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Cómo citar: Windyga J., COVID-19 a zaburzenia hemostazy, Med. Prakt., 2020; 7-8: 59-68
Siglas y abreviaturas: aFL — anticuerpos antifosfolipídicos, CAC (COVID-19-associated coagulopathy) — coagulopatía asociada a la COVID-19, CID — coagulopatía intravascular diseminada, COVID-19 (coronavirus disease) — enfermedad por coronavirus 2019, DAMP (damage-associated molecular patterns) — patrones moleculares asociados al daño, EP — embolismo pulmonar, ETA — enfermedad tromboembólica arterial, ETV — enfermedad tromboembólica venosa, HBPM — heparina de bajo peso molecular, HNF — heparina no fraccionada, INR (international normalized ratio) — cociente internacional normalizado, ISTH — International Society on Thrombosis and Haemostasis, LDH — lactato deshidrogenasa, LHH — linfohistiocitosis hemofagocítica, MAT — microangiopatía trombótica, NET (neutrophil extracellular traps) — trampas extracelulares de neutrófilos, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave, SDRA — síndrome de dificultad respiratoria aguda, SIC (sepsis-induced coagulopathy) — coagulopatía inducida por sepsis, TP — tiempo de protrombina, TT — tiempo de trombina, TTPa — tiempo parcial de tromboplastina después de la activación, TVP — trombosis venosa profunda, UCI — unidad de cuidados intensivos
Introducción
La COVID-19 es una enfermedad provocada por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2.1,2 La mayoría de los pacientes con COVID-19 presentan síntomas de infección del aparato respiratorio. Algunos casos progresan a una enfermedad sistémica de curso grave que se caracteriza por fiebre resistente a tratamiento, daño pulmonar agudo con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), fallo multiorgánico (FMO), shock y una mortalidad elevada.3
Gracias al seguimiento estrecho de los pacientes con COVID-19, se ha observado que muchos de ellos presentaban resultados anómalos en las pruebas de coagulación sanguínea que recordaban a los de otras coagulopatías sistémicas, como la coagulación intravascular diseminada (CID) o las microangiopatías trombóticas (MAT).4 También ha sido posible constatar con rapidez que, al mismo tiempo, la coagulopatía asociada a la COVID-19 posee características que la distinguen de las CID y las MAT.5
Otro hallazgo muy importante en los pacientes con COVID-19 de curso grave es la tendencia a sufrir complicaciones tromboembólicas en los sistemas venoso y arterial.6 Principalmente se han subrayado las complicaciones trombóticas en la circulación pulmonar, lo que se ha denominado como coagulación intravascular pulmonar o coagulopatía intravascular pulmonar.7 A su vez, esto ha suscitado preguntas sobre el papel potencial de los anticoagulantes y su dosificación óptima en la prevención y el tratamiento de los pacientes con COVID-19.
En este artículo se resumen las observaciones sobre los trastornos de la hemostasia en la COVID-19.
Parámetros de laboratorio de la hemostasia en los pacientes con COVID-19
La desviación de la norma más característica en las pruebas de laboratorio de la hemostasia de los pacientes con COVID-19 ingresados es la concentración elevada del dímero D. En un ensayo realizado en China, se observó una concentración elevada de dímero D en 260 de los 560 (46 %) enfermos con COVID-19.8 En otro ensayo chino, la concentración media de dímero D fue menor (0,61 µg/ml; intervalo de 0,35-1,29; norma: <0,50 µg/ml) en los pacientes infectados por SARS-CoV-2 que se recuperaron en comparación con la de los pacientes que acabaron falleciendo a causa de la enfermedad (2,12 µg/ml; 0,77-5,27).9 En otro ensayo, los autores chinos señalaron que en los pacientes infectados por SARS-CoV-2 ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI), la concentración mediana de dímero D fue superior (diferencia clínicamente relevante, 2,4 mg/l; 0,6-14,4) que en los pacientes infectados por SARS-CoV-2 no ingresados en la UCI (0,5 mg/l; 0,3-0,8; p = 0,0042).10 En un estudio de cohortes retrospectivo de pacientes con COVID-19 hospitalizados, los autores chinos demostraron que una concentración de dímero D >1 mg/l al ingresar en el hospital estuvo asociada a un riesgo de muerte 18 veces mayor (IC 95 %: 2,6-128,6; p = 0,0033).11
Según las recomendaciones de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), los pacientes infectados por SARS-CoV-2 con un incremento importante de la concentración de dímero D en sangre (definido como 3-4 veces mayor que el límite superior de la normalidad) deben hospitalizarse aunque no presenten otros síntomas de la infección.12
