¿Anticoagular o no? Parte 2

El Dr. Ryan Zaychanski, reconocido investigador, hematólogo e intensivista de la Universidad de Manitoba en Canadá, conecta con el Dr. Roman Jaeschke para debatir los resultados de los últimos ensayos sobre la anticoagulación en los pacientes no críticos con COVID-19.

Haga clic aquí para ver la 1.^a parte de la entrevista.

Roman Jaeschke (MD, MSc): Buenas tardes. Bienvenidos a la segunda parte de la entrevista con el Prof. Ryan Zarychanski, de Winnipeg, nuestro hematólogo e intensivista que ha dirigido el proceso y el análisis de los ensayos más grandes sobre la anticoagulación en enfermos con COVID-19. En el episodio anterior, nos habló de pacientes críticos, y me gustaría recordar que la tasa de mortalidad de esta población oscilaba entre el 35 % y el 40 %. Ahora vamos a hablar de los moderados. ¿Podríamos empezar otra vez especificando qué tipo de población es?

Ryan Zarychanski (MD, MSc): Claro. Gracias por la invitación, Dr. Jaeschke. Es un verdadero placer estar aquí. Estos son los resultados en una población de pacientes moderados hospitalizados con COVID-19 en un ensayo multiplataforma que incluyó a 2200 pacientes moderados de 5 continentes. La enfermedad moderada se definió como hospitalización durante <72 horas en su mayoría, y los pacientes podían estar recibiendo oxígeno —la mayoría, más de dos tercios, lo recibieron—, pero la oxigenoterapia nasal de alto flujo o algo más intensivo, como la ventilación invasiva o no invasiva, fue un criterio de exclusión para el grupo de pacientes moderados.

Roman Jaeschke: Perdón, ¿todos o dos tercios de los pacientes llevaban oxígeno?

Ryan Zarychanski: Creo que aproximadamente dos tercios llevaban oxígeno, y algunos no lo llevaban.

Roman Jaeschke: Entonces, en algunos pacientes no hubo afectación respiratoria suficiente como para administrar oxígeno, pero estuvieron hospitalizados por otras razones, por ejemplo gastrointestinales. &iuqest;Es correcto?

Ryan Zarychanski: Sí, correcto.

Roman Jaeschke: Vale. Pasemos entonces directamente a las intervenciones comparativas. ¿Qué observasteis?

Ryan Zarychanski: En la población de pacientes moderados, que es diferente de la población de pacientes graves, la anticoagulación terapéutica con heparina —principalmente heparina de bajo peso molecular— estuvo asociada a beneficios. La supervivencia sin soporte de órganos a 28 días aumentó un 4 %. El resultado principal se llamó "días sin soporte de órganos", y combinó la mortalidad y la necesidad de soporte de órganos, definida como ventilación de alto flujo (invasiva o no invasiva), vasopresores u oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC). Nuestros resultados y análisis se ajustaron por edad, sexo, centro y tiempo. Así pues, la diferencia absoluta ajustada en cuanto a la supervivencia sin soporte de órganos fue de ~4 %.

Roman Jaeschke: Vale. Para algunas personas, los ensayos sobre la COVID-19 son algo difíciles de interpretar, pero lo que estamos diciendo es que en un seguimiento de 21 días —porque creo que fueron 21 o 28—, los pacientes que recibieron anticoagulación pasaron 4 días menos con soporte vital, y las personas que fallecieron se categorizaron como que pasaron 0 días con soporte vital. ¿Lo he captado más o menos?

Ryan Zarychanski: Más o menos, sí. El resultado principal a 21 días es un resultado ordinal. Es decir, si el paciente fallece, se cuenta como –1. Si no necesita soporte de órganos, se cuenta como 22, de hecho. Analizamos la diferencia de probabilidades proporcional en cada escala del resultado ordinal, y las probabilidades de supervivencia sin soporte de órganos de ningún grado aumentan un 30 %. En planta funciona un poco como un criterio cualitativo. Y no es tan difícil de entender, en realidad, porque el 75 % de las personas no requieren soporte de órganos. Se quedan en planta y se recuperan. Por lo tanto, la diferencia en los pacientes que necesitan una atención propia de UCI o mueren es de ~4 %, lo cual tiene implicaciones clínicas importantes a nivel del paciente. Es decir, 4 % de las personas —con un número de pacientes que es necesario tratar de casi 25— no mueren o no llegan a la UCI. Desde el punto de vista del sistema: ¿qué camas son las que faltan? ¿Qué tipo de camas se ocupan más en Manitoba?

