(R)evolución de la terapia farmacológica en diabetes mellitus

El Dr. Ally Prebtani, profesor de medicina en la División de Endocrinología y Metabolismo de la McMaster University y coautor de las guías de Hypertension Canada de 2018 y 2020 en adultos y niños, se reúne con el Dr. Roman Jaeschke para hablar acerca del recién publicado metaanálisis del uso de inhibidores del SGLT-2 y agonistas del receptor de GLP-1 en la diabetes mellitus.

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Roman Jaeschke (MD, MSc): Buenas tardes y bienvenidos a otra edición de McMaster Perspective. Me gustaría presentarles al Doctor Ally Prebtani, profesor de medicina y endocrinología de la McMaster University, y editor de la sección de endocrinología del manual McMaster Textbook of Internal Medicine. Además de ser médico clínico y endocrinólogo, el Dr. Prebtani también está especializado en salud internacional y en la aplicación de la evidencia a distintos entornos internacionales.

La razón para reunirnos fue el metaanálisis recién publicado en British Medical Journal (BMJ) del uso de 2 fármacos, cuyos nombres —o bien, clases— esperaba no tener que aprender nunca porque realmente son trabalenguas: los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2) y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Sin embargo, parece que tanto los internistas como todos los médicos de atención primaria necesitan saber algo sobre estos fármacos. Por ello me dirijo al experto. Doctor Prebtani, tiene la palabra.

Ally P.H. Prebtani (MD): Gracias, Dr. Jaeschke, por la amable introducción. Simplemente quería empezar por decir que el uso de análogos del GLP-1 e inhibidores del SGLT-2 es el pan de cada día para la mayoría de los endocrinólogos que manejan la diabetes; por lo tanto, lejos de ser un experto, creo que todos tratamos con estos medicamentos desde hace bastante tiempo.

También quiero indicar que son bastante recientes en el barrio, pero no son tan nuevos, porque llevan unos cuantos años y han sido ampliamente utilizados. De hecho, en nuestras guías de práctica clínica para la asociación Diabetes Canada hemos incorporado ambos fármacos, tanto los inhibidores del SGLT-2 como los análogos del GLP-1: hemos establecido una clasificación y, basándonos en el nivel de evidencia, fuimos tomando la decisión de utilizar estos medicamentos en nuestros pacientes.

Roman Jaeschke: Vale. Como dije antes, considerando que soy novato en esta área, ¿cómo debo incorporar estos fármacos en mi propia práctica?

Ally P.H. Prebtani: Esa es muy buena pregunta. Todo el mundo utiliza mucho la metformina que es un excelente fármaco. Demuestra una muy buena eficacia en términos de reducción de hemoglobina glicosilada (A1c), además es segura y barata. Este es probablemente el principal motivo —aparte de la prueba del tiempo— por el cual estamos utilizando la metformina como tratamiento de primera línea. Por otro lado, no existe en realidad una buena evidencia de que la metformina por sí sola, independientemente del control glucémico, reduzca la enfermedad cardiovascular. En el ensayo UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) se observó una mejora marginal en la reducción de enfermedad cardiovascular, pero el valor p fue de 0,05 solo y, por lo tanto, la mejoría es bastante dudosa.

A la hora de considerar el uso de estas nuevas terapias, tanto si se trata de los inhibidores del SGLT-2 como de los análogos del GLP-1, hay algunas preguntas que debemos hacernos a nosotros y a nuestro paciente. La número 1: ¿Cuál es su [nivel de] A1c o cómo es su control glucémico actual? Tal como he mencionado antes, la metformina es muy eficaz y estos fármacos también resultan bastante eficaces, pero probablemente no tanto en términos de reducción de glucemia como la metformina. La otra pregunta que debemos plantearnos es: ¿cuál es el riesgo cardiovascular y renal?

Me gustaría separar el riesgo cardiovascular en lo que es el riesgo de ateroesclerosis y el riesgo de insuficiencia cardíaca. Una vez contestadas las preguntas y teniendo en cuenta la conveniencia (análogos del GLP-1 administrados por inyección frente a la administración oral, como en caso de los inhibidores del SGLT-2), el coste, el riesgo de hipoglucemia —que para ambos agentes es muy bajo— y, al fin, las preferencias del paciente, podemos tomar una decisión sobre qué terapia vamos a utilizar. Le voy a proporcionar un ejemplo. Si alguien tiene principalmente riesgo de ateroesclerosis, sobre todo si ya ha tenido un evento, los análogos del GLP-1 demuestran mucha mayor eficacia en la reducción del riesgo cardiovascular, mientras que cuando el riesgo es fundamentalmente de insuficiencia cardíaca o renal —en función de su perfil—, los inhibidores del SGLT-2 son mucho mejores en cuanto a la reducción de estos riesgos. Por eso, debemos plantear todas estas preguntas antes de ofrecer esta terapia a nuestro paciente.

