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COMENTARIO I
Siglas y abreviaturas: AAS — ácido acetilsalicílico, ACV — accidente cerebrovascular, ADA — American Diabetes Association, C-LDL — colesterol de lipoproteínas de baja densidad, CV — cardiovascular, EASD — European Association for the Study of Diabetes, ECV — enfermedades cardiovasculares, ESC — European Society of Cardiology, GLP-1 — péptido similar al glucagón tipo 1, SGLT-2 — cotransportador sodio glucosa tipo 2
¿Cuáles son los cambios más importantes en las guías de la ESC 2019 para el manejo de pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular concomitante? La perspectiva del cardiólogo
En agosto de 2019 se publicaron las nuevas guías de la European Society of Cardiology (ESC) para el manejo de un grupo de pacientes con especial riesgo cardiovascular (CV), los pacientes diabéticos. Estas guías fueron desarrolladas en colaboración con la European Association for the Study of Diabetes (EASD), aunque su versión final no recibió el apoyo completo de la EASD. Existen diferencias en las posiciones que se refieren al algoritmo del manejo inicial en el tratamiento de la diabetes recién diagnosticada, que discutiré a continuación.
Clasificación del riesgo cardiovascular
Hay varios cambios fundamentales en las guías. Uno de los más importantes es la nueva clasificación del riesgo en los pacientes con diabetes tipo 2, que distingue a pacientes con riesgo muy alto, alto y moderado, excluyendo el riesgo bajo. Los pacientes que presentan un riesgo muy elevado son, entre otros, aquellos con enfermedad cardiovascular (ECV) diagnosticada, con daños orgánicos y con varios (≥3) factores de riesgo CV graves. El riesgo alto afecta a los pacientes con diabetes de larga duración (>10 años), sin daños orgánicos, pero con al menos un factor de riesgo CV. Los pacientes con riesgo moderado son los pacientes más jóvenes (para diabetes tipo 1 <35 años, y para diabetes tipo 2 <50 años), con diabetes de duración inferior a 10 años y sin factores de riesgo CV adicionales. Sin embargo, esta clasificación simplificada y muy práctica no incluye a todos los pacientes diabéticos. No tiene en cuenta, por ejemplo, a los pacientes con diabetes con una duración superior a 10 años, pero sin factores de riesgo adicionales, ni a los pacientes con diabetes con una duración inferior a 10 años con un único factor de riesgo. Por lo tanto, en la práctica es necesario individualizar la valoración de este riesgo.
Principios del tratamiento antidiabético
La parte más importante y, en algunos aspectos, la más controvertida de estas guías, está constituida por las recomendaciones para el tratamiento antidiabético. Los cambios en el tratamiento de la diabetes en los pacientes con ECV están basados en los resultados de grandes estudios, que han demostrado el efecto beneficioso de los nuevos fármacos antidiabéticos, los inhibidores del SGLT-2 y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), sobre el pronóstico CV (muerte por causas CV, infarto de miocardio, ACV). De ahí la recomendación de utilizarlos en el tratamiento de la diabetes en los pacientes con ECV o con riesgo CV muy alto o alto. En el caso del primer grupo de fármacos, se enumeraron la empagliflozina, la dapagliflozina y la canagliflozina, indicando que en solo un estudio sobre la empagliflozina se observó una reducción del riesgo de muerte por causas CV. En el caso de los agonistas del GLP-1, también se consideraron tres fármacos cuya eficacia se confirmó en los estudios: liraglutida, semaglutida y dulaglutida. Entre estos medicamentos, el estudio mostró una reducción en el riesgo de muerte por causas CV solo para la liraglutida. Cabe destacar que el uso de estos fármacos en pacientes diabéticos que presentan un riesgo CV significativo no debería depender del grado de control glucémico, ya que el objetivo del tratamiento es reducir la frecuencia de los eventos CV y prolongar la vida. La parte más controvertida de las guías discutidas es el algoritmo relativo a la secuencia de inclusión de los fármacos antidiabéticos. Este algoritmo asume que en un paciente con ECV diagnosticada o con riesgo CV muy alto o alto, que ya ha sido tratado con metformina, incluiremos en primer lugar el inhibidor del SGLT-2 o el agonista del receptor GLP-1. Esto es el resultado directo de los ensayos clínicos y no se pone en duda. Sin embargo, si un paciente tiene diabetes recién diagnosticada y aún no ha sido tratado con metformina, las guías recomiendan omitir la metformina en el primer paso e incluir el inhibidor del SGLT-2 o el agonista del receptor GLP-1 como fármaco de primera elección.