Roman Jaeschke: Las de UCI...

Ryan Zarychanski: ¿Qué tipo de camas son las que faltan en Texas? Las camas de UCI, por supuesto. Así que desde el punto de vista del sistema sanitario, hay un gran beneficio gracias a un fármaco genérico, barato, disponible y habitual.

Roman Jaeschke: Vale. Y ahora veo —estoy mirando la tabla de sus ensayos— que hubo ~1 % menos muertes en ese grupo; sea o no estadísticamente significativo, si es cierto, lógicamente se trata de algo importante.

Ryan Zarychanski: Por supuesto, es un estudio bayesiano así que no usamos el término "estadísticamente significativo", pero aun así... Creo que la probabilidad a posteriori de esa diferencia de mortalidad fue del 84 %. No es como el ensayo RECOVERY, en el que el resultado principal depende de la mortalidad, que es una variable muy objetiva y fácil de entender. Sin embargo, ocurren muchas cosas antes de la mortalidad, a nivel del paciente y del sistema sanitario. Por eso considero que nuestro resultado principal de días sin soporte de órganos —que también se combina con la mortalidad— es bastante más integral.

Roman Jaeschke: Vale. Se podrían ahorrar recursos en el sistema sanitario. Me surge una duda, y es que entre que los ensayos finalizaron —creo que acabaron en enero o febrero— y vuestra nota de prensa original, y después la publicación, pasó bastante tiempo. ¿Hubo o hay algún desacuerdo en la interpretación de los resultados? ¿O se aceptó de forma generalizada en ese momento que estos pacientes deben recibir anticoagulación? ¿Qué opina al respecto?

Ryan Zarychanski: Sí, claro, nos habría gustado que los resultados del ensayo se hubieran imprimido o publicado en línea en la revista más rápido que el período que transcurrió. No sé si es un período largo para un ensayo normal, sinceramente...

Roman Jaeschke: En los tiempos de la COVID-19, lo es [risas].

Ryan Zarychanski: Claro, en los tiempos de la COVID-19 nos gustaría que los resultados se publicaran con más presteza. El ensayo multiplataforma fue el primero... Fue la primera vez que organizamos un ensayo así. Incluso tuvimos que inventarnos un término para describirlo (ensayo multiplataforma). Tuvimos 3 plataformas de ensayo independientes, es decir, la ACTIV en Estados Unidos; la ATTACC en Canadá y otros países y la REMAP-CAP, que principalmente operó en Australia, Europa y otros países, incluidos Canadá y EE.UU. Tuvimos 3 plataformas, de hecho, tuvimos más de 3 proveedores de datos, que federaron datos —no se trata de metaanálisis, sino de datos de pacientes individuales— a una empresa (Berry Consultants en EE.UU.) para que su equipo de analistas los analizara. En ese momento ganamos algo [de tiempo] en lo que se refiere a la inclusión de pacientes y a esta colaboración [con la empresa analítica], pero por otro lado luego tardamos bastante en perfeccionar toda la federación de datos para el análisis final.

En segundo lugar, el diseño del ensayo era nuevo, era un ensayo multiplataforma, y tuvimos que... Tuvimos que asegurarnos de que los revisores de la revista lo entendieran, tuvimos que asegurarnos de transmitir bien el mensaje, dados los resultados diferentes en planta y en UCI, y presentarlo todo esto de una forma coherente entre artículos y digerible para un público amplio.

Roman Jaeschke: Vale. Tengo 2 preguntas más. Si me acuerdo...

Ryan Zarychanski: Sí, claro.

Roman Jaeschke: La primera es: si miramos la progresión de la gravedad y la duración de la COVID-19... Ya sabe, hay personas que están en casa, después acuden a urgencias, llegan a planta, reciben oxígeno, iniciamos esteroides, remdesivir, tocilizumab, heparina, los transferimos a la UCI, les ponemos cánula nasal, los intubamos, les ponemos OMEC... ¿Cómo recomendaría a los clínicos usar la heparina en este contexto? Entiendo que no hay una respuesta simple y única. ¿Dónde interactúa la gravedad con los riesgos de hemorragia? ¿Cómo pensáis clínicamente ahora mismo?

