Guías: remdesivir en el tratamiento de la COVID-19. Recomendaciones de la OMS

Las siguientes recomendaciones forman parte de las guías de la OMS, que se han ido actualizando a medida que han avanzado los conocimientos sobre la infección por SARS‑CoV‑2. Su objetivo es clarificar la importancia de cada fármaco administrado a los pacientes con COVID-19. La última versión de estas recomendaciones, publicada el 20 de noviembre de 2020, contiene una recomendación condicional sobre el remdesivir, y se ha publicado después de que la OMS anunciara los resultados del ensayo SOLIDARITY, que de momento se encuentran en forma de artículo no revisado en la página de medRxiv (prepublicación). La OMS sugiere no administrar remdesivir para tratar a los pacientes con COVID-19. Esta recomendación es de carácter condicional, y se diferencia de las recomendaciones actuales de organismos como los National Institutes of Health y la Infectious Diseases Society of America (...). En el artículo "Tratamiento de la COVID-19 a la luz de las guías actuales" pueden leer un informe sobre las guías de estas organizaciones en el que se incluyen las recomendaciones sobre el remdesivir, que de momento no se han modificado (a 04/12/2020). Según la posición de los expertos de la Agencia Polaca para la Evaluación de Tecnología Médica y Tarificación, el uso actual del remdesivir, es decir, limitado al estadio temprano de la enfermedad y solo en los pacientes con baja saturación de oxígeno en sangre periférica, sin daños hepáticos y con necesidad de oxigenoterapia, está justificado hasta que se publiquen más ensayos que aclaren la eficacia del fármaco.

A pesar de la recomendación condicional de no administrar remdesivir en los pacientes con COVID-19, los autores de las guías de la OMS se postulan a favor de que se sigan organizando ensayos clínicos aleatorizados que evalúen la relevancia de este fármaco en la práctica clínica, sobre todo si aumentan el grado de confianza en la estimación de los efectos en cada subgrupo de pacientes según el curso clínico de la COVID-19.

¿A quién se aplican las recomendaciones?

Estas recomendaciones se aplican al tratamiento de los pacientes hospitalizados por COVID‑19.

En el caso de algunos fármacos (p. ej. glucocorticoides), las recomendaciones pueden variar en función de la gravedad de la COVID-19. El panel internacional que ha elaborado las guías (en adelante, "Panel") ha usado unas definiciones de gravedad adaptadas de la clasificación que la Organización Mundial de la Salud (OMS) elaboró sobre la base de indicadores clínicos.

COVID-19 crítica: cumplimiento de los criterios de diagnóstico del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), sepsis, shock séptico u otras enfermedades que suelen precisar de soporte vital, p. ej. ventilación mecánica (invasiva o no), o de la administración de vasoconstrictores

COVID-19 grave: presencia de al menos 1 de los siguientes síntomas:

saturación de oxígeno durante la respiración de aire atmosférico <90 %
frecuencia respiratoria: >30/min en adultos y niños >5 años; ≥60/min en niños <2 meses; ≥50 en niños de 5-11 meses; y ≥40 en niños de 1-5 años
síntomas de insuficiencia respiratoria grave (uso de músculos accesorios, dificultades para completar frases, en niños retracción excesiva de los espacios intercostales, gemidos, cianosis central u otros síntomas alarmantes).

COVID-19 moderada y leve: ausencia de síntomas de COVID-19 grave o crítica.

Recomendaciones sobre fármacos. Remdesivir

Pacientes hospitalizados por COVID-19, independientemente de su gravedad

Recomendación condicional
Sugerimos no administrar remdesivir en los pacientes que estén recibiendo atención estándar.

Datos que apoyan la decisión

Beneficios y daños

Probablemente los beneficios son inexistentes o escasos en comparación con el tratamiento estándar solo

Según el Panel, no hay datos que confirmen que el remdesivir ofrezca beneficios en los criterios de valoración importantes para los pacientes, como la reducción de la mortalidad, la necesidad de administrar ventilación mecánica o el tiempo hasta la mejoría clínica. Sin embargo, considerando el bajo nivel de confianza en que los resultados obtenidos reflejen el efecto real, sobre todo en cuanto a la mortalidad, esto no significa que el remdesivir sea ineficaz, sino que más bien faltan datos que confirmen su influencia positiva en los criterios de valoración clínicamente relevantes. Los ensayos realizados no han demostrado que el tratamiento con remdesivir aumente el riesgo de eventos adversos graves. No obstante, si tenemos en cuenta que el número de eventos adversos graves reportados suele subestimarse y que cabe la posibilidad de que los eventos adversos raros se pasen por alto —incluso en ensayos clínicos aleatorizados grandes—, es necesario seguir vigilando la seguridad del remdesivir.

