Guías: COVID-19 y trastornos de la hemostasia. Parte 1

28.08.2020
COVID-19 a zaburzenia hemostazy
Jerzy Windyga (MD, PhD)

Cómo citar: Windyga J., COVID-19 a zaburzenia hemostazy, Med. Prakt., 2020; 7-8: 59-68

Siglas y abreviaturas: aFL — anticuerpos antifosfolipídicos, CAC (COVID-19-associated coagulopathy) — coagulopatía asociada a la COVID-19, CID — coagulopatía intravascular diseminada, COVID-19 (coronavirus disease) — enfermedad por coronavirus 2019, DAMP (damage-associated molecular patterns) — patrones moleculares asociados al daño, EP — embolismo pulmonar, ETA — enfermedad tromboembólica arterial, ETV — enfermedad tromboembólica venosa, HBPM — heparina de bajo peso molecular, HNF — heparina no fraccionada, INR (international normalized ratio) — cociente internacional normalizado, ISTH — International Society on Thrombosis and Haemostasis, LDH — lactato deshidrogenasa, LHH — linfohistiocitosis hemofagocítica, MAT — microangiopatía trombótica, NET (neutrophil extracellular traps) — trampas extracelulares de neutrófilos, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave, SDRA — síndrome de dificultad respiratoria aguda, SIC (sepsis-induced coagulopathy) — coagulopatía inducida por sepsis, TP — tiempo de protrombina, TT — tiempo de trombina, TTPa — tiempo parcial de tromboplastina después de la activación, TVP — trombosis venosa profunda, UCI — unidad de cuidados intensivos

Introducción

La COVID-19 es una enfermedad provocada por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2.1,2 La mayoría de los pacientes con COVID-19 presentan síntomas de infección del aparato respiratorio. Algunos casos progresan a una enfermedad sistémica de curso grave que se caracteriza por fiebre resistente a tratamiento, daño pulmonar agudo con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), fallo multiorgánico (FMO), shock y una mortalidad elevada.3

Gracias al seguimiento estrecho de los pacientes con COVID-19, se ha observado que muchos de ellos presentaban resultados anómalos en las pruebas de coagulación sanguínea que recordaban a los de otras coagulopatías sistémicas, como la coagulación intravascular diseminada (CID) o las microangiopatías trombóticas (MAT).4 También ha sido posible constatar con rapidez que, al mismo tiempo, la coagulopatía asociada a la COVID-19 posee características que la distinguen de las CID y las MAT.5

Otro hallazgo muy importante en los pacientes con COVID-19 de curso grave es la tendencia a sufrir complicaciones tromboembólicas en los sistemas venoso y arterial.6 Principalmente se han subrayado las complicaciones trombóticas en la circulación pulmonar, lo que se ha denominado como coagulación intravascular pulmonar o coagulopatía intravascular pulmonar.7 A su vez, esto ha suscitado preguntas sobre el papel potencial de los anticoagulantes y su dosificación óptima en la prevención y el tratamiento de los pacientes con COVID-19.

En este artículo se resumen las observaciones sobre los trastornos de la hemostasia en la COVID-19.

Parámetros de laboratorio de la hemostasia en los pacientes con COVID-19

La desviación de la norma más característica en las pruebas de laboratorio de la hemostasia de los pacientes con COVID-19 ingresados es la concentración elevada del dímero D. En un ensayo realizado en China, se observó una concentración elevada de dímero D en 260 de los 560 (46 %) enfermos con COVID-19.8 En otro ensayo chino, la concentración media de dímero D fue menor (0,61 µg/ml; intervalo de 0,35-1,29; norma: <0,50 µg/ml) en los pacientes infectados por SARS-CoV-2 que se recuperaron en comparación con la de los pacientes que acabaron falleciendo a causa de la enfermedad (2,12 µg/ml; 0,77-5,27).9 En otro ensayo, los autores chinos señalaron que en los pacientes infectados por SARS-CoV-2 ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI), la concentración mediana de dímero D fue superior (diferencia clínicamente relevante, 2,4 mg/l; 0,6-14,4) que en los pacientes infectados por SARS-CoV-2 no ingresados en la UCI (0,5 mg/l; 0,3-0,8; p = 0,0042).10 En un estudio de cohortes retrospectivo de pacientes con COVID-19 hospitalizados, los autores chinos demostraron que una concentración de dímero D >1 mg/l al ingresar en el hospital estuvo asociada a un riesgo de muerte 18 veces mayor (IC 95 %: 2,6-128,6; p = 0,0033).11

