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Novedades en la hemofilia

04.01.2023
Título original: Zaburzenia hemostazy – postępy 2021/2022
Autor: Jerzy Windyga (MD, PhD)

En los últimos años, el mayor avance en el tratamiento de los enfermos con hemofilia A fue la introducción de emicizumab: un anticuerpo monoclonal biespecífico, recombinante y asimétrico que imita la acción del factor de coagulación VIII (FVIII), uniendo al factor IX activo (IXa) al factor X, y restableciendo la generación de la trombina en el plasma del enfermo con hemofilia A.30 En 2021 Callaghan y cols. presentaron datos relativos a la eficacia y seguridad de emicizumab utilizado en un programa de investigación compuesto de 4 ensayos clínicos multicéntricos de fase III HAVEN 1-4 (2 ensayos aleatorizados [ECA] y 2 no aleatorizados), que incluyeron un total de 401 enfermos pediátricos y adultos, con la mediana de observación de 120,4 semanas.31 La tasa anualizada de sangrados (TAS) que requerían tratamiento fue de 1,4 (IC 95 %: 1,1-1,7). Se observó que con la prolongación de la duración de la terapia con emicizumab la TAS se reducía, y entre las semanas 121 y 144 desde la introducción de emicizumab (n = 170) fue de, en promedio, 0,7 (IC 95 %: 0-5,0); en el mismo período en el 82,4 % de los enfermos no se observaron sangrados que requirieran tratamiento, en el 97,6 % se observaron ≤3 sangrados que requerían tratamiento, y en el 94,1 % de los pacientes no se presentó ninguna hemartrosis que requiriera tratamiento. Con el tiempo, la prevención a largo plazo con emicizumab conducía a la disminución del consumo de FVIII en enfermos sin inhibidor del FVIII, y a la disminución del consumo de los agentes de derivación, es decir del factor VII activo recombinante (rFVIIa) y el concentrado del complejo de protrombina activado (CCPa) en enfermos con la presencia de inhibidor del FVIII.

Los efectos adversos más graves en todo el programa científico HAVEN incluyeron eventos tromboembólicos (ET) y episodios de microangiopatía trombótica (MAT): se observaron en 5 enfermos en el ensayo HAVEN 1.32 Todos los episodios fueron precedidos de la administración del concentrado de CCPa a dosis de >100 uds./kg/d durante >24 h. En 4 de 5 enfermos las manifestaciones de ET y MAT se resolvieron en 4 semanas. Un enfermo con MAT requirió recambio de plasma intensivo de varios días y tratamiento de reemplazo renal, y uno murió. En todos los enfermos con ET y MAT se suspendió la administración tanto de CCPa, como de emicizumab. Ninguno de los enfermos con ET y MAT recibió anticoagulantes. En 2 de 4 enfermos se reinstauró el tratamiento con emicizumab y no se observaron eventos ulteriores. Estas observaciones contribuyeron a la formulación de una recomendación de evitar el uso de CCPa en las personas tratadas con emicizumab, y si no es posible, administrarlo a la dosis segura más baja.

Callaghan y cols. notificaron 2 ET adicionales no asociados al uso de CCPa.31 Uno de ellos fue la trombosis en el lugar de inserción de catéter a un vaso venoso grande (HAVEN 1), y el otro fue el infarto de miocardio en un paciente de 65 años con enfermedad coronaria no diagnosticada previamente (HAVEN 3). Ambos episodios no se consideraron asociados al uso de emicizumab, y los enfermos continuaron el tratamiento con buenos efectos. Callaghan y cols. anunciaron una publicación separada sobre la frecuencia de aparición de anticuerpos contra emicizumab en los participantes del ensayo HAVEN 1-4.31