El análisis de los subgrupos indica que el remdesivir puede aumentar la mortalidad en el grupo de pacientes críticos con COVID-19 y disminuirla potencialmente en el grupo de pacientes leves y moderados. Después de evaluar la fiabilidad general de los resultados de cada subgrupo (mediante la herramienta ICEMAN), el Panel decidió que los datos obtenidos no eran suficientes para formular recomendaciones de subgrupo. Otro factor que influyó en esta decisión fue la baja confianza en que los datos sobre beneficios y daños reflejaran los efectos reales del remdesivir debido al riesgo de errores sistemáticos y la baja precisión a la hora de estimar los efectos en los ensayos analizados.

Confianza en la estimación de los efectos

Baja

Los datos disponibles proceden de un análisis sistemático y un metaanálisis en red de 4 ensayos aleatorizados. Se recopilaron datos sobre 7333 pacientes hospitalizados por COVID-19 de distinto curso y el Panel recibió los resultados pertenecientes a sus áreas de interés. El Panel consideró que la confianza en la estimación de los efectos del remdesivir era baja en todos los criterios de evaluación importantes para los pacientes, incluidos los efectos beneficiosos y perjudiciales, principalmente debido al riesgo de errores sistemáticos e imprecisiones (intervalos de confianza amplios que no descartaban beneficios o daños importantes). Por otro lado, la confianza en la estimación de los efectos en cuanto a la eliminación del virus del organismo y los delirios fue muy baja (nota de la editorial: la influencia del remdesivir en el riesgo de que los pacientes con COVID-19 sufran delirios se ha valorado como incierta).

Preferencias y valores

Se espera una alta variabilidad en cuanto a las preferencias de los pacientes o incertidumbre en este ámbito

Teniendo en cuenta los valores y las preferencias de los pacientes, el Panel llegó a la conclusión de que la mayoría serían reacios a recibir remdesivir debido a la baja confianza en la estimación de su influencia en la mortalidad y otros criterios de valoración de prioridad alta. El motivo principal es que el tratamiento con remdesivir probablemente ofrezca pocos efectos (o ninguno), mientras que sigue generando un cierto riesgo de efectos adversos. No obstante, el Panel es consciente de que los valores y las preferencias son una cuestión muy individual y que algunos pacientes y médicos decidirán utilizar el fármaco, sobre todo teniendo en cuenta que los datos disponibles no descartan que tenga efectos positivos.

Impacto sobre los recursos, finalidad de uso, igualdad en el ámbito de la salud y otros factores

Cuestiones importantes o problemas potenciales omitidos en los ensayos

A la hora de introducir un tratamiento nuevo, fundamentalmente se exige una confianza en la estimación de los beneficios mayor de la que generan los datos actuales sobre el remdesivir, a ser posible sustentada por un análisis coste-eficacia. En vista de la falta de información en este sentido, el Panel ha mostrado su preocupación por los costes que puedan producirse si se decide usar el remdesivir (costes de oportunidad) y ha subrayado la importancia de no desviarse del tratamiento sintomático óptimo ni de la administración de glucocorticoides en los pacientes graves con COVID-19. Asimismo, el Panel ha recalcado que actualmente el remdesivir solo se administra por vía intravenosa y que su disponibilidad está limitada en todo el mundo.

Justificación

Al formular la recomendación condicional de no administrar remdesivir en los pacientes con COVID-19, el Panel consideró los datos que apuntaban a la posible falta de influencia del fármaco sobre la mortalidad, la necesidad de administrar ventilación mecánica, la remisión de los síntomas y otros criterios de valoración importantes para los pacientes (aunque conviene resaltar el bajo grado de confianza en que los resultados obtenidos reflejen los efectos reales). Asimismo, ha asumido que existen diferencias en cuanto a los valores y las preferencias de los pacientes, y ha tenido en cuenta otros factores dependientes del contexto, p. ej. la influencia del remdesivir en el uso de otros recursos, su disponibilidad, su finalidad de uso y su influencia en la igualdad de acceso a la atención sanitaria.

