Cáncer de pulmón

CLASIFICACIÓN Y CARACTERÍSTICAS GENERALESArriba

1. Carcinomas no microcíticos (de células no pequeñas) (80-85 %), relativamente poco sensibles a quimioterapia (tratamiento de elección: cirugía, radioterapia)

1) Glandular (~40%): se localiza más frecuentemente en vías respiratorias de pequeño calibre (partes periféricas del pulmón). Existe una menor asociación con la exposición al humo del tabaco que en el cáncer epidermoide. Con relativa frecuencia se presenta en mujeres.

2) Epidermoide (~30 %): tiene una relación muy fuerte con la exposición al humo de tabaco, se presenta más frecuentemente en hombres, generalmente se encuentra en los bronquios de gran calibre (localización parahiliar); a menudo se produce el estrechamiento de la luz bronquial con atelectasia y alteraciones inflamatorias en el parénquima pulmonar.

3) De células grandes: localización diversa. El curso clínico es similar al del adenocarcinoma.

2. Carcinoma microcítico (de células pequeñas) (15 %): crecimiento agresivo, diseminación temprana a los ganglios linfáticos y órganos lejanos. Existe una muy fuerte asociación con el consumo de tabaco. El foco primario más frecuentemente parahiliar, en general adenopatías hiliares y mediastínicas. En la mayoría de los enfermos en el momento del diagnóstico ha metastatizado a otros órganos (más frecuentemente hígado, huesos, médula ósea, SNC, glándulas suprarrenales) y a menudo aparecen síntomas paraneoplásicos. La quimioterapia es el método principal de tratamiento.

3. Neoplasias pulmonares raras (<5 %): carcinoma adenoescamoso, carcinosarcoma (tejido mixto: epitelial y mesenquimal), carcinoma del tipo de glándulas salivales (carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoide quístico), carcinoide y tumores mesenquimales muy raros, embrionarios o del sistema linfático.

ETIOPATOGENIAArriba

El factor etiológico dominante son las sustancias cancerígenas del humo de tabaco (el tabaquismo es la causa de ~90 % de los casos en hombres y de ~80 % de los casos en mujeres). El tabaquismo pasivo también aumenta el riesgo. Otros factores que elevan el riesgo incluyen: alta contaminación del aire (p. ej. humo de biocombustibles), exposición a radón en casas. Factores menos importantes: predisposición genética, radiación ionizante, exposición ocupacional a asbesto, metales pesados y algunos compuestos químicos.

El desarrollo y la progresión de cáncer de pulmón se asocian a alteraciones moleculares, sobre todo a mutaciones en los protooncogenes (p. ej. KRAS y EGFR) y en los genes supresores (p. ej. TP53, RB y LRP1B).

CUADRO CLÍNICOArriba

El cáncer de pulmón en la fase inicial generalmente cursa de forma asintomática y en este período puede detectarse de manera accidental o gracias al tamizaje con TC a dosis bajas.

1. Síntomas

1) Síntomas relacionados con progresión local: tos, que es el síntoma más frecuente (en fumadores a menudo se observa un cambio en las características de la tos), disnea, dolor torácico, hemoptisis, neumonías recurrentes (sobre todo en la misma localización); síndrome de la vena cava superior (con afectación masiva del mediastino →Síndrome de vena cava superior), debilidad de los músculos de las extremidades superiores, dolor de hombro y/o síndrome de Horner en la afectación del vértice pulmonar (tumor de Pancoast), dolor torácico localizado (en infiltración pleural o de la pared torácica), arritmias (en infiltración del pericardio y el corazón), disfonía (a consecuencia de la parálisis del nervio laríngeo recurrente), disfagia (a consecuencia de acalasia secundaria o afectación masiva del mediastino superior).

2) Síntomas relacionados con las metástasis: dolor óseo, más raramente fracturas patológicas o síntomas de compresión; en caso de metástasis en el SNC: cefalea, síntomas focales y otras manifestaciones neurológicas (p. ej. crisis convulsivas, trastornos del equilibrio), cambios de comportamiento y de personalidad; en caso de metástasis hepáticas: hepatomegalia, dolor epigástrico, náuseas, ictericia; adenopatías cervicales o supraclaviculares.