Roman Jaeschke: Si puedo interrumpir en este punto, porque este es el artículo del que estoy hablando, aquí efectivamente se comparan [las dos clases de fármacos]. La primera sorpresa que encuentro es lo grande que es el beneficio. Estamos hablando de los inhibidores del SGLT-2 y en el grupo de muy alto riesgo encontramos una reducción de la mortalidad absoluta del 5 % después de 5 años; tenga en cuenta que cuánto más bajo sea el riesgo subyacente, menor será el riesgo absoluto, pero a mí me parece que se trata de algo muy sustancial. El riesgo relativo para la disminución de estos eventos es de 20-25 %, similar al de las estatinas, lo que puede suscitar otra pregunta. La única situación en la que los inhibidores del SGLT-2 no consiguen tan buenos resultados y de ningún modo parecen resultar eficaces es un ACV no mortal, mientras que los análogos del GLP-1 parecen reducir particularmente bien el ACV. No sé si este es un papel del azar o es real.

Este artículo también proporciona una comparación de los SGLT-2 frente a los GLP-1, y en la mayoría de las categorías los inhibidores del SGLT-2 resultan similares o levemente mejores, mientras que en caso de ACV, otra vez, los análogos del GLP-1 parecen más exitosos. No creo que estemos hablando sobre el uso de ambos fármacos además de la metformina. Estamos hablando de utilizar uno rutinariamente, ¿correcto?

Ally P.H. Prebtani: La mayor parte de los estudios utilizan estas terapias de forma complementaria a la metformina.

Roman Jaeschke: Vale.

Ally P.H. Prebtani: Quería responder rápidamente a la pregunta sobre las estatinas. Generalmente, los estudios incluían a pacientes que ya recibían un tratamiento optimizado, ya sea un bloqueante del sistema renina-angiotensina (SRA) con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o un bloqueante del receptor de angiotensina (ARA), ya sea una estatina. Por lo tanto, se examinaron cuidadosamente estos factores de confusión, porque pienso que sería poco ético llegar a las mismas conclusiones para los inhibidores del SGLT-2 y los análogos del GLP-1 cuando alguien no recibe estatinas a gran escala [sin el tratamiento de base optimizado].

Dr. Jaeschke, otro punto que también quiero abordar ya lo ha mencionado. El mayor beneficio desde el punto de vista cardiovascular se observó en pacientes que ya habían tenido un evento en el pasado. Por lo tanto, la mayoría de los datos, ya sean de carácter renal o cardiovascular, pueden aplicarse más bien a la prevención secundaria que a la primaria. Hay estudios de prevención primaria que demostraron beneficio, pero el beneficio fue mucho mayor, por lo general, para la prevención secundaria. [Esa es] la observación número 1. La cuestión número 2 es que, a pesar de tener múltiples agentes de cada clase, cada uno de los fármacos proporciona distintos resultados dependiendo del estudio. Es difícil comparar un análogo del GLP-1 con otro porque no se compararon [de manera directa]... en ese estudio algunos resultaron más beneficiosos para la prevención primaria y otros eran más potentes en términos de reducción en prevención secundaria. Por lo tanto, hubo algunas diferencias.

Por ello, al incorporar estos fármacos a las guías, no solo incluimos la clase, sino también indicamos el medicamento concreto con su clasificación y el nivel de evidencia. Aunque creo que [internamente, dentro de cada clase] ambas clases son bastante similares en términos de los fármacos, existen algunas diferencias para el fármaco concreto en lo que respecta a los resultados renales y cardiovasculares.

Roman Jaeschke: Bueno, la cantidad de información que la gente puede incorporar es probablemente limitada, por eso de momento me centro en cómo actúa cada clase, pero a nivel experto obviamente puede haber un poco más información que esa. ¿Podría comentar con respecto a los [análogos del] GLP-1 de acción larga? Porque suenan como algo novedoso.

Ally P.H. Prebtani: Sí. De momento, tenemos en el mercado dos análogos del GLP-1 de acción larga más comúnmente utilizados. El primero, que lleva disponible bastante tiempo, es la semaglutida, cuyo nombre comercial es Ozempic; luego está la dulaglutida, es decir, Trulicity. Ambos se administran mediante inyección semanal. La semaglutida ha sido objeto de estudio en un ensayo aleatorizado y controlado con placebo a gran escala llamado SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes), en el que se demostró la no inferioridad en la reducción de resultados cardiovasculares [frente al placebo, hubo evidencia de superioridad]. La ventaja es en que en nuestra provincia este fármaco está cubierto. Es el único análogo del GLP-1 que está incluido en el formulario de medicamentos financiados y cuyo uso está indicado en la prevención secundaria para los mencionados resultados.

La dulaglutida —conocida también como Trulicity—, que por otro lado no tiene cobertura, demuestra mejoría en los criterios de valoración de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) y sobre todo actúa reduciendo el ACV no mortal. Este fue el principal resultado potente en la prevención primaria con dulaglutida.

Roman Jaeschke: Lo veo todos los días en la CNN. Actualmente se le está dando esta publicidad. Es increíble. Pero será probablemente un momento emocionante también para los endocrinólogos, ¿verdad?

