Hemocromatosis hereditaria

Definición y etiopatogeniaArriba

La hemocromatosis hereditaria (HH) es una enfermedad genética, en la que se produce un aumento de la absorción de hierro en el intestino delgado, lo que lleva a la sobrecarga de hierro, es decir, una acumulación excesiva de hierro en tejidos (sobre todo en el hígado, páncreas, corazón, articulaciones e hipófisis), que causa daños en estos órganos. La hemocromatosis hereditaria dependiente de la mutación del gen HFE (HFE-HH) se hereda con carácter autosómico recesivo. La causa de ~80 % de los casos de HFE-HH es la mutación C282Y del gen que codifica la proteína reguladora de la homeostasis de hierro (HFE), responsable (junto con otros factores) de la estimulación de la producción hepática de la hepcidina, una proteína de fase aguda que inhibe la absorción de hierro en el tracto digestivo y su liberación de los macrófagos. La penetración clínica de esta mutación es baja (~28 % en hombres y ~1 % en mujeres [debido a la influencia “protectora” de la pérdida de sangre durante la menstruación y de embarazos]). En el resto de los casos se presentan otras mutaciones del gen HFE (p. ej. H63D, S65C), o mutaciones de otros genes, p. ej. solo de la hepcidina. El aumento de la absorción de hierro conlleva su acúmulo en los órganos parenquimatosos, sobre todo en hígado, páncreas, corazón y articulaciones.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURALArriba

La HFE-HH con frecuencia es asintomática. La HFE-HH clínicamente establecida, ocurre con más frecuencia en hombres. Los primeros síntomas aparecen generalmente con >40 años de edad en hombres y >50 años en mujeres (en mujeres posmenopáusicas). Síntomas tempranos: debilitamiento, artralgia (con mayor frecuencia alteraciones en articulaciones metacarpofalángicas de dedos 2.º y 3.º, con menor frecuencia en muñecas, codos, hombros y caderas; en general simétricas), disminución de la libido y otras manifestaciones de hipogonadismo hipogonadotrópico (consecuencia de la acumulación de hierro en la hipófisis). Los síntomas tardíos son el resultado de la hepatitis crónica o de la cirrosis hepática →Cirrosis hepática, miocardiopatía, daño pancreático (diabetes en ~70 %), acúmulo de hierro y de melanina en la piel (incremento de la pigmentación). La enfermedad no tratada tiene un carácter progresivo. En ~1/3 de los enfermos con cirrosis se desarrolla un carcinoma hepatocelular.

La denominada hemocromatosis juvenil, causada por mutaciones de genes de hepcidina o hemojuvelina, tiene un curso más grave y progresa con mayor rapidez. Los primeros síntomas (hipogonadismo e insuficiencia cardíaca) aparecen a 15-20 años de edad.

DIAGNÓSTICOArriba

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

1) pruebas bioquímicas de sangre: concentraciones de hierro y ferritina aumentadas (la mayoría de los enfermos), saturación de transferrina por hierro significativamente aumentada (>45 %), actividad de ALT y AST aumentada (en general <100 UI/l; ALT >AST)

2) prueba genética: confirma el diagnóstico al demostrar, mediante el método de la PCR, la presencia de mutaciones específicas; indicaciones

a) ferritina sérica aumentada (>200 µg/l en mujeres, >300 µg/l en varones) y/o una saturación de transferrina aumentada (≥45 %) en personas con síntomas de enfermedad hepática o asintomáticas

b) familiar de 1.er grado de un enfermo con HH.

2. Pruebas de imagen: signos de cirrosis hepática y de sus complicaciones. En la enfermedad avanzada la TC y la RMN muestran un aumento en la cantidad de hierro hepático. La elastografía permite valorar el grado de fibrosis hepática.

3. Examen histológico de biopsia hepática: no es necesario para el diagnóstico. Está indicado para determinar la estadificación de la enfermedad (diagnóstico de cirrosis) con una ferritina >1000 µg/l; demuestra una cantidad excesiva de hierro en los hepatocitos, fibrosis y remodelación cirrótica.

