Prolactinoma

Definición y etiopatogeniaArriba

Es el adenoma hipofisario más frecuente. Se origina en las células lactotropas secretando prolactina (PRL) de una manera autónoma. El exceso de secreción de prolactina origina un hipogonadismo hiperprolactinémico. En las mujeres se manifiesta con un síndrome de amenorrea-galactorrea, y en hombres con disfunción eréctil. La concentración de PRL está notablemente aumentada sin estar sujeta a un ritmo circadiano.

Patogenia del hipogonadismo: la hiperprolactinemia altera la secreción pulsátil hipotalámica de GnRH y por tanto de las gonadotropinas hipofisarias (LH y FSH), inhibiendo a su vez los receptores gonadales de gonadotropinas → inhibición de la maduración del folículo de De Graaf y de la función endocrina de los ovarios (déficit de estradiol y progesterona en mujeres), e inhibición de la espermatogénesis y de la función endocrina de los testículos (déficit de testosterona en hombres). La hiperprolactinemia actúa sobre las glándulas mamarias → galactorrea. La ginecomastia en los varones está relacionada con el hipogonadismo y con la disminución de la proporción testosterona/estrógenos.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Las manifestaciones clínicas dependen del tamaño del tumor (efecto de masa), y de la duración e intensidad de la hiperprolactinemia, que condicionan el hipogonadismo. La concentración de PRL es directamente proporcional al tamaño del tumor (excepto en prolactinomas quísticos). Los microadenomas (microprolactinomas) normalmente no causan trastornos neurológicos. Sin embargo, los macroadenomas (macroprolatinomas) a menudo producen trastornos del campo visual, cefalea, y a veces incluso hipopituitarismo. En ambos sexos, el hipogonadismo lleva a la pérdida de la densidad mineral ósea, que dependerá de la duración y grado de hipogonadismo.

Los síntomas en las mujeres premenopáusicas dependen de la concentración de la PRL en el suero:

1) moderadamente elevada, pero <2,3 nmol/l (<50 μg/l; normal <1,1 nmol/l [25 μg/l]) → trastornos menstruales, insuficiencia del cuerpo lúteo, infertilidad, posible galactorrea, disminución de la libido

2) 2,3-4,5 nmol/l (50-100 μg/l) → oligomenorrea o amenorrea, a menudo galactorrea y disminución de la libido

3) >4,5 nmol/l (>100 μg/l) → amenorrea, galactorrea e hipogonadismo.

Síntomas en hombres: disminución de la libido, disfunción eréctil, infertilidad, ginecomastia e hipogonadismo (escaso vello facial y púbico, disminución de la masa muscular).

DiagnósticoArriba

Algoritmo diagnóstico →fig. 8.4-1.

Exploraciones complementarias

Atención: antes de empezar el procedimiento diagnóstico, es necesario descartar causas más comunes de hiperprolactinemia como: uso de medicamentos (p. ej. antagonistas dopaminérgicos, estrógeno), embarazo (primera causa de hiperprolactinemia fisiológica), hipotiroidismo primario (por estimulación de TRH sobre los lactotopos), macroprolactinemia (especialmente en pacientes sin hipogonadismo ni galactorrea), insuficiencia renal.

1. Pruebas de laboratorio: concentración sérica de PRL elevada

1) >9 nmol/l (200 μg/l): el diagnóstico de prolactinoma es muy probable y debe correlacionarse con el tamaño de la tumoración (los macroprolactinomas suelen producir >400 μg/l y los prolactinomas gigantes >1000 μg/l)

2) 6,75-9 nmol/l (150-200 μg/l): diagnóstico probable de prolactinoma

3) 1,1-6,75 nmol/l (25-150 μg/l): probable adenoma no funcionante con compresión del tallo hipofisario → determinar la concentración de PRL diluida 1:10 y 1:100 para descartar el “efecto de gancho” (hook effect) que subestima la concentración de prolactina por saturación del ensayo; en pacientes asintomáticos (sin hipogonadismo ni galactorrea) efectuar precipitación de macroprolactina con polietilenglicol para identificar o descartar macroprolactinemia (→más adelante); en caso de persistir duda diagnóstica, se pueden utilizar pruebas dinámicas (estimulación con TRH o prueba de metoclopramida) para diferenciar entre hiperprolactinemia funcional o tumoral.

