Endocrinología: avances 2019/2020. Tiroides

14.10.2020
Endokrynologia – postępy 2019/2020
prof. Andrzej Lewiński (MD, PhD)

Tiroides

Trastornos de la función tiroidea en embarazadas

Los trastornos de la función tiroidea en el embarazo acarrean riesgo de aborto espontáneo, parto prematuro y otras complicaciones para el feto y la madre. La guías de la American Thyroid Association recomiendan llevar a cabo pruebas de cribado de enfermedades de tiroides solo en las embarazadas que pertenezcan a grupos de alto riesgo.6 En 2019, un grupo de autores estadounidenses propuso generalizar la prueba de tirotropina (TSH) no solo en todas las embarazadas durante la primera consulta obstetricia, sino también en las mujeres que estén planeando quedarse embarazadas.7 En 2011, los expertos polacos ya habían recomendado estas medidas.8 Sin embargo, el documento estadounidense se diferencia en que no recomienda ampliar el diagnóstico ni implementar tratamiento en las pacientes cuya concentración de TSH se enmarque en un intervalo de 0,1-4,0 mIU/l.7 En Polonia se sigue recomendando ampliar el diagnóstico y considerar la implementación de un tratamiento en las mujeres con TSH >2,5 mIU/l.8

Cabe destacar la publicación de Ghassabian et al.,9 quienes afirman que en el 1.er trimestre de embarazo, la exposición a partículas en suspensión de <2,5 µm de diámetro (PM 2,5) está ligada a una mayor incidencia de la hipotiroxinemia en un periodo del embarazo clave para el desarrollo cerebral. Teniendo en cuenta la gran contaminación ambiental de hoy en día, esta publicación es de vital importancia para evaluar la situación sanitaria global.

Hipotiroidismo subclínico

Las guías de tratamiento del hipotiroidismo subclínico (HS), elaboradas a partir de los últimos ensayos clínicos que han incluido a más de 2000 pacientes en total, incluyen recomendaciones interesantes.10 Se ha constatado que administrar levotiroxina (L-T4) en los pacientes adultos con HS no influye positivamente en la calidad de vida ni en los síntomas dependientes de la enfermedad tiroidea, como la fatiga, los síntomas de depresión o el IMC. Los autores señalan que la concentración elevada de TSH puede ser resultado del estrés, una enfermedad o la edad avanzada, y que en las pruebas de control suele observarse una recuperación de los valores normales. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento del HS con concentraciones de TSH <20 mUI/l. No obstante, los expertos subrayan que estas recomendaciones no se aplican a las embarazadas o las mujeres que estén planeando quedarse embarazadas; también pueden no aplicarse (no hay evidencia suficiente como para formular recomendaciones) a las personas con manifestaciones clínicas importantes, a los <30 años y a las mujeres en alto riesgo de embarazo no deseado.10 Desgraciadamente, los grupos en los que se recomienda tratar (o al menos considerar el tratamiento) no incluyen a las personas con una concentración alta de anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (anti-TPO). No es de esperar que estos pacientes recuperen una función tiroidea normal. Por lo tanto, en mi opinión, no debemos esperar a que desarrollen síntomas graves o a que la concentración de TSH aumente >20 mUI/l.

Los autores de un trabajo sobre el tratamiento del HS en los mayores de 80 años llegaron a conclusiones similares.11 Sobre la base de 2 ensayos clínicos que incluyeron a 251 pacientes en total, se ha confirmado que el tratamiento del HS en este grupo de edad no reduce la gravedad de los síntomas asociados a la enfermedad tiroidea ni la fatiga en comparación con el placebo. Por lo tanto, no se debe administrar L-T4 de forma rutinaria en los pacientes >80 años con HS.11 En los últimos años, se está observando una clara tendencia a no tratar el HS en los grupos que no sean mujeres embarazadas, lactantes o que estén planeando quedarse embarazadas. En especial, se está evitando tratar a las personas mayores, que a menudo presentan un riesgo cardiovascular elevado.

