Guías: diagnóstico y tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCA. Comentario

Siglas y abreviaturas: ACR — American College of Rheumatology, AZA — azatioprina, CYC — ciclofosfamida, ERA‑EDTA — European Renal Association — European Dialysis and Transplantation Association, EULAR — European League Against Rheumatism, GEP — granulomatosis eosinofílica con poliangitis, GPA — granulomatosis con poliangitis, HAD — hemorragia alveolar difusa, MMF — micofenolato de mofetilo, MTX — metotrexato, PAM — poliangitis microscópica, RTX — rituximab, VAA — vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos

Las vasculitis sistémicas son un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la inflamación de la pared vascular. En 2012 se propuso una clasificación de las vasculitis en función del diámetro de los vasos principalmente afectados. Asimismo, se distinguen las vasculitis
1) de grandes vasos: arteritis de células gigantes y enfermedad de Takayasu
2) de medianos vasos: arteritis nodosa y enfermedad de Kawasaki
3) de pequeños vasos.

Entre los últimos se distinguen
1) vasculitis asociadas a ANCA (VAA): granulomatosis con poliangitis (GPA), poliangitis microscópica (PAM) y granulomatosis eosinofílica con poliangitis (GEP)
2) vasculitis de pequenos vasos asociadas a inmunocomplejos: vasculitis asociada a IgA, vasculitis urticaria con hipocomplementemia, vasculitis asociada a anticuerpos antimembrana basal y vasculitis asociada a crioglobulinemia.¹

Las estrategias anteriores de tratamiento de VAA se basaban principalmente en las recomendaciones conjuntas de la European League Against Rheumatism (EULAR) y la European Renal Association – European Dialysis and Transplantation Association (ERA‑EDTA) de 2016.² En agosto de 2021, el American College of Rheumatology (ACR) publicó sus propias recomendaciones asociadas al manejo de los enfermos con VAA.³ Para formular una recomendación se necesitaba un consenso de al menos el 70 % de los miembros del panel votante. Al final, las guías del ACR incluyen 26 recomendaciones y 5 posiciones asociadas a GPA/MPA, y 15 recomendaciones y 5 posiciones relativas a GEP. Se han presentado las indicaciones sobre el tratamiento de inducción de la remisión según la forma de la enfermedad, la terapia de mantenimiento de la remisión obtenida, así como numerosas observaciones prácticas que facilitan la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas en la práctica diaria. Merece la pena destacar que estas recomendaciones difieren en varios aspectos de las recomendaciones de la EULAR/ERA‑EDTA.

En la inducción de la remisión en las formas graves de GPA y PAM se observa una clara preferencia por rituximab (RTX) sobre ciclofosfamida (CYC). Las guías de la EULAR/ERA‑EDTA indican que ambos fármacos son equivalentes. Las guías del ACR aceptan ambas estrategias de dosificación de RTX (2 infusiones iv. de 1000 mg cada una cada 2 semanas o 4 infusiones a dosis de 357 mg/m² de la sc. cada 7 días) como igual de eficaces. Tampoco indican una preferencia por cualquiera de las vías de administración de CYC (VO vs. iv.). No recomienda la asociación de RTX y CYC, puesto que no existen estudios que confirmen la eficacia de esta estrategia (será posible evaluarla después de la conclusión de un estudio en desarrollo). Los autores de las guías del ACR 2021 tampoco indican las preferencias relativas al inicio de la terapia con glucocorticoides (metilprednisolona en pulsos iv. vs. prednisona VO a dosis altas), pero recomiendan seguir una estrategia terapéutica basada en una dosis reducida de glucocorticoides (3 pulsos de metilprednisolona a la dosis total máxima de 3 g y luego un glucocorticoide VO a dosis de 1 mg/kg/d, utilizado solo durante 1 semana). A continuación, la dosis de la prednisona debe disminuirse de tal manera que en el 3.^er mes de la terapia no supere 10 mg/d. En caso de fracaso del tratamiento de primera línea, el ACR recomienda cambiar la terapia de inducción de la remisión y no combinar varios inmunosupresores.