3) Síntomas generales: en cáncer avanzado pérdida progresiva de masa corporal, debilidad, cansancio, anorexia, febrícula.

2. Signos: dependen del estadio y la localización de focos neoplásicos. En estadios avanzados pueden aparecer signos del síndrome de la vena cava superior, derrame pleural o pericárdico, atelectasia o neumonía, adenopatías regionales (supraclaviculares) y a distancia (cervicales, axilares), hepatomegalia, signos focales del SNC, neuropatía periférica o dolor óseo a la palpación. La denominada acropaquia (→Acropaquia) es un signo relativamente frecuente.

3. Síndromes paraneoplásicos

1) endocrinos: síndrome de Cushing, síndrome de secreción inadecuada de vasopresina (SIADH), síndrome carcinoide, hipercalcemia y otros

2) neuromusculares: neuropatías periféricas, encefalopatías, degeneración cerebelar, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, polimiositis

3) cutáneos: acantosis nigricans, dermatomiositis, LES, esclerosis sistémica

4) óseos: osteoartropatía hipertrófica (acropaquia)

5) vasculares: tromboflebitis superficial migratoria, endocarditis trombótica no bacteriana

6) hematológicos: anemia, CID.

DIAGNÓSTICO Y VALORACIÓN DE LA EXTENSIÓNArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de imagen. Radiografía de tórax en proyección PA y lateral (realizar en todos los enfermos con sospecha de cáncer de pulmón): tumor en el parénquima pulmonar, atelectasia, adenopatías hiliares o mediastínicas, derrame pleural, elevación unilateral del diafragma a consecuencia de su parálisis, alteraciones que indican infiltración directa de huesos o metástasis óseas. Una radiografía de tórax normal no descarta neoplasia de pulmón. TC de tórax (debe incluir también la parte superior de la cavidad abdominal): prueba básica para evaluar la extensión local (no siempre permite diagnosticar infiltración limitada al mediastino o a la pared torácica, o identificar el foco neoplásico en el parénquima pulmonar con atelectasia) y adenopatías (el criterio de diámetro de ganglio >1 cm como sospechoso de presencia de metástasis carece de precisión, por lo que en el diagnóstico diferencial deben utilizarse las calculadoras de riesgo que toman en cuenta características clínicas y radiológicas). PET: se utiliza de manera rutinaria (normalmente con 18F-FDG) en combinación con TC para diagnosticar a los enfermos potencialmente aptos de tratamiento radical; permite detectar pequeñas metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos y determinar la extensión de la neoplasia en la zona de atelectasia, y también detectar focos neoplásicos extratorácicos. RMN: examen de cerebro rutinario en casos de carcinoma microcítico de pulmón y en los enfermos con síntomas que hacen sospechar las metástasis en SNC; RMN de tórax: en la evaluación de algunas localizaciones del tumor, p. ej. en la columna vertebral o en su proximidad, y en el vértice pulmonar. Ecografía de tórax: evaluación de la pared torácica (p. ej. metástasis en las costillas), de la pleura y de la movilidad del diafragma.

2. Estudios morfológicos

1) Examen citológico de esputo (actualmente realizado raras veces debido a su baja sensibilidad) y de líquido de la cavidad pleural.

2) Fibrobroncoscopia: permite la evaluación macroscópica de las lesiones endobronquiales y la toma de muestras para el examen histológico y de lavado bronquial para la citología (lo que a veces permite determinar el diagnóstico cuando no se observan lesiones en la radiología).

3) Ecografía endobronquial (EBUS): utilizada para evaluar la extensión y la profundidad de infiltrado neoplásico, el tamaño y el carácter de algunos grupos de los ganglios linfáticos mediastínicos y para realizar la PAAF de estos ganglios (complementada en casos necesarios con una biopsia transesofágica).

4) Biopsia transtorácica: con aguja fina o, más raramente, con aguja gruesa, guiada por la TC; útil en caso de tumores localizados en las partes periféricas de pulmón.