Trastornos de la función tiroidea como consecuencia de la terapia de reconstitución inmune

Los trastornos de la función tiroidea son un resultado cada vez más frecuente de los efectos adversos de las nuevas terapias, sobre todo si influyen en el sistema inmune. Los expertos de la European Thyroid Association (ETA) publicaron en 2019 unas guías de actuación en trastornos de la función tiroidea asociados a la administración de una terapia de reconstitución inmune (TRI).12 Este problema afecta principalmente a los pacientes con esclerosis múltiple tratados con alemtuzumab, pero también a algunos enfermos que reciben una terapia antirretroviral altamente activa (HAART) como tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o tras un trasplante de médula ósea (TMO) o de células madre hematopoyéticas (TCMH). En los pacientes que reciben alemtuzumab o HAART, el trastorno más frecuente de la función tiroidea es la enfermedad de Graves-Basedow (EGB). Con menos frecuencia, desarrollan tiroiditis e hipotiroidismo. En las personas sometidas a un TMO/TCMH, normalmente se observa hipotiroidismo, probablemente a consecuencia de los daños por radiación. La EGB inducida por alemtuzumab se caracteriza por una gran alternancia entre las fases de hipertiroidismo e hipotiroidismo, cuya aparición depende de los anticuerpos dominantes contra el receptor de TSH (anti-TSHR; estimulantes vs. inhibidores); por lo general, la presencia de anticuerpos anti-TSHR de carácter bloqueante provoca hipotiroidismo espontáneo. Los expertos recomiendan evaluar la concentración sérica de TSH antes de iniciar la TRI, y determinar la concentración de tiroxina libre (FT4) y triyodotironina libre (FT3) en los pacientes con una concentración anómala de TSH. La enfermedad tiroidea anterior o actual no supone una contraindicación para implementar la TRI, aunque la administración del fármaco requiere un control estricto. La orbitopatía activa concomitante a la EGB y la enfermedad cardíaca, que asociada a hipertiroidismo generaría un riesgo alto, se consideran contraindicaciones para la TRI. Se recomienda curar o controlar estas enfermedades antes de comenzar la TRI. Después de administrar la TRI, se debe determinar la concentración de TSH y, a ser posible, de FT4. Si la concentración de TSH resulta baja (0,1-0,39 mUI/l), las pruebas deben repetirse después de un mes; si resulta elevada, deben repetirse después de 2 semanas junto con la determinación de FT4; si es <0,1 mUI/l, debe repetirse después de 2 semanas junto con la determinación de FT3 y FT4. En enfermos que después del tratamiento con alemtuzumab tienen una concentración sérica normal de TSH, esta tiene que determinarse cada 3 meses durante 4 años desde el momento de la última administración del fármaco. En embarazadas o mujeres que planifican el embarazo, el control debe realizarse cada mes. Las pruebas deben realizarse también en caso de que aparezcan manifestaciones clínicas que indiquen alteraciones de la función tiroidea. En caso de hipotiroidismo hay que determinar la concentración de anti-TPO y de los anticuerpos contra el receptor de TSH (anti-TRSH). En situaciones de alteraciones de la función tiroidea, el tratamiento debe iniciarse inmediatamente solo en caso de manifestaciones clínicas importantes y en grupos de riesgo elevado (embarazo, enfermedad cardiovascular). En los demás enfermos el tratamiento debe iniciarse solo si las alteraciones de la función tiroidea se mantienen >3 meses.

El tratamiento de elección en el hipotiroidismo consiste en administrar fármacos antitiroideos durante 12-18 meses. En situaciones en las que los anticuerpos dominantes (estimulantes e inhibidores) cambian con frecuencia, se debe considerar el método de bloqueo y reemplazo, que consiste en administrar un antitiroideo a una dosis que bloquee la síntesis de hormonas tiroideas y una sustitución de L-T4 que permita mantener el estado eutiroideo.12

