Hemocromatosis hereditaria

Definición y etiopatogeniaArriba

La hemocromatosis hereditaria (HH) es una enfermedad genética que se caracteriza por saturación de transferrina (TSAT) aumentada y sobrecarga de hierro en el hígado, sin anemia y/o sin reticulocitosis. Debido al déficit o función anómala de la hepcidina, se produce un aumento en la absorción de hierro en el intestino delgado, lo que eleva el pool de hierro circulante (lo que se expresa como aumento de TSAT) y puede conducir a una acumulación de hierro progresiva en el organismo, sobre todo en: hígado, células B de los islotes pancreáticos, corazón, articulaciones y otros tejidos (cantidad promedio de hierro en tejidos de los enfermos: >20 g; valores normales: 4-5 g). Los depósitos de hierro dañan estos órganos. La hemocromatosis hereditaria dependiente de la mutación del gen HFE (HFE-HH) se hereda con carácter autosómico recesivo. La causa de ~80 % de los casos de HFE-HH es la mutación C282Y del gen que codifica la proteína reguladora de la homeostasis de hierro (HFE), responsable (junto con otros factores) de la estimulación de la producción hepática de la hepcidina, una proteína de fase aguda que inhibe la absorción de hierro en el tracto digestivo y su liberación de los macrófagos. La penetración clínica de esta mutación es baja (~28 % en hombres y ~1 % en mujeres [debido a la influencia "protectora" de la pérdida de sangre durante la menstruación y de embarazos]). En el resto de los casos se presentan otras mutaciones del gen HFE (p. ej. H63D, S65C) o mutaciones de otros genes, p. ej. solo de la hepcidina.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURALArriba

La HFE-HH al inicio es asintomática. La HFE-HH clínicamente establecida, ocurre con más frecuencia en hombres. Los primeros síntomas aparecen generalmente con >40 años de edad en hombres y >50 años en mujeres (en mujeres posmenopáusicas). Síntomas tempranos: debilitamiento, artralgia (con mayor frecuencia alteraciones en articulaciones metacarpofalángicas de dedos 2.º y 3.º, con menor frecuencia en muñecas, codos, hombros y caderas; en general simétricas), disminución de la libido y otras manifestaciones de hipogonadismo hipogonadotrópico (consecuencia de la acumulación de hierro en la hipófisis, trastornos de la erección, amenorrea). Los síntomas tardíos son el resultado de la hepatitis crónica o de la cirrosis hepática →Cirrosis hepática, miocardiopatía, daño pancreático (diabetes en ~70 %), acúmulo de hierro y de melanina en la piel (incremento de la pigmentación). La enfermedad no tratada tiene un carácter progresivo. En ~1/3 de los enfermos con cirrosis se desarrolla un carcinoma hepatocelular.

La denominada hemocromatosis juvenil, causada por mutaciones de genes de hepcidina o hemojuvelina, tiene un curso más grave y progresa con mayor rapidez. Los primeros síntomas (hipogonadismo e insuficiencia cardíaca) aparecen a 15-20 años.

DIAGNÓSTICOArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio. Estudios bioquímicos de sangre: aumento de TSAT (>45 % en mujeres y >50 % en hombres; normalmente sigue elevada a pesar de la eliminación de hierro mediante flebotomías), niveles elevados de ferritina (>200 μg/l en mujeres y >300 μg/l en hombres) y de hierro, aumento de la actividad de ALT y AST (en algunos enfermos).

2. Pruebas de imagen: signos de cirrosis hepática y de sus complicaciones. En la enfermedad avanzada la TC y la RMN muestran un aumento en la cantidad de hierro hepático.

3. Elastografía: la elastografía impulsional se recomienda en todos los enfermos para evaluar el grado de fibrosis.

4. Examen histológico de biopsia hepática: no es necesario para el diagnóstico. Está indicado para determinar la estadificación de la enfermedad (diagnóstico de cirrosis) con una ferritina >1000 µg/l; demuestra una cantidad excesiva de hierro en los hepatocitos, fibrosis y remodelación cirrótica.

5. Examen genético: presencia de la mutación del gen HFE (criterio diagnóstico). Indicaciones para la prueba:

1) elevación de TSAT (>45 % en mujeres, >50 % en hombres) y de ferritina sérica (>200 µg/l en mujeres, >300 µg/l en hombres) en personas con o sin síntomas indicativos de hemocromatosis

2) familiar de 1.er grado de un enfermo con HH.

En primer lugar se recomienda realizar la identificación de la mutación C282Y del gen HFE. El estudio de detección de la mutación H63D está indicado en enfermos con sobrecarga de hierro (tras descartar otras causas posibles) no homocigotos para C282Y. No se recomienda realizar pruebas de detección de la mutación S65C (no conduce a la sobrecarga de hierro).

