Hepatitis autoinmune

Definición y etiopatogeniaArriba

La hepatitis autoinmune (HAI) es un proceso crónico inflamatorio y necrótico del tejido hepático, de etiología desconocida, que no se cura espontáneamente. Está relacionado con un incremento en la concentración de γ-globulinas en plasma y con la presencia de autoanticuerpos tisulares circulantes, los cuales probablemente son solo un marcador de la enfermedad y no son parte de la patogenia.

CUADRO CLÍNICOArriba

Ocurre a cualquier edad, con mayor frecuencia entre los 10-30 y 40-60 años de edad. Es 4 veces más frecuente en mujeres. Puede cursar completamente asintomática o con síntomas de hepatitis aguda o crónica. El síntoma predominante y a veces único es el cansancio (85 % de los enfermos). Puede presentarse ictericia de intensidad variable (a veces significativa), síntomas de endocrinopatía, ~30 % de los enfermos en el momento de diagnóstico presenta manifestaciones de cirrosis hepática. El curso es rara vez fulminante con síntomas de insuficiencia hepática aguda. En niños y personas jóvenes el curso es más agresivo y la susceptibilidad al tratamiento es menor. En personas mayores el curso es más leve y la resistencia a esteroides es rara. Típicamente, la actividad de la enfermedad es oscilante (con períodos de exacerbación y períodos silentes), con menor frecuencia es estable (en tal caso, la actividad de ALT y AST en suero puede resultar normal o ligeramente aumentada), y va evolucionando lentamente hacia la cirrosis hepática. La HAI no tratada en 5 años evoluciona hacia una cirrosis hepática descompensada en >80 % de los enfermos. La HAI puede acompañarse de otras enfermedades autoinmunes (enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Graves-Basedow, enfermedad celíaca) u otras enfermedades autoinmunes de hígado y vías biliares (los denominados variantes de la HAI →más adelante).

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En América Latina, las clases de moléculas HLA detectadas son diferentes a las de Norteamérica y Europa. En cuanto a la asociación de HAI con HLA de clase II, los estudios de México, Venezuela y Colombia confirmaron los hallazgos antes mencionados, atribuyendo los alelos DRB1*0405 y DRB1*1301, DQB1*02 y DQB1*0603 como factores de riesgo para HAI, y concluyendo que no se encontró HLA-DR3 en pacientes de Latinoamérica.

Los pacientes de América Latina son diagnosticados a edades >30 años, y la presencia de hepatitis ictérica llegó al 50 %.La existencia  de cirrosis en el diagnóstico varía del 35,5 al 62,3 %. Las tasas de respuesta al tratamiento más bajas, observadas en las series Latinoamericanas, pueden explicarse por la mayor frecuencia de cirrosis, enfermedad descompensada, hepatitis más grave y edad de inicio más temprana.

DIAGNÓSTICOArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

1) pruebas bioquímicas de la sangre: actividad aumentada de ALT y AST en suero (de grado variable, desde leve hasta varias veces mayor que el LSN; AST/ALT generalmente <1), aumento de la concentración de bilirrubina, actividad de ALP normal o ligeramente aumentada

2) pruebas inmunológicas: aumento de la concentración de γ-globulinas en suero (hipergammaglobulinemia policlonal, sobre todo IgG); presencia de varios autoanticuerpos, con mayor frecuencia (>80 %) los antinucleares (AAN) y/o antimúsculo liso (SMA) o antiactina, raramente (3-4 %) los antimicrosomales hepáticos y renales tipo 1 (anti-LKM-1), además de los anticitoplasma de neutrófilos con patrón perinuclear (p-ANCA; en la mayoría de los enfermos, inespecíficos para la HAI); en un pequeño porcentaje de enfermos no hay ningún anticuerpo o aparecen anticuerpos que no se determinan de forma rutinaria (p. ej. LC-1 o anti-SLA/LP).

2. Examen histológico de biopsia hepática: necesario en caso de sospecha de HAI; hepatitis crónica con diverso grado de actividad inflamatoria y estadio de fibrosis.

3. Elastografía: permite evaluar el grado de la fibrosis hepática y puede ser útil para la vigilancia del tratamiento (realizar la prueba después de ≥6 meses de tratamiento inmunosupresor, puesto que la actividad inflamatoria de HAI puede afectar el resultado). Un resultado >10,5 kPA en la elastografía impulsional indica una fibrosis avanzada (F >3) y >16 kPa indica cirrosis hepática.