Según las recomendaciones de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), los pacientes infectados por SARS-CoV-2 con un incremento importante de la concentración de dímero D en sangre (definido como 3-4 veces mayor que el límite superior de la normalidad) deben hospitalizarse aunque no presenten otros síntomas de la infección.12

Los autores chinos han señalado que el tiempo de protrombina (TP) medido al hospitalizar a los pacientes fue ligeramente mayor en los pacientes con COVID-19 que acabaron falleciendo (15,6 s; 14,4-16,3) que en los pacientes que sobrevivieron (13,6 s; 13,0-14,3); intervalo de valores normales del TP en este ensayo: 11,5-14,5 s.9 En el momento de la hospitalización, el TP fue ligeramente superior en los pacientes ingresados en la UCI (12,2 s; 11,2-13,4) que en los pacientes con COVID 19 que no necesitaron tratamiento en la UCI (10,7; 9,8-12,1).10 Los expertos de la ISTH desaconsejan presentar los resultados de las determinaciones del TP en forma de cociente internacional normalizado (INR), dado que las diferencias sutiles en su magnitud se tornan imperceptibles al convertir el TP en INR.12

Considerando los datos anteriores sobre el TP, la ISTH recomienda determinar el TP en todos los pacientes con COVID-19.12

Según los estudios publicados hasta la fecha, la trombocitopenia —definida como una reducción del recuento plaquetario en sangre <100 000/µl— solo se observa en un 5 % de los pacientes infectados por SARS-CoV-2 en el momento de la hospitalización.10 En un 70-95 % de los pacientes con COVID-19 de curso clínico más grave, el recuento de plaquetas fue de <150 000/µl. El metaanálisis de 9 ensayos ha demostrado que el recuento plaquetario es menor (diferencia estadísticamente relevante) en las infecciones por SARS-CoV-2 de curso clínico grave, y que la reducción del número de plaquetas en sangre se correlaciona con un aumento de la mortalidad en los pacientes con COVID-19.13

Por el momento, el papel de la trombocitopenia como factor pronóstico en el curso de la COVID-19 no está claro. Sin embargo, la ISTH recomienda determinar el recuento de plaquetas de todos los pacientes con COVID-19 hospitalizados.12

La concentración media de fibrinógeno en las personas infectadas por SARS-CoV-2 suele oscilar alrededor del límite superior de la normalidad, lo que con más probabilidad se debe al proceso inflamatorio en curso. Sin embargo, muchos pacientes con COVID-19 hospitalizados en centros chinos presentaron una reducción repentina de la concentración de fibrinógeno <1,0 g/l poco antes de morir.9

Los expertos de la ISTH no han apuntado a la necesidad de determinar la concentración de fibrinógeno en todos los pacientes con COVID-19 en el momento de la hospitalización.12 No obstante, como la prueba es fácil de realizar, su disponibilidad es amplia y es útil en el posterior seguimiento del sistema hemostático durante la hospitalización, muchos autores opinan que este parámetro también se debería considerar a la hora de evaluar la hemostasia de los pacientes hospitalizados con COVID-19.14

Otra prueba de laboratorio de la hemostasia de acceso generalizado es el tiempo de tromboplastina parcial después de la activación (TTPa), que refleja el proceso de coagulación dependiente de los factores de coagulación de la vía intrínseca (factores de coagulación XII, XI, IX y VIII) y la vía común (factores de coagulación X, V, II y I). En el estudio de Tang y cols., el TTPa fue más largo en el grupo de pacientes con COVID-19 que fallecieron que en el grupo de supervivientes, aunque la diferencia no fue estadísticamente importante.9 Los expertos de la ISTH no consideran que al APTT como una prueba que se deba realizar en todos los pacientes hospitalizados con COVID-19.12 No obstante, en otros trabajos, el TTPa se incluye en la lista de pruebas recomendadas en los pacientes con COVID-19 tratados en el hospital.14,15

En otro ensayo también se determinó la actividad de la antitrombina en los pacientes con COVID-19.9 Los valores de este parámetro fueron menores en los pacientes que acabaron falleciendo que en los supervivientes, pero fue muy raro que bajara del límite inferior de la normalidad. El tiempo de trombina (TT) puede alargarse a medida que incrementa la coagulopatía.