Criterios diagnósticos

La HFE-HH se diagnostica en caso de detectar

1) criterios de laboratorio de sobrecarga de hierro, es decir, TSAT ≥45 % y niveles elevados de ferritina (>300 μg/l en hombres y >200 μg/l en mujeres)

2) mutación C282Y del gen HFE en homocigotos (estándar de oro para el diagnóstico de hemocromatosis clásica).

En caso de heterocigotos para C282Y/H63D y homocigotos para H63D, para diagnosticar la hemocromatosis es necesario confirmar la sobrecarga de hierro en la RMN o biopsia de hígado, pero también se recomienda buscar otras causas de sobrecarga de hierro e hiperferritinemia.

Diagnóstico diferencial

Sobrecarga de hierro secundaria, incluidas otras hepatopatías crónicas: NAFLD, NASH, hepatitis crónicas, cirrosis hepática, porfiria cutánea tardía, otros síndromes genéticos asociados a la sobrecarga de hierro (p. ej. atransferinemia, aceruloplasminemia), otras causas de hiperferritinemia.

TratamientoArriba

Debe iniciarse con la concentración sérica de ferritina >200 μg/l en mujeres y >300 μg/l en hombres, y la TSAT ≥45 %.

1. Flebotomías: tratamiento de elección para eliminar el exceso de hierro del organismo. Inicialmente (en fase de inducción) cada 1-2 semanas realizar una flebotomía de 500 ml de sangre (elimina ~250 mg de hierro). Antes de cada flebotomía determinar los niveles de hemoglobina (si <11 g/dl → detener las flebotomías por un tiempo; si 11-12 g/dl → reducir su frecuencia). Determinar la ferritina después de cada 4 flebotomías, hasta conseguir el valor de 200 µg/l, posteriormente cada 1-2 flebotomías, hasta que sus niveles disminuyan hasta 50 µg/l. Luego realizar una flebotomía de 500 ml de sangre cada 2-6 meses (fase de mantenimiento) y controlar la ferritina cada 6 meses. Los niveles diana de ferritina son de 50-100 μg/l. Antes de la flebotomía el paciente debe estar bien hidratado y después de la misma evitar el esfuerzo físico durante 24 h.

La eritrocitaféresis, si está disponible, es una alternativa a flebotomías.

2. Tratamiento farmacológico: si no es posible realizar flebotomías (p. ej. por anemia significativa o por hipoproteinemia) → utilizar deferoxamina 20-60 mg/kg/d en infusiones iv. o VSc en 8-12 h; una dosis del fármaco elimina 10-50 mg del hierro. Si el tratamiento con deferoxamina es imposible o insuficiente → utilizar deferasirox (en general 10-20 mg/kg/d VO) o deferiprona (en general 25 mg/kg 3 × d VO).

PERSPECTIVA MEXICANA

En México el deferasirox está disponible solo en presentación VO, en forma de comprimidos de 180 mg y 360 mg.

3. Se recomienda evaluar al enfermo para detectar las manifestaciones extrahepáticas de HH (arritmias y trastornos de la contractilidad del miocardio, cambios articulares, osteoporosis, diabetes mellitus, manifestaciones de hipogonadismo) y tratarlas de manera pertinente junto con las flebotomías.

4. Se recomienda limitar el consumo de carne roja, evitar el alcohol (o consumirlo en cantidades muy pequeñas) y no suplementar hierro ni vitamina C (aumenta la absorción de hierro).

5. Se recomienda no consumir marisco crudo o poco cocido y evitar que las heridas entren en contacto con agua marina, debido al riesgo de infección por la bacteria Vibrio vulnificus, la cual en enfermos con HH puede causar una infección generalizada con alta tasa de mortalidad.

6. Todos los enfermos deben vacunarse contra el VHA y VHB. Los enfermos con cirrosis deben vacunarse anualmente contra la gripe y cada 5 años contra el neumococo.

VIGILANCIAArriba

Determinar el hemograma cada 3 meses o antes de cada flebotomía (mantener Hb >11 g/dl) y cada 6 meses la concentración sérica de ferritina (mantener 50-100 µg/l).

Debido al riesgo elevado de hepatocarcinoma, en enfermos con fibrosis intensa o con cirrosis hepática hay que realizar tamizaje dirigido hacia esta neoplasia (→Hepatocarcinoma).

PronósticoArriba

La cirrosis hepática tiene mayor influencia en el pronóstico. El hepatocarcinoma (que se desarrolla en un hígado cirrótico) es la causa de la muerte en ~45 % de los enfermos con HFE-HH. La segunda causa más frecuente es la miocardiopatía. Un tratamiento eficaz (antes del desarrollo de cirrosis hepática y otras complicaciones irreversibles) asegura una supervivencia igual a la del resto de la población.