Ryan Zarychanski: Bueno, para preparar el terreno para algunos de los resultados secundarios... El riesgo de hemorragia en los pacientes moderados fue bajo, en plan <2 % vs. 1 %. La tasa de trombosis fue igual de baja, pero se redujo ligeramente con la anticoagulación terapéutica. El número de pacientes con necesidad de tratar para prevenir la muerte o la intensificación de la atención fue de ~25. Aceptamos estos riesgos —de hemorragia y mortalidad— cada día en los pacientes con infarto de miocardio (IM) o síndrome coronario agudo. Cada día. Y estos son los mismos riesgos, o muy similares, que se ven en algunos resultados, sobre todo en hemorragias. Así pues, en los pacientes con un perfil de hemorragia estándar, en los que el tiempo de hospitalización mediano es de 5 días con COVID-19, me parece que es una victoria conseguir un 4 % de reducción absoluta, o simplemente una reducción absoluta en muerte o en progresión a enfermedad grave. A nivel del paciente y a nivel del sistema hospitalario, son éxitos, y la probabilidad de conseguirlos es muy alta, el tratamiento producirá beneficios con un 99 % de seguridad.

Pero en los pacientes que no se sabe si están progresando o no, que necesitan un poquito más de oxígeno que ayer pero por lo demás están bien, prefiero esperar otro día para ver cómo evolucionan. Habría que observar un poco más a este tipo de paciente si no se ha iniciado ya la anticoagulación terapéutica, han estado ingresados solo un día y están bien controlados con un poco de oxígeno. Pero repito, creo que estamos sobrestimando los riesgos del tratamiento hasta cierto punto. Y no nos gustaría menoscabar el beneficio de este agente terapéutico, que se ha demostrado en un ensayo con >2000 pacientes.

Roman Jaeschke: Bien, ha quedado claro lo que piensa al respecto. Última pregunta. Hace unos días tuve una entrevista con el Dr. Douketis, quien nos ofreció algunas de sus hipótesis en el aspecto clínico. Una de ellas es la siguiente: pongamos que hay una persona hospitalizada con COVID-19 que pasa varios días con heparina, mejora y recibe el alta. ¿Coincidiría con la opinión del Dr. Douketis de no continuar el uso de heparina después del alta?

Ryan Zarychanski: Claro. Si un paciente ingresa en el hospital y recibe oxígeno, nuestros resultados demuestran claramente que la anticoagulación terapéutica ofrece beneficios terapéuticos. Y punto.

Roman Jaeschke: Sí.

Ryan Zarychanski: Si el paciente ya está listo para ir a casa, no sabemos si hay un beneficio terapéutico después del alta. Hay ensayos en curso que lo están estudiando... No me acuerdo de qué serie del ACTIVE es... También hay otro par de ensayos a nivel mundial sobre el tema. Si el paciente ingresa y recibe oxígeno, pero no de alto flujo ni más intenso, tenemos que centrarnos en la anticoagulación terapéutica, sumada a las terapias habituales como esteroides y tocilizumab. Si el paciente progresa a la UCI, la cosa se complica. Digamos que el paciente ya está grave, ¿deberíamos continuar la anticoagulación terapéutica en ese punto? La respuesta es que no lo sabemos. Pero los resultados del ensayo que hemos presentado y publicado demuestran que hay un beneficio: el 20 % de esos pacientes acabaron en la UCI, y ese es el beneficio de tratamiento en el que basamos nuestra publicación. ¿Se habría reducido el beneficio del tratamiento si hubiéramos interrumpido la anticoagulación? Quizás. ¿El beneficio del tratamiento habría sido aún mayor si hubiéramos interrumpido la anticoagulación? Tampoco lo podemos descartar. Hemos empezado una segunda aleatorización en el ensayo REMAP-CAP, y esperamos tener la respuesta a esa pregunta en lo que queda de pandemia.

Roman Jaeschke: Por lo menos sabemos lo que sabemos, y sabemos lo que no sabemos, lo cual se estudiará en vuestros futuros ensayos. Muchas gracias por organizar, planificar y analizar estos ensayos. Ha tenido que suponer un esfuerzo titánico. Me gustaría darle la enhorabuena y las gracias al mismo tiempo por ello.

Ryan Zarychanski: Gracias, Dr. Jaeschke. Mucha gente se esforzó al máximo, yo solo estoy aquí para hablar de ello, pero hemos tenido 3 plataformas independientes dirigidas por bastantes personas en países diferentes. Canadá cumplió una función importante, por cierto, y deberíamos sentirnos orgullosos como país por lo que hemos conseguido en un ensayo colaborativo global.

Roman Jaeschke: Muchas gracias, espero que volvamos a hablar pronto. Gracias.

Ryan Zarychanski: Gracias.