Si los pacientes con una concentración de anti-TSHR normal presentan hipotiroidismo que requiera tratamiento, hay que administrar L-T4 y controlar las concentraciones de TSH y FT4 cada 3 meses, y si la concentración de anti-TSHR está elevada, se debe evaluar la función tiroidea cada mes (durante los primeros 6 meses, después con menos frecuencia). Después de un año de tratamiento, se puede intentar retirar la L-T4, sobre todo si la concentración de anti-TSHR es alta o la dosis de L-T4 es <50 µg/d.12

Henry Burch describió detalladamente la influencia de los fármacos en el desarrollo de trastornos de la función tiroidea en el New England Journal of Medicine.13 Cabe citar las advertencias sobre otros fármacos nuevos que actúan sobre el sistema inmune. Los inhibidores de los puntos de control del sistema inmune, incluidos los del antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4) y el receptor de muerte celular programada 1 (PD-1), pueden causar muchos trastornos de la función endocrina. La hipofisitis afecta con mayor frecuencia a los pacientes que reciben inhibidores del CTLA-4, y la disfunción tiroidea primaria a los que siguen un tratamiento con inhibidores de la PD-1. El ipilimumab (un inhibidor del CTLA-4) puede provocar hipofisitis destructiva, lo que conduce a hipotiroidismo secundario, insuficiencia suprarrenal e hipogonadismo hipogonadotrópico de distintos grados. La función gonadotrópica y tirotrópica de la hipófisis se restablece hasta en la mitad de los pacientes. Sin embargo, la función corticotrópica queda reducida permanentemente en la mayoría de los casos.13

Los trastornos primarios de la función tiroidea afectan al 5-10 % de los pacientes tratados con inhibidores del CTLA-4, al 10-20 % con inhibidores de la PD-1 (principalmente nivolumab) y a más del 20 % con fármacos de ambos grupos. La mayoría de los pacientes sometidos a un tratamiento antineoplásico con estos fármacos desarrollan primero tiroiditis indolora con tirotoxicosis transitoria, y después hipotiroidismo.13 La EGB es poco frecuente. La tirotoxicosis suele desarrollarse 4-8 semanas después del inicio de la terapia, pero puede aparecer a las 2 semanas con una terapia combinada o incluso a las 18 semanas con un inhibidor del CTLA-4 en monoterapia. Por lo general, la fase de tirotoxicosis presenta un curso leve (puede que ni siquiera se detecte) y se resuelve de forma espontánea en 3-10 semanas. La tirotoxicosis grave es muy poco común. El hipotiroidismo se desarrolla 10-20 semanas después del inicio del tratamiento y suele ser permanente. En caso de presentarse trastornos de la función tiroidea, no se debe interrumpir el tratamiento antineoplásico, sino que hay que administrar el tratamiento habitual.13

Fármacos que alteran los resultados de las pruebas hormonales de la función tiroidea

También merece la pena abordar el problema de cómo algunos fármacos originan resultados falsos en las pruebas hormonales. La amiodarona, además de los trastornos de la función tiroidea ampliamente conocidos, puede generar la formación de una constelación hormonal que sugiere la presencia de un tumor secretor de TSH o de un síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas, ya que en ocasiones este fármaco aumenta la concentración de FT4 mientras que la concentración de TSH se sitúa cerca del límite superior de la normalidad. Sin embargo, la concentración de T3 (pero no de FT3) se encuentra cerca del límite inferior de la normalidad. Por su parte, la biotina puede inducir un cuadro hormonal típico del hipertiroidismo primario. A pesar del uso habitual de la biotina, en Polonia este fenómeno se observa esporádicamente, ya que aparece (y en pequeña medida) con dosis >10 mg/d. Para que se produzca con frecuencia y en su forma grave, tienen que administrarse dosis >300 mg/d. Aunque se tomen varios de los productos con biotina disponibles en nuestro país simultáneamente, seguirían sin alcanzarse dosis de cientos de miligramos. Estas altas dosis solo están presentes en el producto QizenDay (MD1003) que en algunos países se administra en pacientes con esclerosis múltiple progresiva. La carbamazepina y la oxcarbazepina pueden influir en los resultados de las pruebas hormonales de modo que apunten a un hipotiroidismo primario; la fenitoína también puede inducir un cuadro similar. Por otro lado, en los pacientes tratados con heparina o enoxaparina se han observado varias veces unos resultados que sugieren la presencia de un tumor secretor de TSH con una concentración elevada de hormonas tiroideas, siendo normal la concentración de TSH en suero.13

