Guías: COVID–19 y trastornos de la hemostasia. Parte 2

Cómo citar: Windyga J., COVID-19 a zaburzenia hemostazy, Med. Prakt., 2020; 7-8: 59-68

Siglas y abreviaturas: aFL — anticuerpos antifosfolipídicos, CAC (COVID-19-associated coagulopathy) — coagulopatía asociada a la COVID-19, CID — coagulopatía intravascular diseminada, COVID-19 (coronavirus disease) — enfermedad por coronavirus 2019, DAMP (damage-associated molecular patterns) — patrones moleculares asociados al daño, EP — embolismo pulmonar, ETA — enfermedad tromboembólica arterial, ETV — enfermedad tromboembólica venosa, HBPM — heparina de bajo peso molecular, HNF — heparina no fraccionada, INR (international normalized ratio) — cociente internacional normalizado, ISTH — International Society on Thrombosis and Haemostasis, LDH — lactato deshidrogenasa, LHH — linfohistiocitosis hemofagocítica, MAT — microangiopatía trombótica, NET (neutrophil extracellular traps) — trampas extracelulares de neutrófilos, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave, SDRA — síndrome de dificultad respiratoria aguda, SIC (sepsis-induced coagulopathy) — coagulopatía inducida por sepsis, TP — tiempo de protrombina, TT — tiempo de trombina, TTPa — tiempo parcial de tromboplastina después de la activación, TVP — trombosis venosa profunda, UCI — unidad de cuidados intensivos

Características de la coagulopatía en el curso de la infección por SARS-CoV-2

Inicialmente, la infección por SARS-CoV-2 genera síntomas como fiebre, debilidad muscular, tos y disnea, y con menos frecuencia cefalea, diarrea, náuseas, vómitos y trastornos del gusto y el olfato. El virus se propaga a través del flujo sanguíneo y se asienta principalmente en los pulmones, el sistema digestivo y el corazón, órganos en cuyas células se encuentra la enzima convertidora de angiotensina 2, que además actúa de receptor para el SARS-CoV-2.¹⁸

El curso de la infección pulmonar es el elemento más importante para la evolución del paciente. La afectación de los alvéolos pulmonares provoca una reacción inflamatoria local, que está acompañada por una liberación de grandes cantidades de citocinas proinflamatorias (p. ej. interleucina 6, interleucina 1, factor de necrosis tumoral α, interferón γ, factor estimulante de colonias de granulocitos), y la activación y acumulación de células mononucleares y neutrófilos, lo que desemboca en una ampliación del área dañada, p. ej. hacia las células endoteliales de los vasos pulmonares pequeños, que pierden sus propiedades anticoagulantes naturales.^4,18-23 Además, en las autopsias se ha observado una apoptosis elevada de las células endoteliales y mononucleares.⁴

Además de las citocinas proinflamatorias que inducen la expresión del factor tisular en las células mononucleares sanguíneas y endoteliales, existen otros factores protrombóticos importantes en el proceso patológico que tiene lugar en los pulmones: trampas extracelulares de neutrófilos (NET) que activan los factores de contacto; polifosfatos procedentes de microorganismos capaces de activar plaquetas, mastocitos y el factor XII; componentes del sistema del complemento y patrones moleculares asociados a daño (DAMP).²⁴ La trombosis en la microcirculación pulmonar conduce a una exacerbación de la insuficiencia respiratoria. Curiosamente, las autopsias han señalado la presencia de depósitos de fibrina tanto dentro de los vasos sanguíneos como en el espacio perivascular.^19-23 Asimismo, los investigadores apuntan a la constricción de vasos pulmonares pequeños como un factor adicional que altera la perfusión del tejido pulmonar.⁴ En el peor escenario, que por suerte afecta a una minoría de pacientes con COVID-19, las lesiones tromboinflamatorias afectan a un área pulmonar cada vez más extensa, evolucionan a lesiones proliferativas y en la fase final se vuelven fibróticas y causan la muerte del enfermo.

