Molnupiravir para la COVID-19: esperanzas y preocupaciones

El Dr. Bram Rochwerg, profesor asociado del Departamento de Medicina Intensiva de la Universidad McMaster y coautor de las guías vivas (en actualización constante) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre la enfermedad provocada por el coronavirus 2019 (COVID-19), conecta con el Dr. Roman Jaeschke para analizar los datos actuales sobre el uso de molnupiravir, un nuevo fármaco para el tratamiento temprano de la COVID-19.

Roman Jaeschke (MD, MSc): Buenas tardes. Bienvenidos a otra edición de McMaster Perspective. Me gustaría volver a presentar al Dr. Bram Rochwerg, nuestro experto en cuidados intensivos y COVID-19. Bram, ¿por qué no empiezas presentándote y explicando tu papel en la revisión actual de los datos científicos y las guías de práctica clínica? ¿Podrías contarnos en qué consiste?

Bram Rochwerg (MD, MSc): Gracias, Roman. Gracias por invitarme de nuevo. Soy médico de la unidad de cuidados intensivos (UCI) de adultos en la Universidad McMaster, Hamilton, pero también trabajo con el grupo MAGIC para brindar apoyo a las guías vivas de la OMS sobre la COVID-19. Creo que, en los últimos 1,5 o 2 años, hemos hecho 7 u 8 recomendaciones diferentes como parte de las guías de la OMS, y he actuado como jefe de metodología para estas guías. La última recomendación que hemos abordado todavía está por publicar, pero ya tenemos un borrador terminado para el molnupiravir, del que creo que hablaremos hoy. He trabajado con la OMS para desarrollar estas guías basadas en la evidencia.

Roman Jaeschke: Como jefe de metodología, tendrás que controlar a todos los clínicos que tienen opiniones muy firmes, ¿verdad?

Bram Rochwerg: Sí, tengo la suerte de contar con un grupo fantástico. Ya sabes, es verdaderamente internacional, incluso hay representantes de pacientes que tienen la oportunidad de trabajar con clínicos fantásticos. Cada panel tiene un jefe de metodología y otro de clínica, y colaboramos para moderar el debate en el grupo.

Roman Jaeschke: Entonces, molnupiravir... Esperaba no tener que aprenderme todos estos nombres exóticos, pero me temo que hace falta. ¿Podrías resumir la evidencia, que es la entrada principal a cualquier guía de práctica clínica, y explicarme el origen del nombre?

Bram Rochwerg: Como te decía, se ha nombrado en honor a Thor. Ya sabes, el dios nórdico Thor. Su martillo se llama Mjölnir. Así que se inspiraron en el martillo de Thor para nombrar el fármaco. Es una alegoría a los efectos que se supone que tiene contra la COVID-19.

Roman Jaeschke: Entonces, ¿qué efectos tiene?

Bram Rochwerg: También tenemos un metaanálisis en red vivo para apoyar las guías vivas de la OMS. Esto lo coordina la gente de McMaster, Reed Siemieniuk y Romina Petersen-Brignardello son las 2 personas que lideran este proyecto. Han resumido los datos científicos sobre el molnupiravir. Últimamente ha recibido mucha atención por parte de los medios, lo cual ha culminado en la publicación del ensayo MOVe-OUT en el New England Journal of Medicine (NEJM) hace unos pocos días, de hecho. Sin embargo, la mayoría de los datos del ensayo provienen de pacientes ambulatorios en la fase temprana de la COVID-19. El resumen de los datos demuestra una reducción bastante significativa de la necesidad de hospitalización, alrededor del 50 %, así como una reducción en el tiempo transcurrido hasta la mejoría de los síntomas. Hay datos que sugieren que podría influir en la mortalidad, pero al haberse estudiado en pacientes ambulatorios, el número de eventos y muertes en los estudios fue muy, muy bajo. Así que no se puede decir mucho en cuanto a la mortalidad, pero repito, se ha observado un impacto importante en la necesidad de hospitalización.