Según las guías de la ISTH es necesario determinar la concentración inicial de dímero D, el TP y el recuento de plaquetas en todos los pacientes contagiados por SARS-CoV-2, ya que los resultados de estas pruebas pueden ayudar a decidir si la hospitalización es necesaria o no.12 Asimismo, pueden facilitar la evaluación preliminar del riesgo de curso grave de la infección por SARS-CoV-2 y de muerte. Si los resultados mostraran anomalías considerables, podría ser necesario administrar anticoagulantes a pesar de que no haya indicaciones clínicas concluyentes para su uso. Al interpretar los resultados de estas pruebas de laboratorio, se deben considerar los distintos factores de interferencia, como la anticoagulación crónica por indicaciones distintas a la COVID-19 o una enfermedad hepática crónica con trastornos secundarios del sistema de coagulación.

En los pacientes hospitalizados con COVID-19, sobre todo en aquellos con infección de curso grave, es imprescindible monitorizar sistemáticamente los parámetros de la hemostasia. La agudización de la trombocitopenia, el aumento de la concentración de dímero D, la prolongación del TP y el empeoramiento de la hipofibrinogenemia pueden indicar el desarrollo de la CID. En un ensayo chino, un 71,4 % de los pacientes con COVID-19 que fallecieron habían desarrollado CID, por tan solo un 0,6 % de los pacientes con COVID-19 que sobrevivieron.9

Tabla 1. Sistema de puntos para el diagnóstico de la CID aguda y la CIS
Parámetro Puntos CID aguda CIS
Recuento plaquetario 2 <50 000/µl <100 000/µl
1 ≥50 000/µl, <100 000/µl ≥100 000/µl, <150 000/µl
FDP/dímero D 3 Aumento significativo
2 Aumento indirecto
Tiempo de protrombina prolongado 2 ≥6 s INR >1,4
1 ≥3 s, pero <6 s INR >1,2, pero ≤1,4
Fibrinógeno 1 <100 g/ml
Escala SOFA modificada (puntuación) 2 ≤2
1 1
Puntuación total de la CID aguda o la CIS ≥5 ≤4
CID — coagulación intravascular diseminada, CIS — coagulopatía inducida por sepsis, FDP — productos de degradación de la fibrina, INR — cociente internacional normalizado, SOFA — evaluación de fallo orgánico secuencial (incluye 4 componentes: aparato respiratorio, sistema cardiovascular, hígado y riñones)

Sepsis, CIS, CID

En el curso de todas las infecciones graves se produce una activación secundaria de la coagulación sanguínea. Se trata de una reacción defensiva típica del cuerpo, que "utiliza" el sistema hemostático para detener la propagación de microorganismos. En situaciones extremas en las que la activación de la coagulación sanguínea se descontrola y no responde a los mecanismos endógenos de anticoagulación, y la reacción inflamatoria aguda generalizada provoca un daño endotelial vascular extenso, como consecuencia de una infección grave se puede producir una coagulación intravascular diseminada aguda con una isquemia tisular secundaria que conduce al desarrollo de una insuficiencia multiorgánica. La etapa intermedia entre la activación de la coagulación en el curso de la infección y la CID aguda es la coagulopatía inducida por sepsis (CIS). En la tabla 1 se presenta el sistema de puntos para el diagnóstico de la CID aguda y la CIS propuesto por el Scientific and Standardization Committee on Perioperative and Critical Care of the ISTH.16,17 Resumiendo lo más posible: la trombocitopenia se debe a un secuestro plaquetario en microcoágulos, el aumento de concentración de dímero D apunta a un exceso de fibrina polimerizada en el espacio intra- y extravascular, la hipofibrinogenemia se produce como consecuencia del gasto de fibrinógeno para formar microcoágulos, y el tiempo de protrombina prolongado indica déficits de los factores de coagulación que se habían consumido para formar los coágulos. La insuficiencia orgánica concomitante (principalmente medular, hepática, esplénica y renal) influye tanto en el curso clínico de la CID como en la dinámica de los cambios en los parámetros de laboratorio.