(…) Para este tratamiento se clasifican los enfermos adultos con GPA/PAM grave o generalizada, de actividad alta, si la terapia de inducción de la remisión estándar, es decir el tratamiento con CYC, resultó ineficaz o está contraindicada. También pueden clasificarse para este programa los enfermos con otras formas de GPA o PAM, que debido a su curso grave pueden empeorar significativamente el estado de salud.

La posición del ACR difiere sustancialmente de las guías de la EULAR/ERA‑EDTA en cuanto al uso de plasmaféresis en los enfermos con glomerulonefritis activa y con hemorragia alveolar en el curso de VAA. El ACR no recomienda la plasmaféresis rutinaria, con la excepción de la inducción de la remisión en caso de afectación renal, y en caso de hemorragia alveolar la desaconseja de manera condicional. La plasmaféresis puede valorarse en los enfermos con alto riesgo de progresión hacia la insuficiencia renal terminal que aceptan el riesgo elevado de infecciones asociadas a esta intervención. En los enfermos con GPA/PAM y la presencia simultánea de anticuerpos antimembrana basal (anti‑MBG), la plasmaféresis sigue siendo opción recomendada. Según la EULAR/ERA‑EDTA, se debe valorar el uso de plasmaféresis si los niveles séricos de creatinina >500 µmol/l (5,7 mg/dl) y se asocian a una glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP). La plasmaféresis también debe valorarse en casos de hemorragia alveolar y en caso de la presencia simultánea de ambas situaciones.

Al lograr una remisión, las guías del ACR 2021 sugieren optar por RTX administrado cada 6 meses a dosis de 500 mg. Simultáneamente, indican fuertemente que hay que administrar es RTX con regularidad cada 6 meses y no guiarse por la determinación de ANCA o por la población de linfocitos B CD19+ a la hora de tomar decisiones relativas al momento de administración de la siguiente dosis del fármaco. Los fármacos de segunda línea en el tratamiento de mantenimiento de la remisión son el metotrexato (MTX) o la azatioprina (AZA). Son más eficaces que micofenolato de mofetilo (MMF), LEF y cotrimoxazol. Las recomendaciones de la EULAR/ERA‑EDTA incluyeron el uso de AZA, RTX, MTX o MMF en el orden de preferencia mencionado. Las guías del ACR no determinan claramente la duración de la terapia de mantenimiento de la remisión. Se considera que esta depende del estado clínico del enfermo, así como de sus preferencias en cuanto a la terapia. Las recomendaciones de la EULAR/ERA‑EDTA determinaron que la duración del tratamiento de mantenimiento de la remisión debe ser >24 meses.

En la terapia de inducción de la remisión de las formas no graves de GPA y PAM, las guías del ACR indican en primer lugar que la combinación de glucocorticoide con MTX es superior a otras combinaciones de fármacos. Recordemos que las recomendaciones de la EULAR/ERA‑EDTA indican en este lugar MTX o MMF. El mantenimiento de la remisión de las formas no graves también depende de la estrategia de la terapia de inducción: si se ha utilizado MTX, AZA o MMF, se debe continuar su administración, pero si la remisión se consiguió con RTX o CYC, en el mantenimiento se debe pautar RTX, MTX, AZA o leflunomida.

En caso de recidiva de la enfermedad, el tratamiento depende del fármaco utilizado a la hora de presentarse la recidiva. Si el paciente no fue tratado con RTX, este es el fármaco a administrar, pero si la recidiva se produjo a pesar del tratamiento con RTX, se debe utilizar CYC.

Las recomendaciones del ACR de 2021 relativas al manejo de las formas locales de GPA con afectación de la nariz y de los senos paranasales tienen un gran valor práctico. Con mayor frecuencia, las lesiones en la GPA se producen en las vías respiratorias altas y a menudo tienen un curso prolongado y difícil de tratar. Las guías del ACR indican la posibilidad de realizar procedimientos de reconstrucción si en el curso de la enfermedad se presentan deformidades nasales, pero simultáneamente subrayan la necesidad de lograr la remisión antes de tal actuación. Las recomendaciones relativas al manejo de los pacientes con estenosis subglótica son sumamente importantes. El ACR indica claramente que el tratamiento inmunosupresor es preferible al tratamiento quirúrgico con administración de glucocorticoides en el área con estenosis. De manera similar, las guías del ACR indican la misma preferencia en caso de enfermos con tumor inflamatorio de la órbita o tumor parotídeo.