Cabe destacar que, debido a la baja confianza en la estimación de los efectos en estos criterios de valoración, el Panel ha considerado que los datos disponibles no demuestran que el remdesivir no produzca efectos beneficiosos. Más bien se debería considerar que en la actualidad no hay datos suficientes para afirmar que el remdesivir influya beneficiosamente en los efectos importantes para los pacientes. Teniendo en cuenta principalmente los costes del remdesivir y su impacto en la utilización de otros recursos, pero al mismo tiempo acogiéndose a las normas de introducción de fármacos nuevos, el Panel sostiene que es necesario intentar demostrar la eficacia del remdesivir, lo cual no ha sido posible con los datos actuales. Asimismo, el Panel indica que no hay datos —al menos procedentes de los ensayos analizados— que demuestren que el tratamiento con remdesivir aumente el riesgo de eventos adversos graves. Teniendo en cuenta que a menudo no todos los eventos adversos graves se reportan y que cabe la posibilidad de que los eventos adversos raros se pasen por alto, incluso en ensayos clínicos aleatorizados grandes, es necesario seguir vigilando la seguridad de uso del remdesivir.

Análisis de subgrupos

El panel ha analizado minuciosamente los efectos potenciales del uso de remdesivir en cada subgrupo de pacientes según la gravedad. El análisis indica un posible aumento de la mortalidad en el grupo de pacientes críticos y una posible reducción en los pacientes leves, moderados y graves. A efectos del análisis, los pacientes en estado crítico se definieron como personas que requirieron ventilación invasiva o no invasiva, mientras que los pacientes graves fueron aquellos que necesitaron oxigenoterapia (pero que no cumplían los criterios de estado crítico). El resto de pacientes se incluyeron en los grupos de estado leve y moderado. Un pequeño porcentaje de pacientes necesitaron oxigenoterapia nasal de alto flujo, y se asignaron al grupo de pacientes graves (SOLIDARITY) o críticos (ACTT-1, Wang). El análisis incluyó una comparación de los subgrupos de pacientes de cada ensayo en función de la gravedad de la COVID-19. Por ese motivo, no se han tenido en cuenta los resultados del ensayo SIMPLE-MODERATE, en el que solo participaron pacientes en estado moderado y leve. El panel verificó los resultados obtenidos tanto en un análisis de probabilidad con un modelo de efectos aleatorios de frecuencia, como en una metarregresión bayesiana post hoc, en la que el ensayo se trató como un efecto aleatorio.

El panel verificó la fiabilidad del análisis de los subgrupos y llegó a la conclusión de que las diferencias de mortalidad en función de la gravedad de la enfermedad no han sido suficientes como para formular recomendaciones para cada subgrupo de pacientes. Hay varios factores que influyeron en esta decisión. En primer lugar, los investigadores no partieron de una presunción a priori con respecto a la dirección hipotética del efecto en cada subgrupo. Además, los datos previos de apoyo a las observaciones de subgrupo eran escasos o inexistentes, y los puntos de corte entre los subgrupos fueron relativamente arbitrarios. Por otro lado, también influyó la baja confianza general en la estimación de los efectos positivos y negativos del remdesivir debido al riesgo de errores sistemáticos e imprecisiones. Cabe subrayar que, a pesar de la recomendación adicional de no administrar remdesivir, el Panel se postula a favor de que se sigan captando participantes para ensayos aleatorizados de este fármaco, principalmente con el objetivo de aumentar la confianza en la estimación de sus efectos en cada subgrupo de pacientes.

En principio, el Panel encargó un análisis de otros subgrupos importantes de pacientes, como niños y personas mayores. Sin embargo, no se recopilaron datos que permitieran realizarlo. Ninguno de los ensayos aleatorizados contemplados incluyó a niños, mientras que los resultados de las personas de edad avanzada no se enviaron por separado. Asimismo, no hay datos sobre la farmacocinética o la seguridad de uso del remdesivir en niños. Por consiguiente, en la actualidad no podemos estar seguros sobre la aplicabilidad de esta recomendación en los niños.

Información práctica

El Panel ha desaconsejado el uso del remdesivir en los pacientes hospitalizados por COVID-19. Al sopesar su administración, conviene recordar que está contraindicado en las personas con insuficiencia hepática (ALT >5 veces mayor que el límite superior de la normalidad al inicio del tratamiento) o renal (TFGe <30 ml/min). En la actualidad, el remdesivir solo se puede administrar por vía intravenosa y su disponibilidad es relativamente limitada.