La idea de diferenciar la CIS se basa en la convicción de los expertos, apoyada por resultados de ensayos clínicos, de que la administración de anticoagulantes en la etapa de CIS puede influir positivamente en el curso posterior de la enfermedad, mientras que las ventajas de añadir anticoagulantes una vez se haya desarrollado la CID aguda con insuficiencia multiorgánica concomitante son, como mucho, dudosas.17 En este sentido, conviene señalar cuatro cuestiones. En primer lugar, los beneficios de administrar anticoagulantes en pacientes con sepsis que no hayan desarrollado aún CIS son dudosos; en otras palabras: el mejor momento para administrar la anticoagulación parece ser cuando empieza a desarrollarse la coagulopatía inducida por sepsis (CIS), y no cuando solo haya sepsis o ya con una CID aguda totalmente desarrollada. Por otro lado, se debe diferenciar la administración de anticoagulantes para prevenir la progresión de CIS a CID de la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV). La profilaxis farmacológica de la ETV se debe considerar en todos los pacientes hospitalizados por una enfermedad aguda de medicina interna o que necesiten tratamiento en la UCI (la contraindicación más importante a la anticoagulación es el riesgo alto o la presencia de una hemorragia clínicamente relevante). Además de la heparina no fraccionada (HNF) y de bajo peso molecular (HBPM), se están probando otros fármacos para prevenir la progresión de CIS a CID, como la trombomodulina y la antitrombina.17 Sin embargo, cabe subrayar que estos dos fármacos se utilizan con esta indicación casi exclusivamente en Japón, mientras que en Europa y Norteamérica siguen siendo más populares la HNF y la HBPM Por último, aunque en la prevención de la ETV se administren HNF y HBPM a dosis profilácticas, en la CIS se recomienda considerar la administración de heparinas a dosis terapéuticas.17

Bibliografía:


