¿Se puede utilizar el plasma convaleciente para tratar la COVID-19?

11.05.2020
Czy osocze ozdrowieńców ma zastosowanie w leczeniu COVID 19?
Małgorzata Szymczyk-Nużka (MD, PhD), Monika Chaszczewska-Markowska (MD, PhD)

Salvo que se indique lo contrario, la información y las recomendaciones incluidas en el presente artículo se basan en los datos recopilados hasta el 29 de abril.

El tratamiento con plasma extraído de donantes sanos es un procedimiento estándar en la medicina contemporánea. El tratamiento con el denominado plasma convaleciente también se conoce desde hace años. De hecho, ya se administraba en el siglo XIX, y el primer ensayo clínico para evaluar esta terapia se realizó en 1892. El suero de las personas que se han curado, es decir, con contenido en anticuerpos específicos, se utilizaba para tratar la difteria. En España en 1918 se utilizó la sangre de los convalecientes durante la pandemia de gripe, en los años 20 del siglo pasado para tratar la escarlatina, y en los años 70 para tratar la tosferina. Asimismo, se han tratado con plasma o suero de convalecientes otras infecciones víricas como el sarampión, las paperas, la fiebre hemorrágica argentina, la varicela, las infecciones por citomegalovirus y parvovirus B19 y, en los últimos años, las infecciones por MERS-CoV, los virus de la gripe H1N1 y H4N1, el virus del Ébola y SARS-CoV. El pasado 27 de marzo, científicos chinos reportaron en la revista JAMA los primeros éxitos del tratamiento con plasma convaleciente en pacientes con COVID-19. El tratamiento se administró a 5 pacientes de 36-73 años con curso grave de la enfermedad en los que se había administrado oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO); todos se recuperaron.1

Duan y cols. señalaron que la administración de una dosis única de plasma (200 ml) redujo la duración de los síntomas en 10 pacientes de COVID-19 en estado grave, mientras que en los pacientes del grupo de control que no recibieron plasma, el curso de la enfermedad fue más grave y 3 acabaron falleciendo.3

En este proceso, es importante que sean adecuadas la selección de donantes y la determinación del momento indicado para administrar el plasma al enfermo.

El plasma extraído de los convalecientes puede transferirse a los pacientes con COVID-19 o utilizarse en el futuro para producir una inmunoglobulina específica. Por lo tanto, la implementación del tratamiento con plasma con contenido en anticuerpos específicos anti-SARS-CoV-2 requiere una planificación exhaustiva y una preparación adecuada.

Criterios de selección de donantes de plasma entre los convalecientes. El donante debe cumplir los criterios expuestos por las autoridades locales. Lo más importante es que no puede tener contraindicaciones para donar sangre. Por ejemplo, las contraindicaciones temporales incluyen: consumo de fármacos, menstruación, estancia en países con riesgo de infecciones transmitidas por la sangre (malaria, virus del Nilo Occidental, virus del Zika, dengue, etc.), así como antecedentes en los últimos 6 meses de intervenciones quirúrgicas o endoscópicas, tatuajes y perforaciones de oreja u otra parte del cuerpo. Las enfermedades graves de los sistemas cardiovascular, digestivo, nervioso, respiratorio o urinario, las infecciones por el virus de la hepatitis B o C, Treponema pallidum y VIH, los trastornos sanguíneos, la diabetes mellitus, las neoplasias malignas, etc. son contraindicaciones absolutas para donar sangre. Además, el donante debe tener entre 18 y 60 años. Asimismo, el convaleciente debe cumplir simultáneamente los 3 siguientes criterios:

1) hombre sin antecedentes de transfusión o mujer sin antecedentes de transfusión ni embarazo; si el donante potencial ha recibido una transfusión de sangre o de sus componentes, y la mujer ha estado embarazada, es imprescindible realizar pruebas adicionales para detectar posibles aloanticuerpos anti-HLA/HPA/HNA (estas pruebas se realizan en el procedimiento preliminar de selección del donante convaleciente)
2) persona que se considere curada después de haber enfermado de COVID-19, siempre y cuando hayan pasado 14 días desde el último (segundo) resultado negativo de la prueba para detectar el RNA del virus; o persona que haya pasado la infección por SARS-CoV-2 y haya producido anticuerpos anti-SARS-CoV-2, siempre y cuando hayan pasado ≥14 días desde el último (segundo) resultado negativo de la prueba para detectar el RNA del virus
3) el donante debe expresar su consentimiento por escrito para que su plasma se use en un ensayo clínico.

Extracción y procesamiento del plasma. El plasma de convalecientes se extrae principalmente por plasmaféresis: el separador extrae la parte líquida con anticuerpos de la sangre completa. Como resultado de la aféresis, se obtienen aproximadamente 650 ml de plasma, que después se dividen en 3 dosis (p. ej. para 3 pacientes con COVID-19). Asimismo, se realiza la inactivación de patógenos de los componentes sanguíneos del plasma, lo cual incrementa la seguridad de la transfusión. Gracias a este procedimiento, se reduce el riesgo de transmitir virus, tanto aquellos de detección obligatoria (VHB, VHC, VIH) como los que no se buscan de forma rutinaria en los donantes de sangre; por otro lado, el riesgo de transmisión de bacterias y protozoos (p. ej. los causantes de la malaria y la enfermedad de Chagas) también disminuye.

El título de anticuerpos en el plasma de uso clínico de los convalecientes debe ser ≥1:160. Además, el plasma se debe transfundir de acuerdo con el sistema AB0. El plasma con un título bajo de anticuerpos neutralizantes del virus puede fraccionarse para obtener una inmunoglobulina específica.