El ritmo de progreso de la infección y el ritmo de respuesta del organismo a la infección son bastante rápidos. La mediana de tiempo desde la aparición de los primeros síntomas de la infección hasta la hospitalización es de 7 días; hasta la incidencia de disnea, 8 días; hasta el desarrollo de lesiones intersticiales inflamatorias, 9 días; hasta el desarrollo de un SDRA que precise de tratamiento en la UCI, 10,5 días; y hasta el alta hospitalaria o la muerte, 22 días.¹⁵

En los pacientes con infección por SARS-CoV-2 de curso grave, las desviaciones en los resultados de las pruebas de hemostasia descritas con anterioridad apuntan a una activación del sistema de coagulación correspondiente a la CIS o la CID (tabla 2). Sin embargo, diversos expertos subrayan que los trastornos de la hemostasia en la COVID-19 presentan ciertas características que los distinguen de la CID asociada a sepsis. En primer lugar, la trombocitopenia y la hipofibrinogenemia son más graves en los pacientes con CID asociada a sepsis que en los pacientes con COVID-19. Además, la concentración de dímero D incrementa menos en los primeros. En segundo lugar, en los pacientes con COVID-19 que cumplen los criterios de diagnóstico de la CID aguda según la ISTH, prácticamente no se observan complicaciones hemorrágicas que sí suelen estar presentes en otras formas de la CID aguda, incluida la CID asociada a sepsis.^4,5,12 Esta última observación tiene una relevancia práctica considerable, ya que significa que la administración de anticoagulantes en los pacientes con COVID-19 es potencialmente segura (véase más adelante).

Las autopsias de algunos pacientes que habían fallecido a causa de una infección por SARS-CoV-2 han señalado la presencia de coágulos en los vasos pulmonares grandes y trombos ricos en plaquetas en la microcirculación de los pulmones y otros órganos.^19-23 Este último hallazgo ha levantado la sospecha de microangiopatía trombótica (MAT). Además, en la sangre de los pacientes infectados por SARS-CoV-2 a menudo se detecta una actividad elevada de la lactato deshidrogenasa (LDH) y una concentración alta de ferritina, también típicas de la MAT.^4-5 Sin embargo, como en los pacientes con COVID-19 no se encuentran esquistocitos en el frotis de sangre periférica y la trombocitopenia en el curso de la infección por SARS-CoV-2 es bastante menor que en la púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome hemolítico urémico atípico, más bien se debería descartar el concepto de MAT en el curso de COVID-19 (aunque es preciso señalar que, por el momento, en la bibliografía no hay datos sobre la concentración de la metaloproteinasa ADAMTS13 en los pacientes con COVID‑19).

También cabe mencionar la similitud entre la COVID-19 y la linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH). En la LHH, la hiperferritinemia y la actividad elevada de LDH en suero también son típicas. Además, su curso clínico –que por cierto también depende de la tormenta de citocinas– es semejante al de la COVID-19, incluida la imagen radiológica característica de lesiones en vidrio deslustrado que se observan en los pulmones.²⁵ Sin embargo, en el curso de la LHH se producen citopenia multilineal e hipofibrinogenemia, lo que permite diferenciarla de la COVID-19.

Recientemente se han publicado los resultados de unos interesantes estudios, según los cuales en el curso de una infección grave de SARS-CoV-2 el sistema fibrinolítico se inhibe considerablemente, como demuestra p. ej. la ausencia absoluta de lisis del coágulo en la tromboelastografía (TEG: parámetro LY30 = 0 %).²⁶ Estos resultados son sorprendentes teniendo en cuenta que el dímero D, cuya alta concentración es tan característica en los pacientes con COVID-19, se forma como consecuencia de la digestión de fibrina por parte del principal componente del sistema fibrinolítico: la plasmina. Los autores de este informe consideran que, cuando los pacientes con COVID-19 poseen bajas cantidades de fibrina polimerizada en el torrente sanguíneo, incluso una actividad fibrinolítica baja es suficiente para que se produzcan grandes cantidades de dímero D. De acuerdo con una teoría alternativa, el SARS-CoV-2 activa inicialmente el sistema fibrinolítico, que después entra en un estado de supresión. Según los autores del estudio, aplicar la escala de puntos de la ISTH (tabla 1) para evaluar la gravedad de la coagulopatía en los pacientes con COVID-19 no es una medida adecuada, ya que no desarrollan una CID típica.²⁶