5) Otros métodos: citología del material obtenido durante la PAAF o examen histológico de los ganglios linfáticos periféricos con sospecha de metástasis (supraclaviculares, en el surco interescalénico), mediastinoscopia, mediastinotomía, videotoracoscopia. Si los métodos anteriormente mencionados no permiten determinar el diagnóstico → toracotomía.

3. Pruebas de laboratorio. Iniciales: hemograma con recuento diferencial de leucocitos, niveles séricos de electrólitos y de la fosfatasa alcalina, análisis de orina y estudios bioquímicos básicos para evaluar la función hepática y renal; la determinación de marcadores neoplásicos en suero carece de importancia clínica.

Criterios diagnósticos

Se establecen sobre la base de los resultados del examen histológico (de elección) o citológico del material obtenido del tumor. Orden de las pruebas diagnósticas

1) lesión periférica: biopsia transtorácica → broncoscopia → toracoscopia → toracotomía

2) lesión parahiliar: broncoscopia → biopsia transesofágica → toracotomía.

Diagnóstico diferencial

1. Neumonía, infecciones fúngicas (p. ej. aspergilosis, histoplasmosis), EPOC, tuberculosis, fibrosis intersticial local, endometriosis pulmonar, sarcoidosis, granulomatosis con poliangitis, histiocitosis pulmonar, neoplasias malignas de otra etiología.

2. Tumores periféricos: foco de metástasis, neoplasias benignas, tuberculoma, absceso pulmonar, lesiones fúngicas, teratoma, hamartoma.

3. Adenopatías mediastínicas: neoplasias linfoproliferativas, tuberculosis (menos frecuentemente), sarcoidosis.

Valoración de la extensión

La base de la clasificación para el tratamiento es la determinación exacta de la extensión de la neoplasia.

1. Carcinoma no microcítico: TC de tórax con contraste, extendida a la parte superior de la cavidad abdominal, PET-TC de cuerpo completo para la clasificación óptima de tratamiento quirúrgico o radioterapia. En enfermos con sospecha de afectación de los ganglios linfáticos mediastínicos en la PET, se debe realizar biopsia guiada por ecografía a través de la pared bronquial (EBUS) o esofágica (EUS), y si su resultado es negativo, la mediastinoscopia. La extensión anatómica de la neoplasia se determina según la clasificación cTNM →tabla 1. Estadificación de la enfermedad →tabla 2. El examen histológico permite determinar la estadificación "patológica" (pTNM) y el grado de malignidad de la neoplasia (característica G).

2. Carcinoma microcítico: TC de tórax y abdomen con medio de contraste, RMN o TC cerebral. En enfermos sin signos de diseminación realizar la PET-TC de cuerpo completo, y si esto es imposible, la gammagrafía ósea con una evaluación radiográfica adicional de los focos sospechosos. Si se observan metástasis a distancia, la búsqueda de otros focos de neoplasia es inútil. Se recomienda utilizar la clasificación TNM, pero en la práctica clínica a menudo se utiliza la clasificación simplificada de extensión de la neoplasia de dos niveles:

1) forma limitada (limited disease, LD): neoplasia limitada a un solo hemitórax, eventualmente con compromiso de los ganglios linfáticos hiliares ipsilaterales y de los ganglios linfáticos mediastínicos y supraclaviculares en ambos lados, incluso también con un eventual derrame neoplásico en cavidad pleural ipsilateral

2) forma diseminada (extensive disease, ED): los focos de neoplasia están presentes fuera del área descrita en LD.

TRATAMIENTOArriba

Idealmente el método de tratamiento será elegido de manera individualizada en cada caso por una comisión médica interdisciplinaria con participación de especialistas de neumología, pruebas imagen, cirugía torácica, oncología y radioterapia. El método del tratamiento depende de la estadificación (→tabla 2), pero también juega un papel importante la función de los órganos y el estado general del paciente. Todos los enfermos fumadores deben recibir consejería antitabaco y ayuda para dejar de fumar (→Tabaquismo) porque el consumo continuo empeora significativamente el pronóstico.

Tratamiento del carcinoma pulmonar no microcítico

El método del tratamiento depende de la extensión de la neoplasia, pero también juega un papel importante la función de los distintos órganos y el estado general.