En este punto, cabe señalar que el fármaco recomendado por la EASD y la American Diabetes Association (ADA) como fármaco de primera elección en prácticamente todos los pacientes con diabetes tipo 2 es precisamente la metformina, y no parece que próximamente vaya a producirse ningún cambio en este sentido. La única excepción a esta regla es cuando la metformina está contraindicada o es mal tolerada. Por otro lado, en todos los estudios sobre los nuevos fármacos antidiabéticos mencionados, en los que ha sido comprobado su efecto sobre el pronóstico CV, el 75-80 % de los participantes estaban tomando metformina, por lo que hay pocos datos sobre la monoterapia con estos fármacos. Además, en las fichas técnicas de estos fármacos, las indicaciones de uso mencionan su combinación con metformina, y la monoterapia si no se tolera la metformina. Además, no hay que olvidar que la metformina es barata y está fácilmente disponible. Sin embargo, también cabe mencionar varios argumentos que probablemente fueron expuestos por los autores de las últimas guías de la ESC. En primer lugar, la calidad de los datos sobre la eficacia clínica de la metformina en pacientes con riesgo CV alto es limitada, ya que provienen principalmente de estudios observacionales. En segundo lugar, los ensayos clínicos muestran que los nuevos fármacos antidiabéticos, especialmente las flozinas, reducen la incidencia de la insuficiencia cardíaca y de la mortalidad ya en los primeros meses de su uso, por lo que retrasar el inicio del tratamiento con estos fármacos puede ser perjudicial para los pacientes. En tercer lugar, los nuevos ensayos con inhibidores del SGLT-2 utilizados para la insuficiencia cardíaca indican que estos fármacos también son eficaces en la monoterapia sin metformina, además de en pacientes sin diabetes.
Este intercambio de argumentos recuerda un poco a las acaloradas discusiones que tuvieron lugar hace muchos años sobre los medicamentos de primera elección en el tratamiento de la hipertensión arterial. En la actualidad, sabemos que el método más eficaz en este caso es la terapia de combinación de fármacos de diferentes grupos, normalmente administrados desde las etapas tempranas de la hipertensión arterial, ya que de esta manera es posible influir en los numerosos mecanismos patológicos de la enfermedad. También se sabe que los preparados complejos que contienen varios fármacos en un solo comprimido son los que producen mejores efectos. Parece ser que el futuro del tratamiento de la diabetes se basará en la introducción, de la forma más rápida posible, de una combinación de medicamentos antidiabéticos, incluida la metformina, utilizando preparados complejos. Cabe destacar que, si bien la eficacia en la reducción del riesgo de los puntos finales complejos es similar para los inhibidores del SGLT-2 y los agonistas del receptor GLP-1, el mecanismo y el perfil de su acción son diferentes. Las flozinas reducen la incidencia de la insuficiencia cardíaca y la frecuencia de hospitalización en los pacientes con insuficiencia cardíaca, reduciendo así el riesgo de muerte (en pacientes diabéticos este efecto se ha demostrado para la empagliflozina en el estudio EMPA-REG OUTCOME, y en pacientes con insuficiencia cardíaca para la dapagliflozina en el estudio DAPA-HF). Los agonistas del receptor GLP-1, por otra parte, influyen significativamente en la reducción del riesgo de complicaciones macrovasculares, tales como el infarto de miocardio y el ACV y, por lo tanto, pueden conducir a una reducción de la mortalidad (este efecto se ha demostrado para la liraglutida en el estudio LEADER, y para la forma oral de la semaglutida en el estudio PIONEER 6). Por lo tanto, es destacable la complementariedad de acción de estos dos grupos de nuevos fármacos antidiabéticos, aunque hasta el momento no hay datos de ensayos clínicos que confirmen la eficacia de la combinación de estos fármacos en pacientes con diabetes tipo 2 con ECV concomitantes.
Control de los factores de riesgo
En estas guías, las recomendaciones para el control de los factores de riesgo CV y el tratamiento de las enfermedades concomitantes son coherentes con otras guías publicadas por la ESC. Así, en la mayoría de los pacientes diabéticos, se recomienda reducir la presión arterial sistólica por debajo de 130 mm Hg, óptimamente —si el paciente tolera bien tales valores—, entre 120 y 130 mm Hg, pero no por debajo de 120 mm Hg. Los fármacos de elección preferidos son los que actúan sobre el sistema renina angiotensina aldosterona, y su combinación con calcioantagonistas y diuréticos tiacídicos/tiazida-like.