Los autores chinos han señalado que el tiempo de protrombina (TP) medido al hospitalizar a los pacientes fue ligeramente mayor en los pacientes con COVID-19 que acabaron falleciendo (15,6 s; 14,4-16,3) que en los pacientes que sobrevivieron (13,6 s; 13,0-14,3); intervalo de valores normales del TP en este ensayo: 11,5-14,5 s.9 En el momento de la hospitalización, el TP fue ligeramente superior en los pacientes ingresados en la UCI (12,2 s; 11,2-13,4) que en los pacientes con COVID 19 que no necesitaron tratamiento en la UCI (10,7; 9,8-12,1).10 Los expertos de la ISTH desaconsejan presentar los resultados de las determinaciones del TP en forma de cociente internacional normalizado (INR), dado que las diferencias sutiles en su magnitud se tornan imperceptibles al convertir el TP en INR.12
Considerando los datos anteriores sobre el TP, la ISTH recomienda determinar el TP en todos los pacientes con COVID-19.12
Según los estudios publicados hasta la fecha, la trombocitopenia —definida como una reducción del recuento plaquetario en sangre <100 000/µl— solo se observa en un 5 % de los pacientes infectados por SARS-CoV-2 en el momento de la hospitalización.10 En un 70-95 % de los pacientes con COVID-19 de curso clínico más grave, el recuento de plaquetas fue de <150 000/µl. El metaanálisis de 9 ensayos ha demostrado que el recuento plaquetario es menor (diferencia estadísticamente relevante) en las infecciones por SARS-CoV-2 de curso clínico grave, y que la reducción del número de plaquetas en sangre se correlaciona con un aumento de la mortalidad en los pacientes con COVID-19.13
Por el momento, el papel de la trombocitopenia como factor pronóstico en el curso de la COVID-19 no está claro. Sin embargo, la ISTH recomienda determinar el recuento de plaquetas de todos los pacientes con COVID-19 hospitalizados.12
La concentración media de fibrinógeno en las personas infectadas por SARS-CoV-2 suele oscilar alrededor del límite superior de la normalidad, lo que con más probabilidad se debe al proceso inflamatorio en curso. Sin embargo, muchos pacientes con COVID-19 hospitalizados en centros chinos presentaron una reducción repentina de la concentración de fibrinógeno <1,0 g/l poco antes de morir.9
Los expertos de la ISTH no han apuntado a la necesidad de determinar la concentración de fibrinógeno en todos los pacientes con COVID-19 en el momento de la hospitalización.12 No obstante, como la prueba es fácil de realizar, su disponibilidad es amplia y es útil en el posterior seguimiento del sistema hemostático durante la hospitalización, muchos autores opinan que este parámetro también se debería considerar a la hora de evaluar la hemostasia de los pacientes hospitalizados con COVID-19.14
Otra prueba de laboratorio de la hemostasia de acceso generalizado es el tiempo de tromboplastina parcial después de la activación (TTPa), que refleja el proceso de coagulación dependiente de los factores de coagulación de la vía intrínseca (factores de coagulación XII, XI, IX y VIII) y la vía común (factores de coagulación X, V, II y I). En el estudio de Tang y cols., el TTPa fue más largo en el grupo de pacientes con COVID-19 que fallecieron que en el grupo de supervivientes, aunque la diferencia no fue estadísticamente importante.9 Los expertos de la ISTH no consideran que al APTT como una prueba que se deba realizar en todos los pacientes hospitalizados con COVID-19.12 No obstante, en otros trabajos, el TTPa se incluye en la lista de pruebas recomendadas en los pacientes con COVID-19 tratados en el hospital.14,15
En otro ensayo también se determinó la actividad de la antitrombina en los pacientes con COVID-19.9 Los valores de este parámetro fueron menores en los pacientes que acabaron falleciendo que en los supervivientes, pero fue muy raro que bajara del límite inferior de la normalidad. El tiempo de trombina (TT) puede alargarse a medida que incrementa la coagulopatía.
Según las guías de la ISTH es necesario determinar la concentración inicial de dímero D, el TP y el recuento de plaquetas en todos los pacientes contagiados por SARS-CoV-2, ya que los resultados de estas pruebas pueden ayudar a decidir si la hospitalización es necesaria o no.12 Asimismo, pueden facilitar la evaluación preliminar del riesgo de curso grave de la infección por SARS-CoV-2 y de muerte. Si los resultados mostraran anomalías considerables, podría ser necesario administrar anticoagulantes a pesar de que no haya indicaciones clínicas concluyentes para su uso. Al interpretar los resultados de estas pruebas de laboratorio, se deben considerar los distintos factores de interferencia, como la anticoagulación crónica por indicaciones distintas a la COVID-19 o una enfermedad hepática crónica con trastornos secundarios del sistema de coagulación.
