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El Dr. Ryan Zarychanski, reconocido investigador, hematólogo e intensivista de la Universidad de Manitoba en Canadá, conecta con el Dr. Roman Jaeschke para debatir los resultados de los últimos ensayos sobre la anticoagulación en los pacientes críticos con COVID-19.
Haga clic aquí para ver la 2.a parte de la entrevista.
Roman Jaeschke (MD, MSc): Buenas tardes y bienvenidos a otra edición de McMaster Perspective. Tengo el placer de presentaros a Ryan Zarychanski, autor principal de 2 artículos publicados recientemente en el New England Journal of Medicine (doi: 10.1056/NEJMoa2103417, doi: 10.1056/NEJMoa2105911) sobre el uso de terapia antitrombótica vs. profilaxis en las personas con COVID-19 crítica y moderadamente grave. Es un verdadero placer hablar con alguien que ha estado en el centro de esos 2 ensayos. Como la mayoría ya sabréis, después del interés inicial por los esteroides, el remdesivir y el tocilizumab, el interés se centró principalmente en el uso de profilaxis antitrombótica vs. tratamiento. Profesor Zarychanski, me gustaría empezar preguntando por la organización de estos ensayos.
Ryan Zarychanski (MD, MSc): Gracias por invitarme, Dr. Jaeschke. Es un verdadero placer y un privilegio unirme al pódcast, o a la serie de vídeos, de McMaster Perspective. La verdad es que nuestro equipo tenía mucho trabajo. Combinamos 3 plataformas independientes: la ATTACC (Antithrombotic Therapy to Ameliorate Complications of COVID-19), la REMAP-CAP (Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia) y la ACTIV-4 (Antithrombotics for Adults Hospitalized With COVID-19), esta última patrocinada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH por sus siglas en inglés).
¿Cómo evolucionó esto? Fue una experiencia totalmente orgánica. En la plataforma ATTACC, liderada por mí y otros compañeros —Patrick Lawler, Ewan Gallagher—, evaluamos la anticoagulación terapéutica en planta. Por otro lado, en una plataforma separada, a través del ensayo REMAP-CAP (que es un estudio aleatorizado, integrado y de plataforma adaptativa multifactorial), se estaban evaluando la anticoagulación terapéutica y otras intervenciones en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Después, lo que hicimos fue armonizar esos 2 ensayos y añadimos el ensayo ACTIV-4 de los NIH para evaluar la anticoagulación en planta y en la UCI. Abordamos estas cuestiones por separado, con reglas de interrupción del tratamiento adaptativas diferentes. Después, en el grupo de pacientes moderados, evaluamos también por separado las hipótesis sobre los efectos del tratamiento según el nivel de dímero D, es decir, el nivel inicial de dímero D, cuyo punto de corte marcamos en 2 veces el límite superior de la normalidad.
Roman Jaeschke: Vale. Me pregunto... Lógicamente seguro que tuvisteis indeterminación clínica al principio, pero me pregunto qué predicciones teníais antes de obtener los resultados.
Ryan Zarychanski: Claro. Bueno, como médico de cuidados intensivos y hematólogo, pero sobre todo como médico de cuidados intensivos... Estamos acostumbrados a que nuestras hipótesis resulten equivocadas. Y esta no fue una excepción. Yo pensaba, muchos pensábamos, que dado el riesgo inherente a estos pacientes —me refiero a los críticos—, serían los que más se beneficiarían de la anticoagulación terapéutica. Teniendo en cuenta la alta incidencia de trombosis y el alto grado de inflamación, y sabiendo que la anticoagulación con heparina producía efectos antitrombóticos y antinflamatorios, pensábamos que estos pacientes serían los más beneficiados. Y nos equivocamos por completo. Por lo tanto, quizás este debería ser el prólogo del resto de nuestra conversación: no teníamos ni idea de lo que estábamos haciendo, obviamente. Pero por esa misma razón organizamos ensayos, claro. Porque si quisiéramos adivinar desde el principio, seguiríamos usando hidroxicloroquina y transfundiendo plasma a todo el mundo.
Roman Jaeschke: Bueno, obviamente tenemos 2 temas: uno son los pacientes críticos y el otro los moderados. Empecemos por el que parece ser un poco más fácil, es decir, los pacientes críticos. ¿Podríamos definirlos de la misma forma que los definisteis vosotros?
Ryan Zarychanski: Claro. El ensayo multiplataforma... Como decía, el ensayo tuvo un protocolo de intervención armonizado, un protocolo de ensayo armonizado en 3 plataformas independientes, separadas... Los modelos estadísticos o las reglas de interrupción del tratamiento que empleamos se separaron según la gravedad de la enfermedad (grave o moderada). Después, el grupo moderado se dividió en subgrupos, se estratificó, según los niveles de dímero D. Definimos los grupos moderado y grave de acuerdo con la necesidad inicial de atención típica de UCI. Atención típica de UCI se definió como necesidad inicial de soporte de órganos, es decir, oxigenoterapia nasal de alto flujo, ventilación invasiva o no invasiva, vasopresores u oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC). La plataforma REMAP-CAP tenía la pequeña salvedad de que solo incluyeron en este grupo a los pacientes que recibían esta atención en una UCI o una UCI improvisada. Por lo tanto, en su mayoría, la gente estaba en planta con mascarilla de oxígeno o cánulas. Y los que se consideraban graves estaban con oxigenoterapia de alto flujo o un soporte mayor.