Protocolos de diagnóstico y tratamiento del cáncer de tiroides

El diagnóstico y el tratamiento del cáncer de tiroides han sido objeto de varias guías publicadas en 2019. Entre las más importantes se encuentran las guías de la European Society for Medical Oncology (ESMO).14 En cuanto al cáncer de tiroides diferenciado (CTD), se ha publicado una clasificación de los grupos de riesgo de enfermedad persistente o recidiva basándose estrictamente en el sistema incluido en las guías de la American Thyroid Association (ATA) de 201515 y considerando las modificaciones relevantes. Una de las modificaciones más importantes es que, en el grupo de bajo riesgo, la neoplasia folicular de tiroides no invasiva con núcleos que se asemejan al carcinoma papilar (NIFTP) se considera una categoría individual, en vez de una variante folicular encapsulada no invasiva del cáncer papilar de tiroides (CPT). Por otra parte, en la categoría de alto riesgo se ha incluido de forma adicional el CPT con mutaciones concomitantes de los genes BRAFV600E y TERT. Los autores han presentado el algoritmo de manejo en el CTD diagnosticado por BAAF: entre otras cosas, han señalado la posibilidad de implementar una observación activa en los pacientes con CTD diagnosticado por citología en un foco de <1 cm si no presentan ningún factor de riesgo, sobre todo si tienen >50 años, ya que en estos casos el riesgo de progresión significativa a 10 años se estima en aprox. un 6 %. En mi opinión, la edad de 50 años es discutible y hay que considerar la esperanza de vida estimada del paciente derivada de otras enfermedades. Entonces se podría establecer una relación más directa entre el riesgo de progresión a 10 años y la edad del enfermo. Los autores también iniciaron un debate sobre la recomendación de realizar una lobectomía en los pacientes con CTD de bajo riesgo. No niegan la legitimidad de esta medida, pero advierten de que en algunos pacientes puede estar ligada a un ligero aumento del riesgo de recidiva local.14

Entre los numerosos algoritmos de manejo en cada etapa de tratamiento del CTD, también se encuentra el algoritmo de tratamiento del CTD avanzado resistente a radioterapia (RAI). En estos pacientes, si la enfermedad progresa y/o genera manifestaciones clínicas, y además se producen numerosos procesos patológicos, es necesario administrar lenvatinib o sorafenib. Hay más fármacos con esta indicación que se encuentran en la 2.a fase de los ensayos clínicos: axitinib, cabozantinib, motesanib, nintedanib, pazopanib, sunitinib y vandetanib, y otros.

Las guías también incluyen el algoritmo de tratamiento en el cáncer anaplásico de tiroides, raro pero de pronóstico muy grave. En la situación más frecuente —tumor no resecable y presencia de metástasis a distancia— se recomienda realizar una prueba de detección de la mutación BRAFV600E. En los pacientes con mutación confirmada, se puede administrar un tratamiento combinado de dabrafenib y trametinib.14

En la sección dedicada al cáncer medular de tiroides (CMT), se ha señalado que los resultados del tratamiento con cabozantinib son mejores (supervivencia libre de progresión) en los pacientes con mutación RETM918TRAS que en los pacientes con CMT de tipo salvaje.14

