Hipopituitarismo

Definición y etiopatogeniaArriba

Conjunto de manifestaciones causadas por el déficit de una o de varias hormonas hipofisarias (el déficit de todas las hormonas se denomina panhipopituitarismo).

Causas:

1) neoplasias hipofisarias (tumores neuroendocrinos pituitarios [PitNET] según la clasificación de la OMS, antes denominados adenomas; quistes), hipotalámicas (craneofaringioma, germinoma), de la región quiasmática (meningioma, glioma), metástasis (principalmente de cáncer de mama)

2) traumatismos craneoencefálicos y lesiones yatrogénicas del hipotálamo, del tallo o de la hipófisis (intraoperatorias o secundarias a irradiación)

3) trastornos de origen vascular como la necrosis hipofisaria posparto (síndrome de Sheehan), apoplejía hipofisaria, o aneurisma de la arteria carótida interna

4) lesiones inflamatorias e infiltrativas, como encefalitis o meningitis, enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, tuberculosis, sífilis, histiocitosis de las células de Langerhans, poliangitis granulomatosa), hipofisitis linfocítica (autoinmune) o inflamación secundaria a inmunoterapia por neoplasias

5) trastornos congénitos o relacionados con el desarrollo (hipoplasia, aplasia de la hipófisis)

6) déficits aislados de hormonas que pueden afectar a la GH (con mayor frecuencia) o a las gonadotropinas (en el síndrome de Kallmann: déficit congénito de GnRH → hipogonadismo hipogonadotrópico, generalmente con anosmia). Los déficits aislados de ACTH, TSH o PRL son muy raros. Es más frecuente el déficit transitorio de ACTH secundario al uso prolongado de glucocorticoides a dosis mayores que las de sustitución.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

El cuadro clínico depende de la edad a la que aparece el hipopituitarismo, de la etiología, de la duración y de los déficits hormonales específicos ocasionados →tabla 1.

En caso de apoplejía hipofisaria hemorrágica, el cuadro clínico depende de la magnitud de la hemorragia: una cefalea de inicio súbito acompañada de náuseas, vómitos y alteración de la conciencia se debe al aumento de la presión intracraneal; los trastornos de la visión se deben a la compresión del quiasma óptico; la parálisis de los oculomotores indica afectación hemorrágica del seno cavernoso. Se pueden producir síntomas por hipopituitarismo agudo, trastornos neurológicos graves en caso de la hemorragia subaracnoidea o intracerebral, e incluso es posible la curación completa de un adenoma a consecuencia de su destrucción, remitiendo los síntomas secundarios a la hiperfunción hormonal.

La hipofisitis linfocitaria se produce con más frecuencia en mujeres y puede estar asociada al embarazo y puerperio, y/o coexistir con otras enfermedades autoinmunes. Se manifiesta con el desarrollo gradual de insuficiencia suprarrenal, gonadal e hipotiroidismo secundarios, a veces con deficiencia de arginina-vasopresina y con trastornos neurológicos asociados a la presencia de infiltrados linfocitarios. También puede presentarse como un déficit aislado de ACTH e insuficiencia corticosuprarrenal secundaria.

La hipofisitis inducida por inmunoterapia neoplásica puede presentarse en pacientes tratados con inhibidores de puntos de control inmunitario, en especial de CTLA-4 (p. ej. ipilimumab). Los síntomas suelen presentarse ~2 meses después de iniciar la terapia con este fármaco. Posibles causas:

1) aumento de tamaño de la hipófisis (efecto de masa → diferenciar con metástasis en el encéfalo y con meningitis): con mayor frecuencia cefalea, más raramente trastornos de la visión

2) déficits hormonales: debilidad, cansancio fácil, falta de apetito, náuseas, pérdida de peso e hipotensión.

En la mayoría de los enfermos se observa la insuficiencia adenohipofisaria multihormonal con el desarrollo secundario de insuficiencia de las glándulas suprarrenales, hipotiroidismo e hipogonadismo. Muy rara vez se desarrolla la deficiencia de arginina-vasopresina.

Un déficit de ACTH de inicio súbito puede deberse a una lesión hipofisaria por un ACV, traumatismo craneoencefálico o intervención neuroquirúrgica. Constituye un riesgo vital inminente al originar una crisis suprarrenal →Insuficiencia corticosuprarrenal aguda (crisis suprarrenal). El déficit crónico de ACTH e insuficiencia suprarrenal secundaria →Insuficiencia corticosuprarrenal secundaria puede surgir ante un aumento repentino de los requerimientos de glucocorticoides por estrés o infección. El déficit de ACTH secundario aislado se debe al uso prolongado de glucocorticoides administrados a dosis mayores a las de reemplazo y es transitorio.

Los síntomas de hipopituitarismo postraumático normalmente se desarrollan gradualmente, con una clara expresión clínica después de un año del evento. ~30 % de los enfermos con traumatismo craneoencefálico puede sufrir una lesión de los núcleos supraópticos hipotalámicos o del lóbulo posterior hipofisario que origina un déficit de vasopresina y que lleva al desarrollo de manifestaciones de deficiencia de arginina-vasopresina →Deficiencia de arginina-vasopresina y resistencia a la arginina-vasopresina (diabetes insípida).