Criterios diagnósticos

No existen manifestaciones clínicas ni resultados de pruebas de laboratorio (salvo los anticuerpos SLA/LP) que sean patognomónicos de la HAI. Hay que descartar otras causas de hepatitis (virales, hereditarias, metabólicas, colestásicas y posmedicamentosas). Es imprescindible el examen histológico de biopsia hepática.

Criterios diagnósticos →tabla 1. En los enfermos con HAI en los cuales aparecen síntomas de otra enfermedad hepática crónica, en la mayoría de los casos colestásica, se diagnostica síndrome de superposición. Se distinguen también síndromes de outlier, en los que la hepatitis está acompañada de los síntomas autoinmunes, pero no se cumplen todos los criterios de HAI. Los síndromes de superposición (p. ej. HAI + colangitis biliar primaria, HAI + colangitis esclerosante primaria, HAI + hepatitis viral crónica) y síndromes de outlier (colangitis autoinmune, hepatitis criptogénica) son variantes de la HAI.

En los enfermos con diagnóstico de HAI, se debe realizar tamizaje hacia la enfermedad celíaca, y hacia otras enfermedades (artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales, diabetes mellitus) en función del cuadro clínico.

Diagnóstico diferencial

Hepatitis causada por virus (VHA, VHB, VHC, VEB, CMV o virus del herpes simple), hepatitis por medicamentos, esteatohepatitis (alcohólica →Enfermedad hepática alcohólica y no alcohólica →Enfermedad hepática grasa no alcohólica), colangitis biliar primaria →Colangitis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria, hemocromatosis hereditaria, enfermedad de Wilson, déficit de α1-antitripsina.

TratamientoArriba

Principios generales

1. El tratamiento farmacológico (inmunosupresor) está absolutamente indicado en caso de:

1) actividad de AST >10 × LSN

2) AST >5 × LSN y concentración de γ-globulinas ≥2 × LSN

3) necrosis en puente o multiacinar en el estudio histológico.

Debido al carácter progresivo de la enfermedad, la decisión sobre el inicio del tratamiento puede tomarse en un enfermo con diagnóstico seguro de HAI, incluso si no hay indicaciones absolutas para el tratamiento. En enfermos asintomáticos, con la actividad de aminotransferasas normal o ligeramente elevada, la concentración de γ-globulinas levemente aumentada y la actividad mínima de lesiones inflamatorias en el cuadro histopatológico de la muestra hepática, el riesgo de progresión de la enfermedad es relativamente bajo. En tal caso, no es necesario iniciar terapia, sin embargo, debe vigilarse la progresión de la enfermedad. Antes del inicio del tratamiento inmunosupresor, dentro de lo posible, está indicada la vacunación contra la hepatitis A y hepatitis B en caso de título de anticuerpos específicos en sangre por debajo del nivel protector.

El tratamiento no está indicado en enfermos con cirrosis sin signos de inflamación activa (es decir, sin células inflamatorias en la biopsia hepática y con actividad normal o levemente aumentada de aminotransferasas séricas).

2. Trasplante hepático: tratamiento de elección en la HAI avanzada con insuficiencia hepática.

3. Abstinencia absoluta de alcohol.

Tratamiento farmacológico

Objetivo del tratamiento: remisión clínica y bioquímica (normalización de la actividad de aminotransferasas y de la concentración de IgG en suero).

1. Inducción de la remisión: prednisolona o prednisona VO inicialmente 40-60 mg/kg/d. Después de la disminución de la actividad de aminotransferasas en ≥50 % (generalmente en 2-4 semanas) asociar azatioprina (antes de administrarla está indicado determinar la actividad de la tiopurina metiltransferasa [TPMT], ya que su ausencia es una contraindicación para administrar azatioprina) inicialmente 50 mg/d, ir aumentando la dosis hasta 1-2 mg/kg/d y disminuir la dosis de glucocorticoides lentamente hasta 10 mg/d, controlando la actividad de AST y ALT, y la concentración de IgG (un repunte en sus niveles significa una reducción de la dosis demasiado rápida). Esquema de tratamiento sugerido para pacientes de peso corporal ~60 kg

1) prednisona/prednisolona 60 mg, reduciendo la dosis en 10 mg/semana en las semanas 2, 3 y 4, después en 5 mg/semana en las semanas 5, 6 y 7, luego en 2,5 mg/semana en las semanas siguientes. A partir de la semana 10 la dosis será de 10 mg/d (es posible reducir la dosis a 7,5 mg/d en caso de la actividad normal de las aminotransferasas e intentar suspender los glucocorticoides reduciendo la dosis en 2,5 mg cada 3-4 meses)

2) azatioprina: a partir de la 3.ª semana del tratamiento 50 mg/d durante siguientes 2 semanas y 100 mg/d a partir de la semana 5.