Roman Jaeschke: Lo que me sorprende es el gran espectro que abarca la enfermedad grave, desde cánula nasal de alto flujo a OCEM, pero es lo que hay. ¿Tenéis en mente dividir en subgrupos esta categoría de gravedad?
Ryan Zarychanski: Sí, claro. Quiero decir, a simple vista es lo que parece, pero ya sabes que se puede suministrar mucho oxígeno con una cánula nasal de alto flujo, así que, ¿es tan diferente de la ventilación no invasiva y de alguna ventilación mecánica? En realidad... A ver, no tenemos distintas formas para controlar la modulación de presión o ventilador, pero podemos suministrar mucho oxígeno...
Roman Jaeschke: Sí, has dejado claro que la oxigenoterapia de alto flujo tiene ventajas casi seguras con respecto a otros tipos de ventilación, pero ese es un tema diferente. Si pudiéramos volver a mirar este grupo... Me fijé en los resultados y creo que la conclusión al final es "no usar anticoagulación a dosis completas si no hay una indicación específica diferente". ¿Es correcto?
Ryan Zarychanski: Así es. Sabemos que la heparina es un buen antitrombótico, fenomenal de hecho. Sabemos que tiene propiedades antinflamatorias, pero ahora, gracias al ensayo multiplataforma, sabemos que en un paciente con enfermedad grave —definida como acabamos de comentar—, cualquier beneficio potencial se ve mitigado por la gravedad de la enfermedad, no hay un beneficio obvio del tratamiento y solo se acumulan daños.
Roman Jaeschke: Lo que me sorprendió cuando vi la tabla de resultados en el grupo de pacientes graves es que hubo... Creo que un 4 % de diferencia en lo que se calificó como evento trombótico grave. Creo que era eso, pero puedo equivocarme. Estos eventos incluían infarto de miocardio, ACV, embolismo pulmonar o trombosis periférica. Sin embargo, al menos numéricamente, hubo un exceso de mortalidad y un aumento de necesidad de soporte vital crítico. ¿Habéis debatido sobre cómo encajan estos resultados, que a mí me parecen contradictorios?
Ryan Zarychanski: Bueno, lo primero es que las tasas de trombosis fueron bajas. La tasa de mortalidad fue considerable. Y cuando las combinamos, no vimos ningún beneficio absoluto del tratamiento. Es posible que haya una hemorragia microalveolar subestimada en los pacientes críticos, del grado suficiente como para exigir ventilación u OMEC, lo que sea, y que la heparina empeore la situación aumentando la necesidad de ventilación. Es solo una hipótesis, pero es una de las hipótesis potenciales.
Roman Jaeschke: Pero al final, los resultados no demostraron ningún beneficio en ningún aspecto clínicamente relevante, excepto lo que acabamos de mencionar, y hasta el daño numérico. Así que creo que el tema está más o menos cerrado.
Ryan Zarychanski: Sí, a ver, el resultado es muy claro en la población de UCI. Hay un 99 % de probabilidad de que no ayude en absoluto, pero las probabilidades de que cause daños son altas.
Roman Jaeschke: En el análisis bayesiano, creo, ¿no? Bueno, tengo una última pregunta sobre este tema.
Ryan Zarychanski: Sí, por supuesto.
Roman Jaeschke: El ensayo se realizó en un período específico, pero mientras tanto cambiamos el manejo. Por ejemplo, me fijé en que el uso de tocilizumab fue bastante escaso. Por aquel entonces, la mayoría de pacientes llevaban esteroides. ¿Qué piensa...? ¿Hasta qué punto podemos generalizar? Quiero decir, tenemos que extrapolar a la población de hoy, pero es algo diferente.
Ryan Zarychanski: Sí, por supuesto. De hecho creo que esta es una de los muchos valores de nuestro ensayo. A pesar de las pequeñas diferencias que hay entre pacientes y períodos en los ensayos aleatorizados, estas diferencias no se suelen considerar en los análisis. Pero nuestros modelos estadísticos iniciales tuvieron en cuenta la edad de los pacientes —que como sabemos cambia con el tiempo—, el sexo, el centro —porque el manejo puede variar según el centro— y el tiempo, ya que todos estos factores varían a lo largo de la pandemia. Todo esto se ha tenido en cuenta en los modelos que hemos presentado.
Roman Jaeschke: Vale. Muchas gracias por esta parte sobre el grupo de pacientes graves. Como sospecho que necesitaré más tiempo para la otra población, vamos a acabar aquí y grabaremos una segunda parte sobre los pacientes moderados. Muchas gracias por esta entrevista.
Ryan Zarychanski: Un placer.