Los autores de las guías comentadas no recomiendan claramente modificar la terapia únicamente sobre la base de los cambios en el título de ANCA. También hacen referencia a la posibilidad de utilizar inmunoglobulinas a las dosis de inmunosupresión (es decir, 2,0 g/kg), admitiendo su uso en caso de que no sea posible administrar otro tratamiento. Al mismo tiempo, subrayan la necesidad de la profilaxis de las infecciones por Pneumocystis jiroveci durante el tratamiento con RTX o CYC.

En cuanto a GEP, las recomendaciones del ACR subrayan la existencia de 2 fenotipos de la enfermedad: con predominio de manifestaciones de vasculitis (lesiones cutáneas, signos de glomerulonefritis, dano del sistema nervioso periférico, a menudo ANCA positivos) y con predominio de manifestaciones del síndrome hipereosinofílico (asma, síntomas de la nariz y de los senos paranasales, a menudo ANCA negativos). Los autores recalcan la necesidad de distinguir las exacerbaciones de asma o rinitis de las exacerbaciones de vasculitis, debido a la diferencia en las estrategias terapéuticas (fármacos biológicos en el tratamiento de asma). Para el tratamiento de inducción de la remisión de la GEP grave se recomienda utilizar glucocorticoides a dosis altas (no hay indicaciones claras relativas al inicio de la terapia con pulsos de metilprednisolona iv.) y un fármaco inmunosupresor. En esta materia, las guías del ACR no indican la superioridad de RTX ni de CYC, pero sugieren que la CYC puede ser el fármaco de elección en los pacientes con afectación cardíaca, ANCA‑negativos o con manifestaciones graves del sistema nervioso o el tracto gastrointestinal. En los enfermos con la forma no grave de GEP, las guías del ACR recomiendan el tratamiento con MEP (anticuerpo monoclonal anti‑IL‑5) en vez de inmunosupresores, como MTX, AZA, MMF. Ambas estrategias deben asociarse a glucocorticoides. El RTX y la CYC no están recomendados en la inducción de la remisión en los enfermos con GEP no grave. En el tratamiento de mantenimiento de la remisión, a diferencia de GPA/PAM, las guías de ACR 2021 no recomiendan el uso de RTX. Los fármacos de preferencia son MTX, AZA o MMF. En caso de recidiva de la enfermedad, el fármaco de elección en caso de una nueva inducción de la remisión de la forma grave es el RTX y de la forma no grave es el mepolizumab. En las guías del ACR también se encuentra una posición relativa a los antileucotriénicos: se recomienda continuar la terapia, si esta fue utilizada antes del diagnóstico de GEP, y se acepta su implementación en caso de indicaciones clínicas en un enfermo con GEP diagnosticada. Como la afectación cardíaca impacta gravemente en el pronóstico de los enfermos con GEP, las guías recomiendan de manera clara realizar la ecocardiografía en el momento de diagnosticar la enfermedad, incluso en las personas sin manifestaciones cardiovasculares.

Reasumiendo: las guías del ACR de 2021 establecen el tratamiento moderno con terapias biológicas de los enfermos con VAA. Contienen recomendaciones claras y precisas acerca de distintas etapas del tratamiento. Las recomendaciones son más detalladas que en caso de las guías de la EULAR/ERA‑EDTA de 2016, y su división en aquellas relativas a GPA/PAM y GEP subraya las diferencias clínicas entre estas enfermedades y facilita sustancialmente la selección de la terapia. Las guías del ACR no toman en cuenta el avacopan, el fármaco más reciente registrado para el tratamiento de los enfermos con GPA/PAM, debido a la falta del registro de este medicamento en EE. UU. (el avacopan fue registrado por la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense el 8 de octubre de 2021, es decir después de la publicación de las guías del ACR).

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