Fallo ovárico prematuro

Desde el punto de vista clínico, la insuficiencia ovárica precoz (IOP) se define como la pérdida de la función ovárica antes de los 40 años. La IOP es un trastorno heterogéneo de origen múltiple. Puede estar causado por factores cromosómicos, genéticos, enzimáticos, yatrogénicos e infecciosos. La búsqueda de los factores genéticos se enfoca sobre todo en genes aislados, cuyas mutaciones se asocian a la presencia de IOP. Estos incluyen los genes ligados al cromosoma X: FMR1 (codifica la proteína responsable del síndrome del cromosoma X frágil), PGRMCI (codifica la proteína del receptor de progesterona en los tejidos) y BMP15 (codifica la proteína morfogenética ósea 15, responsable del desarrollo de folículos primordiales en el ovario), así como los genes identificados en los autosomas. La IOP también puede deberse a mutaciones del ADN mitocondrial o nuclear que alteran la función de las mitocondrias. Los estudios de asociación de genoma completo también revelan regiones potencialmente ligadas a la IOP.

Se ha descrito una nueva variante del gen GDF9, que codifica para el factor de crecimiento transformador β (TGF-β). Esta variante puede inhibir la formación de homo-/heterodímero del TGF-β que participa en la foliculogénesis. Los trastornos pueden manifestarse en diferentes estadios del desarrollo ovárico, en el período prepuberal, durante la pubertad y en el período reproductivo. La insuficiencia ovárica puede desarrollarse a lo largo de varios años, con períodos de mejoría temporal. Características esenciales de la IOP: amenorrea, hipoestrogenismo, elevación de gonadotropinas hipofisarias en sangre y síntomas vasomotores, que aparecen en un 50 % de los casos. La IOP afecta a 1/100 mujeres de 40 años y a 1/1000 mujeres de 30 años. El déficit del número inicial de folículos (folículos primordiales) se debe a alteraciones en los mecanismos que regulan la migración de las células reproductoras, la proliferación de las ovogonias y el inicio de la meiosis. Este tipo de IOP se denomina afolicular (depleción completa de folículos ováricos). En el tipo 2, el folicular, las estructuras foliculares siguen presentes en el ovario, por lo que existe una posibilidad de restablecer su función de manera espontánea o inducida. También se ha descrito la presencia de numerosos folículos primordiales en los ovarios con sensibilidad disminuida a las gonadotropinas, incluso a dosis altas (síndrome de Savage).

Estos trastornos pueden ser originados por: galactosemia, daños yatrogénicos (quimioterapia y radiación), venenos ambientales y enfermedades autoinmunes o infecciones víricas.

Trastornos similares también se producen en otros órganos endocrinos, que actualmente se clasifican como enfermedades autoinmunes destructivas. A este grupo pertenecen: hipotiroidismo primario (enfermedad de Hashimoto), lesión de las células β de los islotes de Langerhans (diabetes mellitus tipo 1) e insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison). La IOP afecta a un 2-10 % de las mujeres con enfermedad de Addison de 5-14 años antes de que esta se manifieste, y un 3 % de las mujeres con IOP también padece insuficiencia suprarrenal. Esta asociación se denomina síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 o tipo 2 (→Poliendocrinopatías autoinmunes).

Diagnóstico: se establece en caso de oligomenorrea o amenorrea durante >4 meses, basándose en 2 determinaciones, realizadas a intervalos de ≥1 mes, de los niveles de FSH en suero. En mujeres <40 años, valores >40 UI/l (>25 UI/l según la ESHRE) son característicos de la IOP. Es recomendable evaluar la función suprarrenal y tiroidea. La presencia o ausencia de folículos ováricos en el estudio ecográfico no cambia el pronóstico ni la actuación. La biopsia de ovario no tiene valor diagnóstico. Puede resultar útil determinar el nivel de AMH, pues en caso de IOP suele estar bajo o indeterminable. En un 3-5 % de los casos, el trastorno puede ser transitorio y, después de cierto tiempo, se recupera la menstruación e incluso es posible el embarazo. Por eso, en pacientes que quieren quedarse embarazadas se les debe evaluar la reserva ovárica.

Tratamiento: si es posible, está indicado el tratamiento causal. En el tratamiento de reemplazo, cuyo objetivo es prevenir la disminución de la masa ósea y la aparición de enfermedades cardiovasculares (ECV), se utiliza la terapia de reemplazo hormonal, por lo menos hasta los 50 años. Se prefiere el 17β-estradiol. Las pacientes deben ser examinadas cada 6-8 meses para controlar el tratamiento hormonal y detectar las enfermedades concomitantes. También es necesario suplementar con calcio y vitamina D para prevenir la pérdida de la masa ósea. Algunas mujeres con IOP preservan los folículos residuales y latentes. En centros especializados se lleva a cabo el tratamiento de la infertilidad mediante el método de la activación in vitro (IVA) de folículos. La combinación de 2 métodos, es decir, de la IVA y el autotrasplante de tejido ovárico, puede ser exitosa y conseguir que los folículos crezcan y se produzca un embarazo. También se están investigando las opciones de tratamiento con las células madre.

PERSPECTIVA MEXICANA

En México, una de las principales restricciones para la confirmación de mutaciones en el diagnóstico de enfermedades genéticas reside en la poca disponibilidad de estudios genéticos/cromosómicos. Estos procedimientos se llevan a cabo principalmente en centros especializados con limitada accesibilidad a gran parte de la población, por lo que la clínica es una base fundamental para el diagnóstico.