La secreción de la PRL tiene un carácter pulsátil (cambia cada hora) y un ritmo circadiano, con picos secretorios durante el sueño. Aumenta también con el estrés y con el tipo de comidas y de los estimulantes ingeridos.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

La prueba con metoclopramida no suele realizarse en Argentina ni en Chile. En México se usa solo ocasionalmente.

2. RMN de la región paraselar: es necesaria si se detecta una concentración elevada de PRL y se excluyen otras causas de la hiperprolactinemia.

Criterios diagnósticos

Presencia de manifestaciones del síndrome amenorrea-galactorrea en mujeres y de disfunción eréctil en hombres, concentración sérica de PRL persistentemente elevada, con la detección de un adenoma hipofisario en la RMN, tras haber excluido otras causas de hiperprolactinemia (incluidos los fármacos y los casos de macroprolactinemia →más adelante).

Diagnóstico diferencial

Otras causas de hiperprolactinemia

1) embarazo

2) secreción de PRL aumentada por ausencia del efecto inhibitorio de la dopamina hipofisaria sobre las células lactotrópicas hipofisarias normales, por una disminución de la síntesis de dopamina o de su transporte desde el hipotálamo a la hipófisis:

a) tumores, lesiones inflamatorias e infiltración o traumatismo del hipotálamo o del tallo hipofisario: pseudoprolactinoma (hiperprolactinemia por desconexión, por interrupción de la vía dopaminérgica)

b) fármacos que alteran la regulación hipotálamo-hipofisaria de la PRL: neurolépticos (clorpromazina, sulpirida, haloperidol, risperidona), antidepresivos (imipramina, amitriptilina), antagonistas de los receptores de dopamina (metoclopramida), hipotensores (verapamilo, espironolactona, metildopa), antagonistas de los receptores de histamina H2 (cimetidina, ranitidina), estrógenos, opioides

3) secreción temporal excesiva de PRL en respuesta a determinados estímulos (en personas sin enfermedades orgánicas del sistema hipotálamo-hipofisario): hiperprolactinemia funcional

4) hiperprolactinemia que acompaña al hipotiroidismo primario descompensado (el aumento de la secreción de TRH estimula la secreción de la PRL)

5) concentración de PRL elevada a consecuencia de una alteración del metabolismo de la PRL por insuficiencia hepática o renal

6) tumores hipofisarios mixtos secretores de la PRL y de otras hormonas (p. ej. GH).

Macroprolactinemia: se define por la presencia de una variedad de PRL de alto peso molecular, asociada a anti-PRL-IgG, con actividad biológica significativamente menor y que presenta tan solo reactividad inmunológica: una concentración sérica de PRL notablemente elevada que se acompaña de síntomas inadecuados o poco pronunciados. Hay que tratar la muestra de suero con polietilenglicol (PEG) al 25 %, que precipita la macroprolactina.

TratamientoArriba

Algoritmo de actuación en la hiperprolactinemia →fig. 8.4-1.

Principios generales

1. El riesgo de progresión de un microadenoma a macroadenoma es de ~7 % a los 10 años, por lo que no todas las personas requieren tratamiento. Se deben tratar los pacientes en los que es importante restablecer la función gonadal. El tratamiento de elección es la administración crónica de fármacos dopaminérgicos.

2. En caso de macroadenoma, la eficacia del tratamiento farmacológico es similar a la del microadenoma. El tratamiento quirúrgico ofrece resultados limitados con elevado porcentaje de recaídas y muchas complicaciones posoperatorias. Por este motivo, está indicado en casos especiales (para restablecer el campo visual en tumores que comprimen el quiasma óptico si fracasan o no se toleran los fármacos dopaminérgicos).