Incertidumbre, nuevos datos y futuros estudios

Al leer las guías y recomendaciones sobre los fármacos utilizados en la COVID-19, queda claro que todavía no hay certeza sobre su influencia en los criterios de valoración importantes para los pacientes. Además, necesitamos datos de mayor calidad sobre el pronóstico, los valores y las preferencias de los pacientes con COVID-19. En la primera versión de las guías provisionales presentamos las principales áreas de incertidumbre identificadas por el panel de expertos en cuanto al uso de glucocorticoides, y a continuación les añadiremos las relativas al remdesivir. Pueden servir para planificar futuros ensayos, es decir, pueden ayudar a obtener datos más útiles y fiables que permitan diseñar la política sanitaria y la práctica clínica. (…)

Áreas de incertidumbre que considerar en futuros ensayos

El remdesivir y:
- su influencia en los criterios de valoración críticos, sobre todo los relacionados con la gestión de recursos, p. ej. la necesidad de administrar ventilación mecánica, su duración y el tiempo de hospitalización
- sus efectos en cada subgrupo de pacientes según la gravedad de la COVID-19; según la duración (días) de la enfermedad; en niños; en personas mayores y embarazadas; su influencia en la duración del tratamiento
- sus secuelas a largo plazo, p. ej. mortalidad en períodos de observación largos o calidad de vida a largo plazo
- su seguridad a largo plazo y sus efectos adversos graves raros
- los efectos del tratamiento referidos por los pacientes, p. ej. síntomas molestos
- su influencia en el curso de la enfermedad en caso de combinarlo con otros fármacos, p. ej. glucocorticoides
- su influencia en la excreción viral, el período de transmisibilidad del paciente y la eliminación de la infección.

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Tabla. Información sobre los ensayos utilizados como base para formular las recomendaciones sobre el uso de remdesivir
Ensayo	Número de participantes	País	Media de edad (en años)	Gravedad según los criterios de la OMS	% de VMI (al inicio del tratamiento)	Tratamiento (dosis y duración)	Criterios de valoración
Biegel (ACTT-1)	1063	EE.UU., Europa, Asia	58,9	Leve y moderada (11,3 %), grave^a (88,7 %)	44,15	Remdesivir iv. (100 mg/d durante 10 días)	Mortalidad - Eventos adversos - Tiempo hasta la mejoría clínica
Spinner (SIMPLE MODERATE)*	596	EE.UU., Europa, Asia	56-58	Leve y moderada (100 %)	0 %	Remdesivir iv. (200 mg el 1.^er día, después 100 mg durante 4 o 9 días)	- Mortalidad - Tiempo hasta la mejoría clínica - Duración de la hospitalización - Ventilación mecánica - Eventos adversos
Pan (SOLIDARITY)	5451	Todo el mundo	<50 35 % 50-70 47 % >70 18 %	Leve y moderada (24 %), grave^b (67 %), crítica (9 %)	8,9 %	Remdesivir 200 mg el 1.^er día, después 100 mg durante 2-10 días)	- Mortalidad - Ventilación mecánica
Wang	237	China		Grave^c (100 %)	16,1 %	Remdesivir iv. (100 mg/d durante 10 días)	- Mortalidad - Ventilación mecánica - Eventos adversos - Eliminación del virus - Duración de la hospitalización - Tiempo de administración de la ventilación - Tiempo hasta la mejoría clínica
Leyenda: VMI — ventilación mecánica invasiva, iv. — por vía intravenosa

Los criterios de evaluación de la gravedad se ajustan a las definiciones de la OMS si no se indica lo contrario:
^a la enfermedad se ha definido como grave si la SpO₂ es <94 % durante la respiración de aire atmosférico o si la frecuencia respiratoria es >24 respiraciones/min
^b la enfermedad se ha definido como grave si el paciente ha necesitado oxigenoterapia
^c la enfermedad se ha definido como grave si la SpO₂ es <94 % durante la respiración de aire atmosférico
^* el análisis ha contemplado solo los datos del ensayo SIMPLE MODERATE, ya que en el ensayo SIMPLE SEVERE no hubo grupo con placebo/tratamiento estándar (los participantes de este ensayo presentaban COVID-19 grave)