Hemocromatosis primaria

 DEFINICIÓN Y ETIOPATOGENIA Arriba

Es una enfermedad congénita con herencia autosómica recesiva. La causa de ~80 % de los casos (hemocromatosis clásica) es la mutación C282Y del gen que codifica la hefastina (HFE) que, junto con otros factores, es responsable de la estimulación de la producción hepática de la hepcidina, una proteína de fase aguda que inhibe la absorción de hierro en el tracto digestivo y su liberación de los macrófagos. La penetración clínica de esta mutación es baja (~28 % en hombres y ~1 % en mujeres, en este último caso debido a la influencia “protectora” de la pérdida de sangre durante la menstruación y los embarazos). En el resto de los casos se presentan otras mutaciones del gen HFE o mutaciones de otros genes, p. ej. solo de la hepcidina. El aumento de la absorción de hierro conlleva su acúmulo en los órganos parenquimatosos, sobre todo en hígado, páncreas, corazón y articulaciones.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL Arriba

La hemocromatosis clásica, clínicamente establecida, ocurre con más frecuencia en hombres. Los primeros síntomas aparecen generalmente con >40 años de edad en hombres y >50 años en mujeres (en mujeres posmenopáusicas). Los primeros síntomas son: debilidad, disminución de la libido y dolores articulares (más frecuentemente de manos y muñecas). Los síntomas tardíos son el resultado de la hepatitis crónica o de la cirrosis hepática →cap. 7.12, miocardiopatía, daño pancreático (diabetes en ~70 %), acúmulo de hierro y de melanina en la piel (pigmentación aumentada) y trastornos hormonales (hipopituitarismo, sobre todo con déficit gonadotrópico, raramente hipotiroidismo). La enfermedad no tratada tiene un carácter progresivo. En ~1/3 de los enfermos con cirrosis hepática se desarrolla un carcinoma hepatocelular.

La denominada hemocromatosis juvenil, causada por mutaciones de hepcidina o hemojuvelina, tiene un curso más severo y progresa con mayor rapidez. Los primeros síntomas (hipogonadismo e insuficiencia cardíaca) aparecen a 15-20 años de edad.

DIAGNÓSTICO Arriba

Exploraciones complementarias

1. Análisis de sangre: concentraciones de hierro y ferritina aumentadas (en la mayoría de los enfermos), saturación de transferrina por hierro significativamente aumentada (>45 %), actividad de ALTAST en suero aumentadas (en general <100 uds./l; ALT >AST).

2. Pruebas de imagen: signos de cirrosis hepática y de sus complicaciones. En la enfermedad avanzada la TC y la RMN muestran un aumento en la cantidad de hierro hepático. La elastografía permite valorar el grado de fibrosis hepática.

3. Examen histológico de biopsia hepática: a veces resulta útil para determinar el estadio de la enfermedad y descartar otras enfermedades hepáticas. Demuestra una cantidad excesiva de hierro en los hepatocitos, fibrosis y remodelación cirrótica.

4. Examen genético: confirma el diagnóstico al demostrar, mediante el método de la PCR, la presencia de mutaciones específicas. Está indicado en el caso de:

1) una concentración alta de ferritina en suero (>200 µg/l en mujeres, >300 µg/l en hombres) y/o una saturación de transferrina aumentada (≥45 %) en con síntomas de enfermedad hepática o asintomáticos

2) en los familiares de primer grado de los enfermos con hemocromatosis primaria.

Criterios diagnósticos

1) Signos de sobrecarga de hierro, es decir, una saturación de transferrina ≥45 % y una concentración de ferritina aumentada.

2) Mutación homocigota C282Y del gen HFE (es el estándar de oro para el diagnóstico de la hemocromatosis clásica) o heterocigoto C282Y/H63D. Otros polimorfismos del gen HFE (incluido homocigoto H63D) se deben interpretar cautelosamente (en la mayoría de los casos no presentan importancia clínica) y hay que buscar otras causas del exceso de hierro (hiperferritinemia).

Para establecer el diagnóstico no es necesaria la biopsia hepática.

Diagnóstico diferencial

Siderosis secundarias, otras enfermedades hepáticas crónicas y cirrosis hepática, porfiria cutánea tardía.

TRATAMIENTO Arriba

1. Flebotomías: tratamiento de elección para eliminar el exceso de hierro del organismo. Cada 1-2 semanas realizar una flebotomía de 500 ml de sangre (elimina ~250 mg de hierro), hasta conseguir que la concentración de ferritina sea <50–100 ng/ml y la saturación de transferrina <50 % (generalmente se necesitan 1-2 años y la eliminación de ~25 g de hierro). El tratamiento de mantenimiento consiste en realizar una flebotomía de 500 ml de sangre cada 2-4 meses controlando la concentración de ferritina. Antes de la flebotomía el paciente debe estar bien hidratado y después de la misma evitar el esfuerzo físico durante 24 h.

2. Si no es posible realizar flebotomías (p. ej. por anemia significativa o por hipoproteinemia) → utilizar deferoxamina 20-60 mg/kg/d en infusiones iv. o VSc a pasar en 8-12 h: una dosis del fármaco elimina 10-50 mg del hierro. Si el tratamiento con deferoxamina es imposible o insuficiente → utilizar deferasirox (en general 10-20 mg/kg/d VO) o deferiprona (en general 25 mg/kg 3 × d VO).

3. No recomendar reducir la ingesta de carne en enfermos tratados con flebotomías. Está indicado limitar el consumo de alcohol (<20 g/d; en caso de cirrosis es necesaria una abstinencia total de alcohol) y hay que evitar los suplementos de hierro y de vitamina C.

4. Tratar las complicaciones orgánicas según las recomendaciones generales. Cirrosis hepática →cap. 7.12.

5. Todos los enfermos deben vacunarse contra el VHAVHB. Los enfermos con cirrosis deben vacunarse anualmente contra la gripe y cada 5 años contra el neumococo.

OBSERVACIÓN Arriba

Durante el tratamiento determinar la concentración de Hb y del Hto antes de cada flebotomía y la concentración de ferritina en suero (generalmente se tiende a mantener valores 50-100 µg/l) cada 10-12 flebotomías.

PRONÓSTICO Arriba

Sin tratamiento sobreviven a los 5 años desde el diagnóstico ~1/3 de los enfermos. Un tratamiento eficaz (antes del desarrollo de cirrosis hepática y otras complicaciones irreversibles) asegura una supervivencia igual a la del resto de la población.