Roman Jaeschke: "Un impacto importante", pero la mejor estimación del efecto es... ¿De cuánto sería?

Bram Rochwerg: Aproximadamente una reducción del 50 % y los intervalos de confianza... Oscilan entre una reducción del 70 % y del 10 %. Pero la estimación puntual fue una reducción del 50 % de la hospitalización.

Roman Jaeschke: Según lo que entiendo después de haber hablado con nuestros compañeros provinciales, la prevención de hospitalizaciones probablemente sea su objetivo más importante teniendo en cuenta los recursos sanitarios.

Entonces, ¿deberíamos empezar a usarlo? O bueno, antes de entrar en esta cuestión, hubo algún problema con un análisis interino, hubo algún problema con un análisis de subgrupo. ¿Lo comentasteis en vuestro panel?

Bram Rochwerg: Sí, por supuesto. Para quienes no se hayan enterado: los fabricantes del molnupiravir, los socios industriales, publicaron su análisis interino después de que el 50 % de los pacientes se incluyeran en el estudio. Dicho análisis mostró una reducción de hospitalizaciones aún más drástica. Una vez incluyeron a todos los pacientes, se dieron cuenta de que los resultados finales arrojaban una reducción de hospitalizaciones más modesta. Y aunque se le dio demasiado bombo a esto, sí que lo debatimos. Siempre que haces un análisis interino —y Roman, esto lo he aprendido de ti, Gordon Guyatt y mis mentores de metodología—, existe un riesgo de exagerar el efecto por lo alto o por lo bajo. Solo puedes ver el efecto real una vez se haya analizado el total de la muestra.

Es algo similar a... A mí me encantan los deportes. Si tu equipo favorito empieza ganando los 10 partidos de liga, puede que exageres y digas "Dios mío, es el mejor equipo del mundo. ¡Este año se llevan la liga de calle!" Y después, cuando pierden los siguientes 10 partidos y acaban en mitad de la tabla con los mismos partidos ganados que perdidos, te das cuenta de que esos 10 primeros partidos ganados fueron un hallazgo casual. Este caso es algo similar, probablemente el análisis interino fuera muy precipitado y se exagerara ese beneficio. Pero los resultados generales muestran los beneficios reales.

Roman Jaeschke: ¿Y qué hay de los subgrupos? La gente presta atención al subgrupo de pacientes que han tenido una infección previa, a los diferentes subgrupos según la gravedad... ¿Habéis analizado todos esos modificadores del efecto?

Bram Rochwerg: Los analizamos, y sé que un par de ellos se han presentado en el informe. Evaluamos todos estos subgrupos y no encontramos ningún dato que apuntara a un efecto de subgrupo de alta credibilidad. Utilizamos ICEMAN, una herramienta validada por investigadores de McMaster —incluidos Gordon Guyatt y uno de sus estudiantes de doctorado— que se basa en ciertos parámetros y evalúa la fiabilidad de los hallazgos de subgrupo.

Al evaluar todos los subgrupos que has mencionado, incluido el de positivos en anticuerpos por infección previa, no encontramos ninguna prueba de la existencia de efectos de subgrupo relativos, lo que significa que el fármaco actúa de forma similar en todos los subgrupos. Dicho esto, está claro que los que más riesgo tienen de hospitalización y muerte experimentarán un efecto absoluto mayor, una mayor reducción de hospitalizaciones en comparación con las personas con menos riesgo de desarrollar la enfermedad.

Roman Jaeschke: Una mayor reducción absoluta, un menor número de pacientes que es necesario tratar, mejor relación efecto-coste, etcétera, al contrario que el riesgo relativo, que como sabemos, suele mantenerse estable en las diferentes poblaciones. Entonces, lo que dices es que en términos relativos, debería funcionar igual en las distintas poblaciones, o al menos no habéis encontrado datos que sugirieran lo contrario.