Resumiendo los datos publicados hasta la fecha, debemos asumir que, como respuesta a la infección por SARS-CoV-2, el sistema hemostático incrementa su potencial protrombótico mediante mecanismos que dependen en gran medida de la reacción inflamatoria (tormenta de citocinas) y el daño endotelial, y quizás también de la inhibición del sistema fibrinolítico. Tampoco se puede descartar que el coronavirus influya de forma directa y específica en algunos componentes del sistema hemostático, cuya consecuencia es el aumento del potencial trombogénico del organismo infectado, aunque de momento no hay datos sólidos que confirmen esta hipótesis. Los parámetros de laboratorio de la hemostasia de un paciente con COVID-19 recuerdan a los de la CIS y la CID, pero teniendo en cuenta que los coágulos se ubican principalmente en la microcirculación pulmonar, según algunos autores sería más apropiado utilizar el término "coagulopatía intravascular pulmonar". Al mismo tiempo, no podemos olvidarnos de que en las autopsias de los pacientes con COVID-19 también se han encontrado coágulos fuera de la circulación pulmonar, p. ej. en los riñones. Una característica importante de la coagulopatía asociada al SARS-CoV-2 que la distingue de la CIS y la CID es que prácticamente no se produce diátesis hemorrágica (tabla 3). Para diferenciar los trastornos de la coagulación en las personas con SARS-CoV-2 de otras coagulopatías, los expertos han propuesto el término "coagulopatía asociada a COVID-19" (CAC).²⁷ No olvidemos que además de alteraciones en la microcirculación, los pacientes con COVID-19 también tienden a desarrollar coágulos en vasos más grandes.

Enfermedad tromboembólica venosa y arterial y COVID-19

Los pacientes con COVID-19 poseen un riesgo elevado de desarrollar ETV y enfermedad tromboembólica arterial (ETA). La ETV se define como una trombosis venosa profunda (TVP) con su complicación, la embolia pulmonar (EP). La ETA comprende infarto de miocardio, ACV isquémico, trombosis y oclusión arterial periférica. En un ensayo holandés, la prevalencia de la ETV y la ETA en 184 pacientes con COVID-19 ingresados en la UCI fue del 27 % y 3,7 % respectivamente.²⁸ La complicación tromboembólica más frecuente en este ensayo fue la EP, que se detectó en el 25,81 % de los pacientes. Un hallazgo muy interesante de los investigadores holandeses es que la edad y la coagulopatía —definida como prolongación espontánea del TP >3 s y del TTPa >5 s— fueron factores predictivos independientes de la incidencia de complicaciones trombóticas. Los autores del estudio resaltan la importancia de la profilaxis anticoagulante en los pacientes con COVID-19 ingresados en la UCI. Asimismo, recomiendan incrementar las dosis de anticoagulantes en esta población, aunque no hay datos de ensayos aleatorizados que confirmen la eficacia y la seguridad de esta terapia.²⁸

El mismo equipo de investigación ha publicado más datos sobre los mismos 184 pacientes del trabajo anterior.²⁹ La mediana de tiempo de observación se extendió de 7 a 14 días. 41 (22 %) pacientes fallecieron. Todos los pacientes recibieron profilaxis anticoagulante farmacológica. La incidencia del criterio de valoración compuesto en forma de EP, ETV, ACV isquémico, infarto de miocardio y embolia arterial sintomáticos se estimó en un 49 %. La complicación tromboembólica más frecuente en el grupo de pacientes del estudio fue la EP (65/75, 87 %). Los pacientes con complicaciones tromboembólicas presentaron un mayor riesgo de muerte por cualquier causa. En las personas que recibían un tratamiento anticoagulante a dosis terapéuticas en el momento del ingreso en la UCI, el riesgo de incidencia del criterio de valoración compuesto fue menor que en los demás. Sin embargo, no se ha detectado ninguna relación entre la administración crónica de anticoagulantes en dosis terapéuticas y el riesgo de muerte (HR 0,79; IC 95 %: 0,35-1,8).²⁹

Los resultados de ambos estudios concuerdan con los resultados obtenidos por otros autores: la ETV es una complicación frecuente de la infección por SARS-CoV-2 de curso grave.^6,26,30-32 Por ejemplo, en un ensayo de autores chinos, la TVP asintomática de extremidades inferiores se detectó mediante ecografía en 20 de 81 (25 %) pacientes con COVID-19 ingresados en la UCI.³² En un centro en Holanda, la prevalencia de la ETV en un grupo de 198 pacientes infectados por SARS-CoV-2 e ingresados en la UCI fue del 20 %, mientras que en 25 de los 39 casos la ETV era sintomática y se produjo a pesar de la tromboprofilaxis farmacológica.⁶ Los autores de este ensayo demostraron que la incidencia de la ETV estaba ligada a un mayor riesgo de muerte. Al analizar la prevalencia de la ETV en los pacientes ingresados en la UCI, se ha observado que es bastante más frecuente en los pacientes con COVID-19 que en otros grupos de pacientes.³⁰