El manejo en el cáncer de tiroides avanzado resistente a RAI supone un problema clínico tan importante que la ETA ha publicado por primera vez unas guías específicas para esta enfermedad.16 Este problema afecta a <5 % de todos los casos de cáncer de tiroides derivado de células foliculares, pero hasta al 60-70 % de los que hayan generado metástasis a distancia. Se consideran resistentes a RAI las neoplasias con alteraciones patológicas visibles en las pruebas radiológicas y una ausencia absoluta de captación de RAI en la tomografía computarizada por emisión de fotón único combinada con tomografía computarizada (SPECT-CT), que se lleva a cabo después de administrar una actividad alta de 131I y preparar adecuadamente al paciente, es decir, su concentración de TSH debe ser elevada y debe haber seguido una dieta de bajo contenido en yodo. Los autores subrayan que, en un paciente sin captación en la SPECT-CT, con captación mixta (presente en algunos, pero no en todos los focos neoplásicos) o con progresión de la enfermedad a pesar de la captación, un equipo multidisciplinar debe decidir si interrumpir o no el tratamiento con RAI. El análisis molecular del tejido tumoral puede ser útil a la hora de determinar la aptitud para las terapias dirigidas fuera de indicación en caso de que no haya ensayos clínicos disponibles. El tratamiento con inhibidores de la multicinasa (MKI) no cura la enfermedad y solo se debería considerar en los pacientes con cáncer de tiroides progresivo resistente al tratamiento con RAI cuando el fracaso de este tratamiento estuviera ligado a un empeoramiento considerable de la salud del enfermo a corto plazo. Antes de comenzar esta terapia, siempre se debe considerar el tratamiento local. Los efectos adversos principales de los MKI administrados con esta indicación (sorafenib y lenvatinib) son hipertensión arterial, diarrea, pérdida de masa corporal, debilidad, anorexia, náuseas, gingivitis y/o mucositis, eritrodisestesia palmoplantar, exantema, alopecia y aumento de la concentración de TSH en sangre.16

La posición común de la ATA, la European Association of Nuclear Medicine, la Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging y la ETA también aborda el tratamiento con RAI en los pacientes con CTD.17 Los expertos sugieren que también se debe sospechar cáncer de tiroides resistente a RAI cuando no haya captación de 131I en la prueba realizada varios días después de su administración, cuando la captación solo esté presente en algunos focos neoplásicos y cuando las metástasis progresen a pesar de administrar una actividad total de 131I >22,2 GBq (600 mCi).

Asimismo, subrayan la necesidad de que todos los especialistas unifiquen y alcancen una interpretación común de los objetivos del tratamiento con 131I en los pacientes con CTD. La ablación del remanente sirve para destruir los restos de tejido tiroideo y facilitar el posterior seguimiento de la enfermedad. El tratamiento adyuvante sirve para destruir los posibles focos de CTD que pudieran quedar después de la resección de todos los focos neoplásicos detectados previamente, impedir la recidiva y mejorar la supervivencia libre de progresión. El tratamiento de la enfermedad persistente permite destruir los focos de la enfermedad que sabemos que no se han extirpado durante la cirugía. En esta situación, la administración de 131I puede curar al paciente mediante la destrucción de los focos de la enfermedad persistente o actuar como tratamiento paliativo dirigido a frenar la progresión de la enfermedad y prolongar la supervivencia. La aptitud del paciente para el tratamiento con 131I se debe determinar mediante un minucioso análisis posoperatorio del estadio de la enfermedad.17

El controvertido tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Hashimoto

Llama la atención un trabajo muy controvertido que describe un ensayo clínico aleatorizado en el que participaron 150 personas con la enfermedad de Hashimoto que refirieron manifestaciones clínicas a pesar de haber alcanzado el estado eutiroideo durante el tratamiento.18 En este ensayo, las personas que se sometieron a una tiroidectomía y recibieron L-T4 valoraron mucho mejor su estado de salud general que el grupo de control tratado con L-T4. Sin embargo, no se ha tenido en cuenta que el tratamiento quirúrgico realizado para reducir la intensidad de los síntomas puede inducir un efecto placebo espectacular, y que la herramienta de valoración de la calidad de vida (cuestionario SF-36) se basa únicamente en el criterio subjetivo de los pacientes. Los resultados de esta publicación se deben interpretar con mucha reserva, y en ningún caso se deben considerar como base para recomendar el tratamiento quirúrgico en estos pacientes si no hubiera otras indicaciones.

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