Tratamiento farmacológico

Fármacos dopaminérgicos (agonistas del receptor dopaminérgico D2):

1) bromocriptina VO 2,5-30 mg/d; en caso de resistencia a la bromocriptina (definida por la falta de normalización de la PRL, o de una disminución significativa del tamaño del adenoma tras 3 meses de tratamiento con la dosis máxima tolerada), o intolerancia, sustituirla por cabergolina

2) cabergolina VO, dosis inicial de 0,25 mg 2 × semana (o 0,5 mg 1 × semana); si es necesario aumentar la dosis de forma gradual (normalmente hasta 1 mg 1-2 × semana), hasta normalizar la concentración sérica de la PRL; es el fármaco mejor tolerado y más eficaz para disminuir la PRL y el tamaño del prolactinoma

3) quinagolida VO a dosis de 75-600 μg/d 1 × d antes de dormir.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

En Chile y en Argentina el fármaco de elección es la cabergolina VO. La quinagolida no está disponible.

En la mayoría de los enfermos se logra normalizar la PRL, prevenir el crecimiento del adenoma, disminuir su tamaño (>50 % en un año en un 90 % de los enfermos), e incluso lograr la regresión completa del tumor. En pacientes que cumplen los dos criterios anteriores, se puede intentar suspender el fármaco tras 2 años de tratamiento. No es una actuación estándar, se admite en casos refractarios, y requiere una especial precaución (ecocardiografía →más adelante). La recurrencia de la hiperprolactinemia es frecuente y el tratamiento puede prolongarse durante muchos años y en algunos casos volverse indefinido. La retirada del tratamiento a menudo lleva a la recaída de la enfermedad.

Los eventos adversos comunes son depresión, congestión nasal, náusea y mareo. Se sugiere realizar ecocardiografía cada 2 años en enfermos tratados con cabergolina a dosis altas, p. ej. >2 mg/semana, ya que existe el riesgo de fibrosis y lesiones en las válvulas cardíacas. En un 15 % de los enfermos tratados con dopaminérgicos a dosis altas se han observado comportamientos compulsivos (hipersexualidad, trastorno alimentario compulsivo, tendencia patológica a los juegos de azar o compras compulsivas). Se debe advertir al paciente sobre el riesgo de tales comportamientos y, eventualmente, disminuir la dosis del fármaco si se presentan.

Tratamiento quirúrgico

Se considera el tratamiento secundario, a seguir solo en casos especiales como la resistencia o intolerancia grave a los agonistas dopaminérgicos, el desarrollo de una fístula de líquido cefalorraquídeo o apoplejía hipofisaria durante el tratamiento con agonistas dopaminérgicos y la persistencia de compresión sobre el quiasma óptico que ponga en riesgo el pronóstico de recuperación visual, frecuentemente como descompresión o desmasificación (debulking). Los resultados de la cirugía con fines de curación/remisión dependen del tamaño del tumor. En los mejores centros la cirugía transesfenoidal es eficaz en un 70 % de los casos de microprolactinomas sin invasión, pero existe recurrencia en ~20 %. En los macroprolactinomas, la eficacia de la cirugía es de ~30 %, con >50 % de recidivas.

Actuación en mujeres que planean el embarazo

1. Manejo preconcepcional. Se intenta disminuir el tamaño del tumor para evitar las complicaciones neurooftalmológicas provocadas por el aumento del tamaño hipofisario o el crecimiento del prolactinoma por la elevación del estradiol placentario. Si en 3-6 meses se observa una disminución del tamaño del tumor y permanece estable sin exceder la silla turca en repetidos estudios de RMN, se considera que el embarazo es seguro incluso para una mujer con macroprolactinoma.

2. Manejo durante el embarazo, retirar el tratamiento y controlar el campo visual cada trimestre. Si aparecen los síntomas del “efecto masa” (cefalea intensa o limitación del campo visual) → reintroducir el fármaco dopaminérgico. Se acepta la posibilidad de realizar una RMN, pero sin gadolinio. No hay evidencia de mayor riesgo de aborto y malformaciones congénitas asociado a la bromocriptina o cabergolina durante el embarazo. No se recomienda medir la concentración sérica de PRL de las embarazadas con prolactinoma, debido al aumento fisiológico de su concentración.

3. Manejo durante el período periparto existe riesgo de apoplejía del tumor. En caso de ocurrir, se siguen las mismas indicaciones de tratamiento médico y/o quirúrgico que en cualquier otra apoplejía.

FIGURASArriba

Fig. 8.4-1. Algoritmo de actuación en hiperprolactinemia