Después de llegar a una remisión bioquímica y de suspender los glucocorticoides (en general pasados ~2 años de tratamiento), durante los siguientes meses el enfermo debe continuar la toma de AZA.

En caso de contraindicaciones o intolerancia a la azatioprina, puede considerarse la administración del micofenolato de mofetilo.

2. Tratamiento de mantenimiento: azatioprina 1-2 mg/kg/d (a menudo 100 mg/d) y prednisona 10 mg/d. En lugar de prednisolona/prednisona, puede utilizarse la budesonida VO en la inducción de la remisión 3 mg 3 × d, y en el tratamiento de soporte 3 mg 1 × d en combinación con la azatioprina (causa menos efectos adversos que prednisona/prednisolona; puede ser fármaco de elección en enfermos hasta ahora no tratados, con forma de HAI leve y no complicada, o con riesgo elevado de efectos adversos de la corticoterapia; las contraindicaciones son la cirrosis hepática, HAI grave y otras enfermedades autoinmunes concomitantes). Indicar la suplementación de calcio (1000-1200 mg de calcio elemental/d) y de vitamina D (≥400-800 UI/d) durante el tratamiento con glucocorticoides. Continuar el tratamiento durante ≥3 años y ≥2 años tras la remisión bioquímica plena. La suspensión del tratamiento puede plantearse únicamente tras realizar biopsia hepática. Si en el estudio histológico no hay signos de actividad inflamatoria, ir disminuyendo las dosis de glucocorticoides y azatioprina (controlando las pruebas de laboratorio). Fármacos alternativos para el tratamiento de la HAI resistente a corticoides: micofenolato de mofetilo (usado con mayor frecuencia, particularmente en enfermos que no toleran azatioprina), ciclosporina, tacrólimus, sirólimus.

En enfermos con HAI grave, se debe intentar la monoterapia con prednisolona/prednisona. Si dentro de 1-2 semanas no ocurre mejoría o si llega al empeoramiento, el enfermo debe derivarse al trasplante hepático. Los enfermos con HAI e insuficiencia hepática aguda deben derivarse inmediatamente al trasplante hepático.

3. Tratamiento de recaídas: tras finalizar el tratamiento se produce una recaída en un 50-90 % de los casos, normalmente en un período de 12 meses → aplicar el tratamiento como en la inducción de remisión. Después de una recaída utilizar el tratamiento de mantenimiento de forma indefinida.

VIGILANCIAArriba

Las pruebas bioquímicas de control (actividad de AST y ALT, concentración de IgG) en la fase de inducción de remisión se realizan inicialmente 1 × semana, después cada 2 semanas, y durante el tratamiento de mantenimiento cada 3-6 meses. El título de anticuerpos no tiene valor pronóstico ni se utiliza para vigilar la actividad de la enfermedad.

Está indicada la evaluación no invasiva de fibrosis hepática por elastografía impulsional después de 6 meses de tratamiento inmunosupresor eficaz.

SITUACIONES ESPECIALESArriba

Embarazo y lactancia

Se debe desaconsejar el embarazo a mujeres con manifestaciones de cirrosis hepática e hipertensión portal (p. ej. debido al riesgo de sangrado de varices esofágicas). La HAI en la fase de remisión no es una contraindicación para el embarazo, pero este debe planificarse transcurrido por lo menos un año tras alcanzar una dosis de mantenimiento estable de los inmunosupresores. A los 3 meses antes del embarazo planificado el micofenolato de mofetilo debe interrumpirse y sustituirse por otro fármaco. Las mujeres tratadas con glucocorticoides y/o AZA deben continuar el tratamiento (ambos fármacos se consideran seguros durante el embarazo). Se recomienda realizar las pruebas de control durante el embarazo 1 × mes. Durante los 6 meses posteriores al parto, es necesaria una observación estricta (cada 2-4 semanas), debido al riesgo de exacerbación de la HAI, que es mayor en el período perinatal.

No hay contraindicaciones para la lactancia.

PronósticoArriba

Un 91 % de los enfermos adecuadamente tratados sobrevive a los 10 años, un 70 % a los 20 años. El pronóstico es incierto en caso de cirrosis hepática o de ausencia de remisión después de 2 años de tratamiento (en 5 años, en la mayoría de los enfermos se desarrolla una insuficiencia hepática). La HAI es la causa de un 2-3 % de los trasplantes hepáticos en Europa, y el porcentaje de supervivencia a los 5 años después del trasplante es del 72 %.

TABLAS