Criterios diagnósticos

La HFE-HH se diagnostica en caso de detectar

1) signos de sobrecarga de hierro, es decir, una saturación de transferrina ≥45 % y una concentración de ferritina aumentada

2) mutación homocigota C282Y del gen HFE (estándar de oro para el diagnóstico de la hemocromatosis clásica) o heterocigoto C282Y/H63D; otros polimorfismos del gen HFE (incluido homocigoto H63D) deben interpretarse con cautela (en la mayoría de los casos no presentan importancia clínica) y hay que buscar otras causas del exceso de hierro (hiperferritinemia).

Para establecer el diagnóstico no es necesaria la biopsia hepática.

Diagnóstico diferencial

Otras causas de sobrecarga de hierro secundaria, incluidas otras hepatopatías crónicas: NAFLD/NASH, hepatitis crónicas, cirrosis hepática, porfiria cutánea tardía.

TratamientoArriba

Debe iniciarse con la concentración sérica de ferritina >300 ng/ml en varones y >200 ng/ml en mujeres, y la saturación de transferrina ≥45 %.

1. Flebotomías: tratamiento de elección para eliminar el exceso de hierro del organismo. Cada 1-2 semanas realizar una flebotomía de 500 ml de sangre (elimina ~250 mg de hierro), hasta conseguir que la concentración de ferritina sea 50-100 ng/ml y la saturación de transferrina <50 % (generalmente se necesitan 1-2 años y la eliminación de ~25 g de hierro). Controlar el hemograma antes de cada flebotomía (está indicado mantener la concentración de Hb >11 g/dl), y la concentración de ferritina cada 3 meses (objetivo 50-100 µg/l). Tratamiento de mantenimiento: una flebotomía de 500 ml de sangre cada 2-4 meses (dependiendo de la concentración de ferritina). Antes de la flebotomía el paciente debe estar bien hidratado y después de la misma evitar el esfuerzo físico durante 24 h.

2. Si no es posible realizar flebotomías (p. ej. por anemia significativa o por hipoproteinemia) → utilizar deferoxamina 20-60 mg/kg/d en infusiones iv. o VSc en 8-12 h; una dosis del fármaco elimina 10-50 mg del hierro. Si el tratamiento con deferoxamina es imposible o insuficiente → utilizar deferasirox (en general 10-20 mg/kg/d VO) o deferiprona (en general 25 mg/kg 3 × d VO).

3. No recomendar limitaciones de la ingesta de carne a enfermos tratados con flebotomías. Los enfermos no deben beber alcohol (en caso de cirrosis es necesaria una abstinencia absoluta de alcohol), ni suplementar preparados de hierro ni de vitamina C (aumenta la absorción de hierro).

4. Tratar las complicaciones orgánicas según las recomendaciones generales.

5. Todos los enfermos deben vacunarse contra el VHA y VHB. Los enfermos con cirrosis deben vacunarse anualmente contra la gripe y cada 5 años contra el neumococo.

OBSERVACIÓNArriba

Determinar el hemograma cada 3 meses o antes de cada flebotomía (mantener Hb >11 g/dl), y cada 3 meses la concentración sérica de ferritina (mantener 50-100 µg/l).

Debido al riesgo elevado de hepatocarcinoma, en enfermos con fibrosis intensa o con cirrosis hepática hay que realizar tamizaje dirigido hacia esta neoplasia (→Hepatocarcinoma).

PronósticoArriba

La cirrosis hepática tiene mayor influencia en el pronóstico. El hepatocarcinoma (que se desarrolla en un hígado cirrótico) es la causa de la muerte en ~45 % de los enfermos con HFE-HH. La segunda causa más frecuente es la miocardiopatía. Un tratamiento eficaz (antes del desarrollo de cirrosis hepática y otras complicaciones irreversibles) asegura una supervivencia igual a la del resto de la población.