En el caso del tratamiento de la hiperlipidemia, los cambios son el resultado de la publicación al mismo tiempo de nuevas guías de la ESC sobre la dislipidemia. Dado que los pacientes con diabetes presentan frecuentemente un riesgo CV muy alto o alto, el cambio en las recomendaciones para el tratamiento de la hiperlipidemia afecta a un grupo muy amplio de pacientes, y se recomienda perseguir objetivos terapéuticos bastante rigurosos durante su tratamiento. En un grupo de pacientes con riesgo CV muy alto, la concentración de colesterol LDL (C-LDL) debe ser inferior a 1,4 mmol/l (55 mg/dl); en un grupo de riesgo elevado esta concentración debe ser inferior a 1,8 mmol/l (70 mg/dl). Se debe tener en cuenta la discrepancia entre las guías mencionadas y las guías para el tratamiento de la hiperlipidemia emitidas al mismo tiempo por la ESC. Si bien los valores objetivo absolutos para el C-LDL son los mismos en ambos documentos, la reducción relativa de la concentración de C-LDL durante el tratamiento se trata de forma diferente. En las guías de diabetes y ECV, en pacientes con riesgo CV muy alto o alto, se considera necesario reducir la concentración de C-LDL al valor objetivo o en ?≥50 %. En las guías para el tratamiento de la dislipidemia se recomienda alcanzar ambos objetivos, el absoluto (valor objetivo) y el relativo (reducción de la concentración en ≥50 %).
También se han introducido cambios en el campo del tratamiento antiplaquetario y anticoagulante. Se sabe que en los pacientes diabéticos debe usarse ácido acetilsalicílico (AAS) en el marco de la prevención secundaria. En las guías anteriores no se recomendaba su administración en prevención primaria. Sin embargo, actualmente se reconoce (recomendación de clase IIb) que en los pacientes con riesgo CV alto y muy alto, el AAS puede considerarse en prevención primaria, si estos pacientes no presentan un riesgo alto de complicaciones hemorrágicas. Además, se debe considerar el tratamiento adicional con un inhibidor de la bomba de protones, del mismo modo que con cualquier intensificación del tratamiento antiplaquetario y anticoagulante.
En cuanto a los pacientes diabéticos después de un infarto de miocardio, cabe recordar que una vez finalizado sin complicaciones el período de 12 meses de la terapia antiplaquetaria doble, se debe considerar una extensión de este tratamiento hasta un máximo de 3 años (recomendación de clase IIa). La eficacia de la combinación de AAS con ticagrelor a dosis baja (60 mg 2 × d) está documentada en ensayos clínicos
Por último, una recomendación completamente nueva en los pacientes con síndromes coronarios crónicos es anadir de forma permanente al AAS un fármaco anticoagulante a dosis baja, es decir, rivaroxabán a dosis de 2,5 mg 2 × d (sobre la base del estudio COMPASS). Esto se aplica a los pacientes con alto riesgo isquémico y, al mismo tiempo, sin alto riesgo de complicaciones hemorrágicas. También se debe considerar un tratamiento similar en pacientes con ateroesclerosis de las arterias de las extremidades inferiores (ambas recomendaciones de clase IIa).
Actuación en la insuficiencia cardíaca
En las guías se presta especial atención a los pacientes con diabetes tipo 2 con insuficiencia cardíaca, ya que este es un problema significativo y frecuente en este grupo. En general, el tratamiento es similar al de los pacientes sin diabetes, con la diferencia de que en pacientes con diabetes se recomienda el uso de inhibidores del SGLT-2, porque pueden prevenir la aparición de la insuficiencia cardíaca, reducir la frecuencia de hospitalización por este motivo y pueden prolongar la vida. En el momento de publicación de las guías aquí discutidas, aún no se conocían los resultados del estudio DAPA-HF, en el que se administró dapagliflozina a personas con insuficiencia cardíaca, tanto diabéticas como no diabéticas, logrando una mejora muy clara en el pronóstico en ambos grupos. Se están realizando más estudios sobre el uso de los inhibidores del SGLT-2 en pacientes con insuficiencia cardíaca (p. ej., EMPEROR con empagliflozina), lo que probablemente dará lugar al registro de este grupo de fármacos en esta indicación.
Pruebas de cribado dirigidas a la diabetes
Resulta de especial importancia la recomendación de las guías actuales y anteriores de "buscar" activamente la diabetes en los pacientes con ECV. Es bien sabido que muchos casos de diabetes en pacientes con ECV permanecen sin diagnosticar. Vale la pena recordar que la diabetes se presenta con una frecuencia excepcional precisamente en las personas con insuficiencia cardíaca (en el estudio PARADIGM-HF, en el 46 % de los participantes). Las pruebas dirigidas a la diabetes incluyen la determinación de la concentración de glucosa en plasma en ayunas y la medición del porcentaje de hemoglobina glucosilada, así como, en casos dudosos: la realización de una prueba de tolerancia oral a la glucosa. Actualmente, la particular importancia del diagnóstico preciso de la diabetes en los pacientes con ECV se debe a que, una vez que se ha diagnosticado, podemos añadir nuevos fármacos antidiabéticos a estos pacientes, lo que según los conocimientos actuales conlleva a una mejora de su pronóstico.