1. Tratamiento quirúrgico: resección completa del parénquima pulmonar mediante cirugía abierta (toracotomía) o con videotoracoscopia, que es el método de elección en estadio I, II y en una parte de los casos IIIA. La resección comprende más frecuentemente un lóbulo (lobectomía) o raramente —en caso del pulmón derecho— 2 lóbulos (bilobectomía), eventualmente todo el pulmón (neumonectomía) y ganglios linfáticos regionales (una alternativa es la extirpación selectiva de los ganglios linfáticos seleccionados de todos los grupos que drenan el área pulmonar afectado). Segmentectomía: realizada esporádicamente en enfermos con un diámetro del tumor <2 cm (T1a) y contraindicaciones para la lobectomía. En enfermos con característica N2 (metástasis en los ganglios mediastínicos ipsilaterales) se utiliza radioterapia radical en combinación con quimioterapia o (en enfermos seleccionados) resección precedida de quimioterapia o inmunoterapia. El tratamiento quirúrgico no tiene aplicación en casos con metástasis a los ganglios mediastínicos contralaterales.

Evaluación prequirúrgica: pruebas de esfuerzo simples (caminar por escaleras, marcha rápida), gasometría de sangre arterial en reposo y después del esfuerzo, espirometría, prueba de esfuerzo cardiopulmonar.

Tratamiento quirúrgico combinado con las siguientes técnicas:

1) radioterapia preoperatoria, en general junto con quimioterapia: en los enfermos con tumor localizado en el vértice pulmonar (tumor de Pancoast)

2) radioterapia posoperatoria (eventualmente con quimioterapia simultánea): en los enfermos después de una resección subtotal; se debe considerar en los pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos (característica N2, IIIA)

3) quimioterapia preoperatoria: se realiza en potenciales candidatos a la resección del tumor, a condición de obtener una regresión inicial de la neoplasia (a menudo enfermos en estadio IIIA con característica N2)

4) quimioterapia posoperatoria: en los enfermos en estadio II y IIIA tras una resección completa del parénquima pulmonar, sin comorbilidades importantes y en un buen estado general después de la intervención (3 o 4 ciclos de esquema que contiene cisplatino con vinorelbina o pemetrexed); iniciar hasta 6-8 semanas desde la cirugía

5) tratamiento molecular dirigido posoperatorio: osimertinib (inhibidor del EGFR) en los enfermos con cáncer de pulmón en grado II y IIIA con la denominada mutación activadora del EGFR

6) inmunoterapia posoperatoria: atezolizumab (inhibidor de PD-L1); utilizar para complementar la quimioterapia posoperatoria en los enfermos en grado II y IIIA con expresión de la proteína PD-L1.

2. Radioterapia: se realiza de rutina en los enfermos que no tienen indicación para el tratamiento quirúrgico por la estadificación (estadio IIIB en la mayoría de los enfermos) o la presencia de contraindicaciones.

Radioterapia radical

1) En enfermos seleccionados, con mayor frecuencia en estadio III, con función respiratoria adecuada: normalmente con quimioterapia simultánea (o de forma secuencial si el paciente no es apto de radio- y quimioterapia simultánea, pero entonces es menos eficaz). Dosis total de radiación 60-66 Gy, en fracciones diarias de 2,0-2,5 Gy, en ciclo semanal de 5 días. Tras concluir la radioquimioterapia, utilizar durvalumab.

2) Radioterapia estereotáctica en enfermos en grado I y en algunos casos en grado IIA con contraindicaciones de resección (la eficacia es similar a aquella de tratamiento quirúrgico).

Radioterapia paliativa: es el procedimiento de elección en enfermos con síntomas relacionados con el tumor primario (dolor, disnea, disfagia, síntomas del síndrome de vena cava superior), con metástasis óseas dolorosas y metástasis cerebrales sintomáticas no susceptibles de tratamiento quirúrgico.

3. Tratamiento endobronquial: cáncer localmente avanzado; braquiterapia, terapia fotodinámica, electrocoagulación, crioterapia, terapia láser y prótesis endobronquiales (stents).