La extracción de plasma suele ser un proceso seguro para el donante. Por supuesto, debe estar totalmente sano y no puede presentar ningún síntoma preocupante, como debilidad o tos. Tampoco se extrae plasma de los convalecientes que hayan sufrido un curso muy grave de la infección por SARS-CoV-2.

Efectos adversos tras la transfusión plasmática. Independientemente de las indicaciones, la administración de plasma convaleciente está ligada a un riesgo de que se produzcan reacciones adversas postransfusionales. Conviene recordar las contraindicaciones para la administración de plasma: hipersensibilidad a las proteínas plasmáticas (incluido shock anafiláctico en transfusiones anteriores), reacciones alérgicas al citrato, reacciones alérgicas y anafilácticas a los compuestos administrados o producidos en el proceso de inactivación, deficiencia primaria de IgA. Por supuesto, el receptor debe expresar su consentimiento para recibir la transfusión de plasma convaleciente. Después de la transfusión de plasma, pueden producirse las siguientes reacciones adversas postransfusionales: reacción febril no hemolítica, transmisión de patógenos que hayan superado la inactivación, intoxicación por citrato (si se transfunde un gran volumen de plasma con rapidez), lesión pulmonar aguda producida por transfusión (TRALI: la prueba enfocada a la detección de anticuerpos HLA/HPA/HNA elimina este riesgo) y sobrecarga de volumen del sistema cardiovascular. Asimismo, cabe recordar que aún no se conoce el riesgo de la administración de plasma convaleciente en el tratamiento de la COVID-19.

Procedimiento de transfusión plasmática. Antes de que el hospital administre el plasma convaleciente, debe obtener el consentimiento de la comisión de bioética. Según las guías de la Food and Drug Administration estadounidense (FDA) del 13 de abril del presente año, el tratamiento con plasma se puede administrar a enfermos con COVID-19 confirmada en laboratorio en estado grave (con insuficiencia respiratoria, incluida la disnea, con frecuencia respiratoria ≥30/min, SaO2 ≤93 %, PaO2/FiO2 <300 e infiltraciones que ocupen >50 % de los pulmones en 24-48 h) o en riesgo de muerte (con shock séptico o insuficiencia multiorgánica).3 El tratamiento comienza por una dosis inicial de 200 ml de plasma. Después se administran 1-2 dosis adicionales de 200 ml en función de la gravedad de la enfermedad y la tolerancia al tratamiento, esto es, en total 200-600 ml, lo cual equivale aproximadamente a 8-10 ml/kg. La dosis de plasma también depende del título de anticuerpos neutralizantes. En los enfermos con riesgo de sufrir una sobrecarga del sistema cardiovascular, se puede considerar la opción de prolongar el intervalo entre las dosis de plasma y/o de administrar diuréticos intravenosos. Sobre la base de los estudios realizados hasta la fecha, el inicio óptimo de la terapia con plasma se ha marcado en los primeros 7 días desde la aparición de los síntomas de la COVID-19. No obstante, parece que el tratamiento también es eficaz cuando se administra en un plazo de 2 semanas.1,4

Resumen: a partir de las experiencias del tratamiento de otras enfermedades víricas5 y los últimos informes de países en los que la epidemia se desarrolló con anterioridad,1,2 se puede suponer que la inmunoterapia pasiva con plasma convaleciente también resultará eficaz en los pacientes con COVID-19. Sin embargo, es necesario evaluar su eficacia en ensayos clínicos aleatorizados. Las experiencias anteriores, por ejemplo en el tratamiento de la fiebre del dengue, no han ofrecido los resultados esperados. De hecho, incluso se han descrito casos en los que la replicación viral aumentó después de administrar plasma convaleciente debido a un reforzamiento interno de la infección y dependiente de los anticuerpos presentes en concentraciones subneutralizantes, que suprimieron la respuesta antiviral innata.7 Cabe recordar que el tratamiento con plasma convaleciente es un método experimental.8 En las guías actuales de los National Institutes of Health (EE.UU.) se afirma que "no hay datos clínicos suficientes como para recomendar la administración o falta de administración de plasma convaleciente o inmunoglobulina hiperinmune en el tratamiento de la COVID-19".9 La International Society of Blood Transfusion ha creado una plataforma para las personas que utilizan plasma convaleciente para tratar la COVID-19, cuyo objetivo es intercambiar experiencias y protocolos de tratamiento (https://isbtweb.org/covid 19resources/covid 19 convalescent plasma document library/).

Bibliografía:

1. Shen C., Wang Z., Zhao F. y cols., Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma, JAMA, 2020; doi: 10.1001/jama.2020.4783
2. Duan K., Liu B., Li C. y cols., Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2020; doi: 10.1073/pnas.2 004 168 117
3. Food and Drug Administration: Recommendations for investigational COVID-19 convalescent plasma, 13.04.2020. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investiga- tional-new-drug-ind-or-device-exemption-ide-process-cber/recommendations-investi- gational-covid-19-convalescent-plasma (consulta: 28.04.2020)
4. Chen L., Xiong J., Bao L. y cols., Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19, Lancet Infect. Dis., 2020; 20: 398–400
5. Marano G., Vaglio S., Pupella S. y cols., Convalescent plasma: new evidence for an old therapeutic tool?, Blood Transfus., 2016; 14: 152–157
6. Cunningham A.C., Goh H.P., Koh D., Treatment of COVID-19: old tricks for new challenges, Crit. Care, 2020; 24: 91
7. Halstead S.B., Dengue antibody-dependent enhancement: knowns and unknowns, Microbiol. Spectr., 2014; doi: 10.1128/microbiolspec.AID-0022-2014
8. Casadevall A., Pirofski L.A., The convalescent sera option for containing COVID-19, J. Clin. Invest., 2020; 130: 1545–1548
9. National Health Institutes: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines, https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/ (consulta: 21.04.2020)

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