DiagnósticoArriba

Explorar las manifestaciones clínicas de insuficiencia secundaria de las glándulas periféricas (gónadas, tiroides, suprarrenales), o las alteraciones por el déficit de GH en los enfermos en edad de crecimiento. A diferencia de la hiperpigmentación cutánea de la insuficiencia corticosuprarrenal primaria, la secundaria cursa con hipopigmentación.

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio:

1) niveles bajos de las hormonas periféricas (gónadas, tiroides, glándulas suprarrenales) y de las hormonas tróficas hipofisarias correspondientes, o concentraciones disminuidas de IGF-1 y GH

2) respuesta secretora de las hormonas hipofisarias inadecuada a diferentes estímulos: insulina o GHRH o glucagón (GH), insulina o ACTH sintético o CRH (ACTH), GnRH (gonadotropinas), TRH (TSH y prolactina)

3) en la insuficiencia corticosuprarrenal secundaria no suelen aparecer alteraciones electrolíticas, a diferencia de lo que sucede en la primaria, en cuyo cuadro predominan la hiponatremia, hiperpotasemia e hipovolemia (la secreción de mineralocorticoides no está alterada porque depende del sistema renina-angiotensina y no de la ACTH).

2. RMN de la región selar: se realiza en todos los casos de hipopituitarismo para determinar la causa de la lesión o de la disfunción en el curso de la inflamación.

3. Campimetría: en caso de sospecha de patología de la región del quiasma óptico.

Criterios diagnósticos

Secreción disminuida de las hormonas hipofisarias.

TSH y gonadotropinas: manifestaciones de (hipotiroidismo e hipogonadismo), disminución de la secreción de las hormonas periféricas sin elevación de la secreción de hormonas tróficas hipofisarias correspondientes.

ACTH: concentración basal disminuida o dentro del límite normal; la respuesta de ACTH al estrés se considera insuficiente si en la prueba de estimulación con CRH (100 µg o 1 µg/kg iv.) los niveles séricos de cortisol no aumentan >497 nmol/l (18 μg/dl). Un método del tamizaje de insuficiencia corticosuprarrenal secundaria es la determinación de la concentración sérica de cortisol por la mañana (desde las 8:00 hasta las 9:00):

1) valor de <83 nmol/l (3 μg/dl) indica insuficiencia corticosuprarrenal

2) valor de >414 nmol/l (15 μg/dl) excluye insuficiencia corticosuprarrenal

3) valores dentro del rango de 83-414 nmol/l (3-15 μg/dl) requieren continuar el diagnóstico, incluso descartar la insuficiencia suprarrenal primaria y realizar la prueba con ACTH sintético (1-24).

GH: la concentración de GH no aumenta ≥460 pmol/l (10 µg/l) durante una hipoglucemia (concentración de glucosa <2,2 mmol/l [40 mg/dl]) inducida con un análogo de insulina de acción corta iv. (0,1 uds./kg), o de GHRH (100 µg o 1 µg/kg). En adultos se establece el déficit de GH en el caso de que el aumento de GH en la prueba de estimulación no supera los 3-5 µg/l, dependiendo del método (la prueba es imprescindible ya que en condiciones fisiológicas la secreción de GH se produce principalmente durante el sueño).

Diagnóstico diferencial

En función de las manifestaciones clínicas hay que diferenciarla con la insuficiencia corticosuprarrenal primaria →Insuficiencia corticosuprarrenal primaria (enfermedad de Addison), hipotiroidismo →Hipotiroidismo o hipogonadismo. Una concentración disminuida de las hormonas tróficas sugiere hipopituitarismo secundario.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

La GHRH, el CRH y la macimorelina no están disponibles en la mayoría de los centros de América Latina. En México se evalúa la integridad del eje somatotropo principalmente con la prueba de tolerancia a insulina (hipoglucemia) y secundariamente con otras pruebas (clonidina, ejercicio, etc.). La evaluación directa del eje corticotropo se realiza con la prueba de tolerancia a insulina y, en pocos centros, se evalúa de manera indirecta con estimulación con cosintropina (valorando atrofia suprarrenal por deficiencia de ACTH).

TratamientoArriba

Tratamiento hormonal sustitutivo

Los déficits hormonales resultantes de la insuficiencia secundaria (de origen hipofisario) o terciaria (de origen hipotalámico) se tratan de la misma manera, sustituyendo las hormonas periféricas correspondientes.