4. Quimioterapia: utilizada en el tratamiento paliativo de los enfermos con metástasis (en casos de una buena capacidad física, sin pérdida de peso significativa y sin comorbilidades graves). Normalmente se aplican 3-4 ciclos de tratamiento con cisplatino (fármaco de elección) o carboplatino en combinación con vinorelbina, taxoides (paclitaxel y docetaxel), gemcitabina o pemetrexed. En algunos enfermos con respuesta progresiva considerar 2 ciclos adicionales. Tratamiento de segunda elección: con mayor frecuencia docetaxel o pemetrexed.

5. Terapia molecular dirigida (específica): en enfermos con carcinoma no microcítico avanzado con mutación del gen EGFR, el tratamiento de elección consiste en aplicar un inhibidor de la tirosina-cinasa del EGFR de bajo peso molecular (erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib, dacomitinib). En los enfermos con reordenamiento de los genes ALK y ROS1: inhibidor oral de la cinasa ALK (p. ej. alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib, lorlatinib, etc.). En los pacientes con la mutación V600E del gen BRAF (1-1,5 % de los carcinomas no microcíticos, normalmente adenocarcinomas): una combinación de dabrafenib con trametinib. En enfermos con cáncer pulmonar no epidermoide deben realizarse exámenes genéticos dirigidos hacia detectar las alteraciones de EGFR, ALK y ROS1.

6. Inmunoterapia: anticuerpos monoclonales (p. ej. atezolizumab, nivolumab, pembrolizumab, durvalumab, cemiplimab, ipilimumab, ramucirumab) que bloquean el receptor de muerte celular programada tipo 1 (PD-1) o su ligando (PD-L1). Estos fármacos se utilizan en la primera y las siguientes líneas de tratamiento del cáncer de pulmón avanzado, y también como tratamiento complementario de la radioquimioterapia radical en enfermos con cáncer de extensión local o regional.

PERSPECTIVA CHILENA

El cemiplimab no se encuentra registrado en Chile.

Tratamiento del carcinoma pulmonar microcítico

Método básico: quimioterapia (con mayor frecuencia 4-6 ciclos del esquema de 2 fármacos con cisplatino o carboplatino en combinación con etopósido). En el caso de recidiva después del primer tratamiento considerar la posibilidad de utilizar la quimioterapia de nuevo. Los síntomas en el tórax y las metástasis sintomáticas en el SNC o en los huesos después de la quimioterapia son una indicación para la irradiación paliativa.

1. Tratamiento de la forma limitada (estadios I-III): quimioterapia + irradiación del foco primario de neoplasia en el tórax y de los ganglios linfáticos regionales; lo más eficaz es el uso simultáneo de ambos métodos. En casos particulares es posible el tratamiento quirúrgico. En los enfermos con remisión de la neoplasia en el tórax adicionalmente irradiación craneal electiva.

2. Tratamiento de la forma diseminada (estadio IV): en enfermos en buen estado clínico se utiliza la quimioterapia según las reglas descritas para la forma limitada (eventualmente asociada con el atezolizumab). En enfermos con remisión de neoplasia en el tórax adicionalmente se realiza irradiación craneal electiva y —en enfermos seleccionados— también la irradiación del tórax.

Tratamiento del carcinoide pulmonar

Tratamiento quirúrgico (lobectomía, y —en caso de tumores de menor tamaño y periféricos— segmentectomía; tumores con localización intrabronquial: posibles intervenciones ahorradoras). En los carcinoides atípicos (neoplasias pulmonares neuroendocrinas altamente diferenciadas, G2) el tratamiento es como el descrito en el cáncer de pulmón.

PRONÓSTICOArriba

En total, a los 5 años sobrevive 10-15 % de los enfermos diagnosticados de carcinoma no microcítico pulmonar (operados y no operados conjuntamente). El porcentaje de supervivencias a 5 años después de una resección total del cáncer no microcítico en estadios I, II y IIIA es, respectivamente: 60-80 %, 40-50 % y 15-25 %, y en enfermos en estadio III sometidos a radio(quimio)terapia ~35 %. En estadio IV la mediana de supervivencia es de 10-12 meses. Carcinoma microcítico: el porcentaje de supervivencia a 3 años en enfermos con una forma limitada es de ~20 %, y en aquellos con una forma diseminada un período largo de supervivencia es muy poco frecuente.

TABLAS