1. Lu H., Stratton C.W., Tang Y.-W., Outbreak of pneumonia of unknown etiology in Wuhan, China: The mystery and the miracle, J. Med. Virol., 2020; 92: 401–402
2. Zhu N., Zhang D., Wang W., A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019, N. Engl. J. Med., 2020; 382: 727–733
3. Cao Y., Liu X., Xiong L. y cols., Imaging and clinical features of patients with 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis, J. Med. Virol., 2020; doi: 10.1002/jmv.25 822
4. Iba T., Levy J.H., Levi M. y cols., Coagulopathy of coronavirus disease 2019, Crit. Care Med., 2020; doi: 10.1097/CCM.0 000 000 000 004 458
5. Levi M., Thachil J., Iba T., Levye J.H., Coagulation abnormalities and thrombosis in patients with COVID-19, Lancet Haematol., 2020; 7: e438–e440
6. Middeldorp S., Coppens M., van Haaps T.F. y cols., Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19, J. Thromb. Haemost., 2020; doi: 10.1111/jth.14 888
7. Burcu Belen-Apak F., Sarialioglu F., Pulmonary intravascular coagulation in COVID-19: possible pathogenesis and recommendations on anticoagulant/thrombolytic therapy, J. Thromb. Thrombolysis, 2020; doi: 10.1007/s11 239-020-02 129-0
8. Guan W., Ni Z., Yu Hu Y. y cols., Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China, N. Engl. J. Med., 2020; 382: 1708–1720
9. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z., Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia, J. Thromb. Haemost., 2020; 18: 844–847
10. Huang C., Wang Y., Li X. y cols., Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China, Lancet, 2020; 395: 497–506
11. Zhou F., Yu T., Du R. y cols., Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study, Lancet, 2020; 395: 1054–1062
12. Thachil J., Tang N., Gando S. y cols., ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19, J. Thromb. Haemost., 2020; 18: 1023–1026
13. Lippi G., Plebani M., Henry B.M., Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: a meta-analysis, Clin. Chim. Acta, 2020; 506: 145–148
14. Favaloro E.J., Lippi G., Recommendations for Minimal Laboratory Testing Panels in Patients With COVID-19: Potential for Prognostic Monitoring, Semin. Thromb. Hemost., 2020; 46: 379–382
15. Harenberg J., Favaloro E., COVID-19: progression of disease and intravascular coagulation – present status and future perspectives, Clin. Chem. Lab. Med., 2020; doi: 10.1515/ cclm-2020-0502
16. Wada H., Thachil J., Di Nisio M. y cols., Guidance for diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation from harmonization of the recommendations from three guidelines, J. Thromb. Haemost., 2013; 11: 761–767
17. Iba T., Levy J.H., Warkentin T.E. y cols., Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation, J. Thromb. Haemost., 2019;
17: 1989–1994
18. Li H., Liu L, Zhang D. y cols., SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses, Lancet, 2020; 395: 1517–1520
19. Dolhnikoff M., Nunes Duarte-Neto A., Aparecida de Almeida Monteiro R. y cols., Pathological evidence of pulmonary thrombotic phenomena in severe COVID-19, J. Thromb. Haemost., 2020; 18: 1517–1519
20. Ackermann M., Verleden S.E., Kuehnel M. y cols., Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19, N. Engl. J. Med., 2020; doi: 10.1056/ NEJMoa2 015 432
21. Haberman R., Axelrad J., Chen A. y cols., Covid-19 in immune-mediated inflammatory diseases – case series from New York, N. Engl. J. Med., 2020; doi: 10.1056/NEJMc2 009 567
22. Deshpande C., Thromboembolic findings in COVID-19 autopsies: pulmonary thrombosis or embolism?, Ann. Intern. Med., 2020; doi: 10.7326/M20-3255
23. Lax S.F., Skok K., Zechner P. y cols., Pulmonary arterial thrombosis in COVID-19 with fatal outcome: results from a prospective, single-center, clinicopathologic case series, Ann Intern Med., 2020; doi: 10.7326/M20-2566
24. Connors J.M., Levy J.H., Thromboinflammation and the hypercoagulability of COVID-19, J. Thromb. Haemost., 2020; doi: 10.1111/jth.14 849
25. Mehta P., McAuley D.F., Brown M. y cols., COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression, Lancet, 2020; 395: 1033–1034
26. Wright F.L., Vogler T.O., Moore E.E. y cols., Fibrinolysis shutdown correlation with thromboembolic events in severe COVID-19 infection, J. Am. Coll. Surg., 2020; doi: 10.1016/j. jamcollsurg.2020.05.007
27. Connors J.M., Levy J.H., COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation, Blood, 2020; 135: 2033–2040
28. Klok F.A., Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M. y cols., Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19, Thromb. Res., 2020; 191: 145–147
29. Klok F.A., Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M. y cols., Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: an updated analysis, Thromb. Res., 2020; 191: 148–150
30. Poissy J., Goutay J., Caplan M. y cols., Pulmonary embolism in COVID-19 patients: awareness of an increased prevalence, Circulation, 2020; doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.120.047 430
31. Nahum J., Morichau-Beauchant T., Daviaud F. y cols., Venous thrombosis among critically ill patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19), JAMA Network Open 2020; 3: e2 010 478
32. Cui S., Chen S., Li X. y cols., Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia, J. Thromb. Haemost., 2020; 18: 1421–1424
33. Chong P.Y., Chui P., Ling A.E. y cols., Analysis of deaths during the severe acute respiratory syndrome (SARS) epidemic in Singapore: challenges in determining a SARS diagnosis, Arch. Pathol. Lab. Med., 2004; 128: 195–204
34. Zhang Y, Xiao M., Zhang S. y cols., Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19, N. Engl. J. Med., 2020; 382: e38
35. Harzallah I., Debliquis A., Drenou B., Lupus anticoagulant is frequent in patients with Covid-19, J. Thromb. Haemost., 2020; doi: 10.1111/jth.14 867
36. Connell N.T., Battinelli E.M., Connors J.M. y cols., Coagulopathy of COVID-19 and antiphospholipid antibodies, J. Thromb. Haemost., 2020; doi: 10.1111/JTH.14 893
37. Spyropoulos A.C., Levy J.H., Ageno W. y cols., Scientific and Standardization Committee Communication: Clinical guidance on the diagnosis, prevention and treatment of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19, J. Thromb. Haemost., 2020; doi: 10.1111/jth.14 929
38. Marietta M., Ageno W., Artoni A. y cols., COVID-19 and haemostasis: a position paper from Italian Society on Thrombosis and Haemostasis (SISET), Blood Transfus., 2020; 18: 167–169
39. Barnes G., Burnett A., Allen A. y cols., Thromboembolism and anticoagulant therapy during the COVID-19 pandemic: interim clinical guidance from the anticoagulation forum, J. Thromb. Thrombolysis, 2020; doi: 10.1007/s11 239-020-02 138-z
40. Bikdeli B., Madhavan M.V., Jimenez D. y cols., COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up: JACC state-of-the-art review, J. Am. Coll. Cardiol., 2020; 75: 2950–2973
41. Atallah B. Mallah S.I., Al Mahmeed W. y cols., Anticoagulation in COVID-19, Eur. Heart J. Cardiovasc. Pharmacother., 2020; doi: 10.1093/ehjcvp/pvaa036
42. Kosior D.A., Undas A., Kopeć G. y cols., Guidance for anticoagulation management in venous thromboembolism during the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic in Poland: an expert opinion of the section on pulmonary circulation of the Polish Cardiac Society, Kardiol. Pol., 2020; doi: 10.33 963/KP.15 425
Más