Bram Rochwerg: Exactamente. Aunque ya sabes, la actitud... La mayoría de los ensayos captaron pacientes en la fase temprana de la enfermedad, y dado su mecanismo de acción como antiviral... Baste con decir que, en términos de subgrupos, creemos que probablemente cuanto antes se administre el fármaco, más probabilidades habrá de que genere efectos beneficiosos. En la mayoría de los ensayos incluidos, el molnupiravir se administró en los primeros 5 días desde el inicio de los síntomas, en algunos incluso algo antes, unos 3 o 4 días desde el inicio de los síntomas.

Roman Jaeschke: Entonces, probablemente será difícil extenderlo a la población hospitalizada, ya sabes, usando un antiviral oral vs. intravenoso.

Bram Rochwerg: Exactamente. Creo que la fase de replicación vírica ocurre antes en el curso de la enfermedad, probablemente entre unos días y una semana después de la infección. Después, una vez los pacientes sufren un deterioro clínico y empeoran, esta es la fase más inflamatoria, y probablemente por eso en los pacientes hospitalizados vemos que los antinflamatorios —como los esteroides y los bloqueadores del receptor de la interleucina-6 (IL-6)— ofrecen beneficios, mientras que los antivirales, si funcionan, lo harán con más eficacia en la fase temprana de la enfermedad.

Roman Jaeschke: Algunos de mis compañeros se preguntaban... No sé si tienes un resumen de otros tratamientos ambulatorios que podrían administrarse antes de la hospitalización, sobre todo corticoides inhalados, o en particular budesonida o colchicina. ¿Tu grupo está debatiendo los valores relativos, o el nivel relativo de confianza en la efectividad de estas intervenciones?

Bram Rochwerg: En efecto, el diseño de metaanálisis en red permite evaluar la efectividad relativa de distintas intervenciones. A pesar del entusiasmo inicial por la colchicina, los ensayos posteriores no han demostrado que reduzca las hospitalizaciones de forma consistente ni que mejore los resultados. La budesonida inhalada promete, y tenemos en mente evaluarla con la OMS en los próximos meses. De todas formas, a estas alturas los ensayos son relativamente pequeños y, principalmente, están analizando criterios de valoración más indirectos, pero quizás estén desarrollando una base de pruebas para este fármaco.

Pero si lo que consideras es elegir entre un corticoide inhalado y un antiviral, creo que no habría problemas para administrar ambos en este caso, y se podrían analizar de forma individual. Quizás uno que podría ser importante es el antiviral que Pfizer acaba de lanzar. Mientras seguimos analizando este fármaco y el papel del molnupiravir en comparación con este otro medicamento, puede que haya espacio para más debate.

Roman Jaeschke: El otro fármaco se llama combinación de nirmatrelvir y ritonavir, creo. ¿Tenéis en mente analizar este medicamento? La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) lo acaba de aprobar hace 2 días.

Bram Rochwerg: Por supuesto. Tenemos planeado analizarlo dentro de poco, y es posible que este resulte más beneficioso que el molnupiravir. Hemos hablado de los beneficios del molnupiravir, pero creo que te estaba comentando antes que también entraña ciertos riesgos asociados.

Roman Jaeschke: ¿Reales o potenciales?

Bram Rochwerg: Quizá potenciales... O una mezcla de los dos. Los principales son... Teniendo en cuenta el efecto antiviral específico del molnupiravir y cómo funciona como un análogo de nucleósido, los farmacólogos y los bioquímicos están preocupados por que pueda inducir resistencia viral; resistencia al molnupiravir y a otros antivirales, y que esto pueda influir en nuestra capacidad de tratar la enfermedad en el futuro.

Otro riesgo importante es la mutagénesis, y de hecho son riesgos para los fetos no nacidos, riesgos de mutaciones de la línea germinal y somáticas, tanto para hombres como para mujeres. Por lo tanto, las mujeres embarazadas y lactantes no pueden tomar este fármaco, se avisa de que las mujeres en edad reproductiva deben tener mucho cuidado con los anticonceptivos, e incluso se sugiere que las mujeres <50 años deberían evitar este medicamento.