Ally P.H. Prebtani: Sí. Quería añadir a este respecto. Es el primer momento en la historia de la diabetología en que tenemos 2 clases de fármacos o tratamientos que reducen el riesgo cardiovascular o renal independientemente del control glucémico, algo de lo que nunca antes se había oído hablar hasta que llegaron estas dos clases de fármacos. Por lo tanto, en cierto modo son casi fármacos cardíacos y renales. Son casi como la analogía del uso de las estatinas, en los que se obtiene el mayor beneficio a menor coste y, además del control glucémico, también mejoran el riesgo cardiovascular y renal, dependiendo del perfil del paciente.

Roman Jaeschke: Sí que es fascinante. ¿Podría estimar —sé que va a decir que todo depende del perfil del paciente— cuál es la proporción de uso en su población de pacientes con diabetes tipo 2? ¿Cómo de frecuente es el uso de estos fármacos en su práctica clínica? Esta es la primera; y la pregunta número 2: ¿Dichos fármacos se limitan a la [diabetes] tipo 2 o consideraría su uso en la de tipo 1?

Ally P.H. Prebtani: Empezaré por los inhibidores del SGLT-2. En la diabetes tipo 1 estos fármacos están por lo general contraindicados, ya que existe riesgo de cetoacidosis diabética (CAD) euglucémica. De momento, tienen un uso fuera de la ficha técnica y están contraindicados, así que no voy a decir mucho sobre los inhibidores del SGLT-2 en la diabetes tipo 1.

Los análogos del GLP-1, igualmente, están indicados en la diabetes tipo 2. Hay un análogo del GLP-1, la liraglutida o Victoza, que también se indica en la obesidad, independientemente de la diabetes, pero las dosis son mucho más altas. Actualmente la semaglutida se está estudiando y hasta ahora los resultados preliminares son prometedores, pero todavía no existe una indicación oficial para su uso en la obesidad, aunque el proceso está en marcha.

Roman Jaeschke: De acuerdo.

Ally P.H. Prebtani: Por lo general, en términos de diabetes mellitus estos fármacos están indicados en la diabetes tipo 2, no en la tipo 1, ya que el mecanismo se basa en el perfil de lo que sucede a nivel de mecanismo en la patogenia de la diabetes mellitus tipo 2.

Roman Jaeschke: Ha mencionado que puede haber un beneficio adicional para las personas obesas.

Ally P.H. Prebtani: Sí.

Roman Jaeschke: ¿Qué dice entonces? ¿La cuarta parte de sus pacientes? ¿La mitad? ¿Tres cuartas partes?

Ally P.H. Prebtani: Veo a pacientes más enfermos porque estoy trabajando en una clínica terciaria perteneciente a una institución académica, así que a menudo los estamos combinando en personas tratadas con insulina o metformina. Dr. Jaeschke, esta es una estimación muy aproximada, pero diría que un ~25-30% de mis pacientes reciben con frecuencia análogos del GLP-1 e inhibidores del SGLT-2... a menudo los pacientes ya los recibían con anterioridad porque les fueron prescritos por médicos de atención primaria, ya sea un enfermero facultativo, un internista o un médico de familia. Diría que la proporción es de ~50-60 % hasta 75 %, más o menos, ya que estos fármacos son más fáciles de prescribir, todos están cubiertos por el seguro y se administran por vía oral. Por lo tanto, su uso es mucho más sencillo.

Quería hacer una observación más acerca de los inhibidores del SGLT-2. Aunque la reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca se refiere principalmente a la prevención secundaria y la reducción del riesgo renal se da en pacientes con dicho riesgo, su efecto sobre la glucemia no funciona tan bien cuando la tasa de filtración glomerular estimada (eTFG) es de <60 ml/min/1,73 m². Esta es una de las limitaciones. Aunque son fenomenales a la hora de prevenir los criterios de valoración relacionados con la reducción de la glucemia, en realidad funcionan bien solo si la eTFG es >60 ml/min/1,73 m² porque requieren excreción renal.

Roman Jaeschke: ¿Se refiere al control glucémico o al cardiovascular?

Ally P.H. Prebtani: Al control glucémico.

Roman Jaeschke: Bien.

Ally P.H. Prebtani: Independientemente de la eTFG funcionan bien para la reducción del riesgo renal en los pacientes apropiados y para la insuficiencia cardíaca, pero con respecto al nivel de A1c son menos eficaces, porque una vez la eTFG está por debajo de 60 ml/min/1,73 m², no lo reducen tan bien, aunque proporcionan una reducción cardiovascular y renal clínicamente significativa.

Roman Jaeschke: Es fascinante. Son noticias estimulantes dentro de su especialidad. Gracias por instruirme en el tema. A partir de ahora voy a sentirme mucho más cómodo al realizar el seguimiento de estos pacientes o incluso al iniciar el tratamiento con esos fármacos. Muchas gracias, Dr. Prebtani.

Ally P.H. Prebtani: Un placer. Muchas gracias por invitarme.

Roman Jaeschke: Adiós.