En los pacientes hospitalizados con COVID-19, sobre todo en aquellos con infección de curso grave, es imprescindible monitorizar sistemáticamente los parámetros de la hemostasia. La agudización de la trombocitopenia, el aumento de la concentración de dímero D, la prolongación del TP y el empeoramiento de la hipofibrinogenemia pueden indicar el desarrollo de la CID. En un ensayo chino, un 71,4 % de los pacientes con COVID-19 que fallecieron habían desarrollado CID, por tan solo un 0,6 % de los pacientes con COVID-19 que sobrevivieron.9
| Tabla 1. Sistema de puntos para el diagnóstico de la CID aguda y la CIS | |||
|---|---|---|---|
| Parámetro | Puntos | CID aguda | CIS |
| Recuento plaquetario | 2 | <50 000/µl | <100 000/µl |
| 1 | ≥50 000/µl, <100 000/µl | ≥100 000/µl, <150 000/µl | |
| FDP/dímero D | 3 | Aumento significativo | – |
| 2 | Aumento indirecto | – | |
| Tiempo de protrombina prolongado | 2 | ≥6 s | INR >1,4 |
| 1 | ≥3 s, pero <6 s | INR >1,2, pero ≤1,4 | |
| Fibrinógeno | 1 | <100 g/ml | – |
| Escala SOFA modificada (puntuación) | 2 | – | ≤2 |
| 1 | – | 1 | |
| Puntuación total de la CID aguda o la CIS | ≥5 | ≤4 | |
| CID — coagulación intravascular diseminada, CIS — coagulopatía inducida por sepsis, FDP — productos de degradación de la fibrina, INR — cociente internacional normalizado, SOFA — evaluación de fallo orgánico secuencial (incluye 4 componentes: aparato respiratorio, sistema cardiovascular, hígado y riñones) | |||
Sepsis, CIS, CID
En el curso de todas las infecciones graves se produce una activación secundaria de la coagulación sanguínea. Se trata de una reacción defensiva típica del cuerpo, que "utiliza" el sistema hemostático para detener la propagación de microorganismos. En situaciones extremas en las que la activación de la coagulación sanguínea se descontrola y no responde a los mecanismos endógenos de anticoagulación, y la reacción inflamatoria aguda generalizada provoca un daño endotelial vascular extenso, como consecuencia de una infección grave se puede producir una coagulación intravascular diseminada aguda con una isquemia tisular secundaria que conduce al desarrollo de una insuficiencia multiorgánica. La etapa intermedia entre la activación de la coagulación en el curso de la infección y la CID aguda es la coagulopatía inducida por sepsis (CIS). En la tabla 1 se presenta el sistema de puntos para el diagnóstico de la CID aguda y la CIS propuesto por el Scientific and Standardization Committee on Perioperative and Critical Care of the ISTH.16,17 Resumiendo lo más posible: la trombocitopenia se debe a un secuestro plaquetario en microcoágulos, el aumento de concentración de dímero D apunta a un exceso de fibrina polimerizada en el espacio intra- y extravascular, la hipofibrinogenemia se produce como consecuencia del gasto de fibrinógeno para formar microcoágulos, y el tiempo de protrombina prolongado indica déficits de los factores de coagulación que se habían consumido para formar los coágulos. La insuficiencia orgánica concomitante (principalmente medular, hepática, esplénica y renal) influye tanto en el curso clínico de la CID como en la dinámica de los cambios en los parámetros de laboratorio.
La idea de diferenciar la CIS se basa en la convicción de los expertos, apoyada por resultados de ensayos clínicos, de que la administración de anticoagulantes en la etapa de CIS puede influir positivamente en el curso posterior de la enfermedad, mientras que las ventajas de añadir anticoagulantes una vez se haya desarrollado la CID aguda con insuficiencia multiorgánica concomitante son, como mucho, dudosas.17 En este sentido, conviene señalar cuatro cuestiones. En primer lugar, los beneficios de administrar anticoagulantes en pacientes con sepsis que no hayan desarrollado aún CIS son dudosos; en otras palabras: el mejor momento para administrar la anticoagulación parece ser cuando empieza a desarrollarse la coagulopatía inducida por sepsis (CIS), y no cuando solo haya sepsis o ya con una CID aguda totalmente desarrollada. Por otro lado, se debe diferenciar la administración de anticoagulantes para prevenir la progresión de CIS a CID de la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV). La profilaxis farmacológica de la ETV se debe considerar en todos los pacientes hospitalizados por una enfermedad aguda de medicina interna o que necesiten tratamiento en la UCI (la contraindicación más importante a la anticoagulación es el riesgo alto o la presencia de una hemorragia clínicamente relevante). Además de la heparina no fraccionada (HNF) y de bajo peso molecular (HBPM), se están probando otros fármacos para prevenir la progresión de CIS a CID, como la trombomodulina y la antitrombina.17 Sin embargo, cabe subrayar que estos dos fármacos se utilizan con esta indicación casi exclusivamente en Japón, mientras que en Europa y Norteamérica siguen siendo más populares la HNF y la HBPM Por último, aunque en la prevención de la ETV se administren HNF y HBPM a dosis profilácticas, en la CIS se recomienda considerar la administración de heparinas a dosis terapéuticas.17
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