Roman Jaeschke: Menores de 50... OK, Bram, entiendo que habéis tenido 2 reuniones grandes del panel para debatir esto. ¿Cuántas personas hay en el panel? Me refiero al panel que decide las recomendaciones finales.

Bram Rochwerg: Creo que hay unos 30 miembros con voto en el panel que ofrece apoyo extra a la OMS.

Roman Jaeschke: ¿Y quiénes son? No hace falta que me digas los nombres, claro, ¿pero qué profesiones están incluidas?

Bram Rochwerg: La verdad es que es toda una experiencia participar en estas llamadas, Roman. Hay gente de todas las disciplinas, médicos de todos los campos: enfermedades infecciosas, medicina intensiva, pediatría, salud pública, médicos de familia, etc.; especialistas en ética, farmacólogos, expertos en metodología... Hay una representación verdaderamente internacional. A veces veo que hay gente en las videollamadas que se conectan a las 3:00 de la madrugada desde sus países. Otros se conectan al mediodía. Tenemos compañeros de países de presupuesto bajo, medio y alto. Es bastante impresionante.

Roman Jaeschke: No hemos hablado del coste del fármaco, que también podría suponer un problema. Pongamos que acabáis recomendando su uso. ¿Qué tipo de obstáculos podrían impedir la implementación de un uso generalizado de los diferentes medicamentos para la COVID-19, y en particular del molnupiravir? ¿Tenéis en cuenta estas cuestiones?

Bram Rochwerg: Por supuesto, y creo que los problemas del molnupiravir son parecidos a los que nos hemos encontrado con otros fármacos específicos, como los bloqueadores del receptor de la IL-6 y otros: el coste y el acceso. Ya sabes, cuando los laboratorios fabrican estos fármacos, les interesa llevarlos a zonas —mercados— donde vayan a sacar beneficios, y son reacios a extender su uso a un precio más barato. No cabe duda de que los principales obstáculos suelen ser el coste y el acceso, y el caso del molnupiravir no será una excepción.

Roman Jaeschke: Entiendo que la publicación saldrá dentro de unas semanas. ¿Qué nos puedes contar ahora sobre la recomendación? Entiendo que no puedes ser franco.

Bram Rochwerg: Sí. No creo que pueda. Hasta que no salga, tenemos prohibido divulgarla. Esta recomendación ha tenido un balance beneficio-riesgo muy ajustado; la reducción de hospitalizaciones es importante, del 50 %, y ya has aludido a... Este es un criterio importante para el paciente, pero también es un criterio importante desde el punto de vista de los recursos hospitalarios. Sin embargo, los daños potenciales, las dudas respecto a la resistencia, el impacto en el feto y la mutagénesis también son importantes. Luego hay otro melón por abrir, y es que no sabemos la actividad que tendrá el molnupiravir contra las nuevas variantes, como ómicron. Por suerte, ahora estamos en una situación en la que tenemos muchas más opciones, como el remdesivir y el nuevo producto de Pfizer. Además, este fármaco encaja con otros. Así que, después de haber considerado todo esto, tuvimos un debate muy renido sobre si formular la recomendación a favor o en contra.

No puedo decirte exactamente a qué conclusión llegamos, pero creo que el mensaje principal que debemos llevarnos es que para administrar este fármaco, el médico y el paciente deberán tomar una decisión conjunta y deliberada, sopesando los beneficios y los riesgos.

Roman Jaeschke: Bram, al final te estás ganando un buen número de entrevistas futuras, sobre la budesonida, el Paxlovir y todo lo demás. ¡Quizás deberíamos agendar una reunión mensual! Mientras tanto, sé que estás de guardia en la UCI y que tienes prisa. Te deseo todo lo mejor y muchas gracias por compartir tu experiencia. Es fantástico que la tengas y que podamos llevarnos un pedazo de ella. Gracias.

Bram Rochwerg: Gracias por darme la oportunidad de compartirla. Cuídate.

Roman Jaeschke: Gracias. Hasta luego.