En 2021 un grupo de investigadores asociado en la United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organization (UKHCDO) publicó una actualización de las guías británicas sobre la inducción de tolerancia inmunológica en niños con hemofilia A complicada con un inhibidor del FVIII.33 Uno de los elementos más importantes de esta actualización es la recomendación de utilizar emicizumab en la prevención de sangrados durante la ITI en pacientes con títulos del inhibidor >5 uds. Bethesda (UB). En las personas con el título del inhibidor de 2-5 UB, el uso de emicizumab durante la ITI se justifica ante la presencia de un fenotipo hemorrágico grave. Es poco probable que los pacientes con el título del inhibidor <2 UB durante la ITI sufran de hemorragias que necesiten el uso profiláctico de emicizumab.33

Otro trabajo importante relativo a la hemofilia A publicado en 2021 fue un ECA multicéntrico llamado PROpel.34 Tuvo como objetivo comparar la eficacia y seguridad de uso profiláctico de rurioctocog alfa pegol, un concentrado del FVIII de acción prolongada (EHL), en 2 grupos de personas de 12-65 años con hemofilia A grave no complicada con inhibidor del factor VIII. En ambos grupos, basándose en el estudio farmacocinético, se determinó la dosificación de rurioctocog alfa pegol necesaria para que la actividad del FVIII no baje: en el primero (57 personas) <1-3 UI/dl (grupo de referencia), y en el segundo (58 personas) <8-12 UI/dl (grupo de la actividad deseada del FVIII aumentada). Los participantes fueron observados durante 12 meses. Los primeros 6 meses fueron destinados al ajuste de la dosificación del fármaco con el fin de lograr los valores deseados del FVIII en ambos grupos, mientras que en los siguientes 6 (meses 7-12 del estudio) se anotaban los resultados del uso del fármaco.

El porcentaje de los pacientes que entre los meses 7-12 de observación no sufrieron ningún sangrado, sangrado espontáneo ni hemartros espontáneo fue, respectivamente, del 42 %, 60 % y 65 % en el grupo de referencia, y del 62 %, 76 % y 85 % en el segundo grupo. La diferencia entre los grupos en cuanto a los hemartros espontáneos fue estadísticamente importante (p = 0,026). En cuanto al promedio (y la mediana) de TAS de todos los sangrados, TAS de los sangrados espontáneos y TAS de los hemartros espontáneos, entre los meses 7 y 12 de la observación fue de, respectivamente, 3,6 (2,0), 2,5 (0,0) y 2,0 (0,0) en el grupo de referencia, y de 1,6 (0,0), 0,7 (0,0) y 0,5 (0,0) en el grupo de la actividad deseada del FVIII aumentada. En el estudio PROpel no se observaron muertes, episodios trombóticos graves ni eventos adversos que requirieran la discontinuación del fármaco examinado.34

Los resultados del ECA demuestran que, en primer lugar, en la práctica clínica cotidiana es posible aplicar la prevención individualizada de sangrados en enfermos con hemofilia A grave no complicada con inhibidor del FVIII que permita mantener de manera permanente la actividad del FVIII >8-12 UI/dl. En segundo lugar, demuestran que la actividad del FVIII mantenida a nivel de >8-12 UI/dl realmente contribuye a la disminución de la cantidad de sangrados en comparación con la profilaxis estándar, cuyo objetivo es mantener la actividad del FVIII >1-3 UI/dl. En tercer lugar, aunque los participantes asignados al grupo de la actividad objetivo del FVIII aumentada, gastaron en total mayores cantidades de concentrado del FVIII y requirieron inyecciones más frecuentes que las personas del grupo de referencia. También hubo enfermos que mantuvieron de manera permanente la actividad del FVIII >8-12 UI/dl, gastando menos concentrado del FVIII e inyectándolo con menor frecuencia que los participantes del grupo de referencia.

Sin embargo, es necesario resaltar que en el estudio PROpel se utilizó el concentrado del FVIII EHL, lo que permitió mantener la actividad del FVIII >8-12 IU/dl a un grupo extenso de pacientes. (…)

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