1. Insuficiencia corticosuprarrenal secundaria: hidrocortisona →Insuficiencia corticosuprarrenal secundaria.

2. Hipotiroidismo secundario: L-tiroxina a dosis ajustadas individualmente (siempre tras haber compensado la insuficiencia corticosuprarrenal). Ir aumentando la dosis de forma gradual, p. ej. desde 25 μg hasta 75-100 μg/d (la dosis de sustitución media es de 1,6-1,7 μg/kg/d, siendo menor en personas de edad avanzada, en cuyo caso llega a incluso 1,0 µg/kg/d), dependiendo de las manifestaciones clínicas y de la concentración de tiroxina libre, y no de TSH.

3. Hipogonadismo secundario

1) En hombres: hay que pautar las dosis de manera individual, en función de los niveles de testosterona en el suero al final de los intervalos entre las inyecciones, y también del cuadro clínico. Se utilizan preparados de testosterona de acción prolongada (enantato de testosterona IM a dosis de 100 mg cada semana, o 200 mg cada 2 semanas; o undecanoato de testosterona [IM profunda con inyección muy lenta, 1000 mg cada 10-14 semanas, IM en el glúteo a dosis ajustada de manera individual, normalmente 1 ampolla cada 4 semanas), o gel de acción rápida para uso externo 50 mg/d.

2) En mujeres: tratamiento secuencial con estrógenos y gestágenos hasta los 50 años.

4. Déficit de hormona de crecimiento: hormona de crecimiento humana recombinante. Pautar en niños con trastornos del crecimiento y en adultos con déficit grave de la hormona de crecimiento para corregir los trastornos metabólicos, funcionales y mentales asociados a la enfermedad. El tratamiento permite mejorar la composición corporal, capacidad funcional, densidad mineral ósea, lipidograma y calidad de vida.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En muchos países de América Latina no se dispone de las fórmulas de hormona de crecimiento humana recombinante de aplicación semanal.

PERSPECTIVA ARGENTINA

En Argentina el enantato de testosterona para administración IM está disponible en ampollas de 250 mg (se administran 250 mg cada 3-4 semanas).

Tratamiento causal

1. Neoplasias hipofisarias

1) Tratamiento quirúrgico: de elección en todos los casos de adenomas hipofisarios (a excepción del prolactinoma), tumores de la bolsa del Rathke y otras neoplasias paraselares (a excepción del germinoma).

2) Tratamiento farmacológico: fármacos dopaminérgicos en caso de prolactinoma, o análogos de la somatostatina como preparación antes del tratamiento neuroquirúrgico en caso de somatotropinoma o tirotropinoma.

3) Radioterapia: indicada en el germinoma. También cabe considerarla en tumores no resecables o en las recidivas no resecables tras una neurocirugía radical. Las técnicas modernas de radioterapia ofrecen menor riesgo de complicaciones.

4) Quimioterapia: en caso de metástasis hipofisarias o como tratamiento complementario de neoplasias quimiosensibles del SNC.

2. Apoplejía hipofisaria hemorrágica

1) Glucocorticoides iv.: hidrocortisona 100 mg 4 × d o dexametasona ~4 mg 2 × d en la fase temprana de apoplejía hipofisaria por el posible déficit de ACTH, y por su efecto antiedema.

2) Tratamiento neuroquirúrgico: la indicación se debe establecer en la 1.ª semana tras el ACV isquémico, si los trastornos neurológicos no remiten con los glucocorticoides.

3. Hipofisitis linfocitaria: además de la corrección de los déficits de hormonas, se utilizan glucocorticoides. En general, se logra una mejoría clínica y reducción de la extensión de las lesiones infiltrativas que afectan a la hipófisis.

4. Hipofisitis inducida por inmunoterapia neoplásica: en caso de alteraciones de la visión por compresión del quiasma óptico → usar glucocorticoides con urgencia (inicialmente p. ej. hidrocortisona 50-100 mg iv. 3-4 × d o metilprednisolona a dosis equivalente, y luego a una dosis establecida de manera individual) o considerar junto con el oncólogo la posibilidad de discontinuar la inmunoterapia, teniendo en cuenta la intensidad de los efectos adversos, los beneficios esperados del tratamiento, así como la calidad de vida y las preferencias del paciente. Tratar el hipopituitarismo (corregir los trastornos electrolíticos y los déficits de hormonas).

PronósticoArriba

Un tratamiento sustitutivo adecuado permite mantener un buen estado de salud. Sin embargo, independientemente de la etiología del hipopituitarismo, la mortalidad es mayor y la calidad de vida es peor que en la población general. Si la enfermedad es de curso grave, una dosis de glucocorticoides no ajustada al aumento de la demanda incrementa el riesgo de crisis suprarrenal. La hiperlipidemia en el hipotiroidismo secundario no compensado y el uso crónico de glucocorticoides a dosis excesivas en el tratamiento de la insuficiencia corticosuprarrenal aumentan el riesgo cardiovascular. El pronóstico es peor cuando el hipopituitarismo se debe a tumores malignos del SNC, y depende del tipo de tumor y de su estadio. La aparición de deficiencia de arginina-vasopresina en enfermos con hipopituitarismo es consecuencia de un daño profundo del eje hipotálamo-hipofisario y empeora el pronóstico.

TABLAS