Resulta interesante que un estudio realizado en 2004 con pacientes infectados por SARS‑CoV‑1 reveló que el 20,5 % sufrían TVP y el 11,4 % EP, lo cual apunta a la relación entre los distintos coronavirus que provocan neumonía grave con la tendencia a desarrollar ETV.³³ Los pacientes con COVID-19 de curso grave se encuentran encamados, lo cual incrementa de forma adicional el riesgo de desarrollar TVP y EP. En el ensayo mencionado con anterioridad, Wright y cols.²⁶ señalaron que en la mitad de los pacientes con COVID-19 y ETV ingresados en la UCI, la concentración de dímero D era >2600 ng/ml, y la tromboelastometría registró una ausencia total de lisis del coágulo en el minuto 30 de la medición. Para comparar, de los pacientes que no cumplían ninguno de los dos criterios, ninguno sufrió ETV. Por lo tanto, combinar las pruebas de concentración del dímero D y lisis del coágulo en el minuto 30 de la TEG puede resultar útil para evaluar el riesgo de incidencia de la ETV en los pacientes con COVID-19 ingresados en la UCI.²⁶

Los datos clínicos y los resultados de las autopsias han suscitado el debate sobre la patogenia de las lesiones tromboembólicas observadas en la circulación pulmonar de los pacientes con COVID-19. Algunos expertos se han percatado de la desproporción en las tasas de detección de la TVP y la EP en la población de enfermos analizada (EP más frecuente).³⁰ Esta observación ha servido para formular la teoría de que los trastornos de la perfusión en la circulación pulmonar se deben a la trombosis local, que es un elemento de la fisiopatología de la infección por SARS-CoV-2, y no del embolismo pulmonar, que es una manifestación de la ETV. Por otro lado, Klok y cols. han señalado que la mayoría de pacientes analizados con EP diagnosticada presentaban oclusión del flujo sanguíneo (observada mediante angio-TC) por lo menos al nivel de las arterias segmentarias, es decir, un fenómeno típico de la etiología tromboembólica.²⁹ No obstante, los mismos autores subrayan que, según sus observaciones, la administración de anticoagulantes a dosis terapéuticas desde el inicio de la hospitalización protegió frente a episodios de ETV, pero no redujo la mortalidad general por COVID-19. Por consiguiente, de momento no se puede descartar la teoría que sostiene que la trombosis local en la microcirculación pulmonar es uno de los mecanismos fisiopatológicos fundamentales en el curso de la infección grave por SARS-CoV-2.²⁹ Es posible que esta trombosis local, que algunos expertos denominan inmunotrombosis (por el papel de los factores inflamatorios e inmunológicos en su aparición), sea más resistente a la acción de los anticoagulantes que la ETV.

Si bien ya se ha demostrado la relación entre la ETV y la COVID-19, es complicado pronunciarse de forma inequívoca sobre la relación entre la ETA y la COVID-19. Un informe reciente aborda la aparición frecuente de anticuerpos antifosfolipídicos (aFL) en el curso de la infección por SARS-CoV-2.^34,35 Como sabemos, los aFL pueden incrementar el riesgo de desarrollar trombosis, tanto venosa como arterial. Entre otros, se han descrito 3 casos de COVID-19 grave e ACV —uno de los cuales también presentaba isquemia bilateral de extremidades— en los que las pruebas de laboratorio se detectó un título elevado de aFL. No obstante, conviene recordar que en los pacientes con inflamación aguda y una concentración claramente elevada de proteína C reactiva, el examen de anticoagulante lúpico (uno con aFL) puede dar un falso positivo.³⁶ Por lo tanto, hacen falta más estudios sobre la posible relación entre los aFL y la ETA en los pacientes infectados por SARS-CoV-2.

COVID-19 y trombosis: resumen e indicaciones terapéuticas

La COVID-19 es una enfermedad que se conoce desde hace apenas 6 meses, y aunque el número de trabajos publicados al respecto ya es significativo, siguen quedando cantidad de preguntas sin responder acerca de su fisiopatología, curso clínico y tratamiento óptimo. Por supuesto, el mayor problema es la ausencia de un antiviral eficaz que inhiba el desarrollo de la enfermedad en las etapas más tempranas de la infección. Como en el curso de la COVID‑19 a menudo se observan complicaciones tromboembólicas graves, es fundamental implementar una profilaxis anticoagulante adecuada lo suficientemente temprano y tratar de forma eficaz las complicaciones tromboembólicas agudas.

En el cuadro se presentan los protocolos en los pacientes con COVID-19 referentes al control de la coagulopatía asociada a SARS-CoV-2 y la prevención y el tratamiento de la ETV. Se han elaborado sobre la base de la bibliografía disponible a 15 de junio de 2020, incluyendo las guías de asociaciones científicas.^{4,5,12,27,37-41} (...)