

Rasgo M

M0: no se detectan metástasis a distancia

M1: se detectan metástasis a distancia (M1a: en la piel o tejidos blandos; M1b: en los pulmones [+/– rasgo M1a]); M1c: en otros órganos fuera del sistema nervioso central [+/– M1a o M1b]); M1d: en el sistema nervioso central [+/– M1a o M1b o M1c]).

Fig. 24.7-4. Melanoma de iris: antes (A) y después de la resección (B) (proporcionado por la Profa. Bożena Romanowska-Dixon)

Fig. 24.7-5. Melanoma de coroides: antes de la braquiterapia asociada a termoterapia transpupilar (A) y después del tratamiento (B)