Hipercolesterolemia

lat. hypercholesterolaemia

en. hypercholesterolemia

DefiniciónArriba

En las guías de la ESC y la EAS (2019) no se precisa el nivel plasmático de C-LDL que define la hipercolesterolemia. Sin embargo, en personas sanas los niveles de C-LDL ≥3 mmol/l (115 mg/dl) se pueden considerar anormales, ya que valores inferiores se han considerado como valores objetivo en personas con un bajo riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV).

EpidemiologíaArriba

Los niveles de C-LDL ≥3,0 mmol/l se encuentran en el 57,8 % de los polacos adultos (18-79 años), un 58,3 % en hombres y un 57,3 % en mujeres (NATPOL 2011).

Etiología y patogeniaArriba

Se distinguen los siguientes tipos de hipercolesterolemia:

1) primaria: monogénica (poco frecuente), con altos niveles de C-LDL, y poligénica, resultante de la interacción de factores genéticos y ambientales (nutricionales), con niveles de CT y C-LDL no tan aumentados

2) secundaria, como síntoma de otras enfermedades.

1. Formas de la hipercolesterolemia primaria

Hipercolesterolemia familiar (lat. hypercholesterolaemia familiaris, en. familial hypercholesterolemia – HF), una de las enfermedades monogénicas más frecuentes, heredada como una característica autosómica dominante, es causada principalmente por mutaciones del gen del receptor para las LDL, que provocan su inactivación. La HF homocigótica (frecuencia 1/millón; puede ser mayor, p. ej. en la población danesa 1/160 000) está asociada a niveles muy altos de CT y al desarrollo de ateroesclerosis ya en la primera infancia, y se caracteriza por una falta completa de actividad de los receptores para las LDL. En la forma heterocigota (frecuencia ~1/200-250 personas, p. ej. en la población danesa ~1/200, y en la polaca 1/250 personas de 20-74 años), en la que la mitad de las partículas del receptor de LDL están activas, el nivel de C-LDL suele ser de 5 a >8,4 mmol/l (de 190 a >325 mg/dl), y la ateroesclerosis, principalmente cardiopatía isquémica (ECI), aparece de forma precoz. En algunos casos de HF heterocigótica se observa también un aumento moderado de los niveles de TG.

Con mucha menos frecuencia, la HF es consecuencia de un defecto de la apoB100 – ligando del receptor para las LDL en la partícula LDL – causado por una mutación del gen apoB heredada de forma autosómica recesiva, que provoca una disminución de la afinidad de las partículas LDL con el receptor correcto para las LDL. Los niveles de C-LDL son similares a los encontrados en la HF heterocigótica. Los pacientes desarrollan ateroesclerosis de forma precoz. En el tercer lugar entre las causas de la HF detectadas hasta ahora, se encuentra la mutación del gen de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), que está asociada a un aumento de la degradación de los receptores de LDL por esta enzima en los lisosomas de los hepatocitos. Existen además otras mutaciones genéticas muy poco frecuentes responsables de la HF; no se han detectado aún todas las causas genéticas.

La hipercolesterolemia poligénica es la forma más frecuente de hipercolesterolemia, está condicionada por numerosos polimorfismos genéticos y, al mismo tiempo, por una dieta inadecuada (que contenga muchos ácidos grasos saturados, isómeros de ácidos grasos insaturados trans y colesterol). El nivel de C-LDL suele ser inferior al encontrado en la hipercolesterolemia monogénica. Está relacionado con un riesgo de ECV superior al promedio en la población.

Los niveles elevados de colesterol total en ayunas, como ocurre en la HF homocigótica y heterocigótica, también pueden encontrarse en la hipertrigliceridemia severa, que cursa con quilomicronemia. En este caso, sin embargo, dependen de la presencia de colesterol en los quilomicrones (si son muchos), y no en la fracción LDL.

2. Hipercolesterolemia secundaria

Causas principales del aumento secundario de los niveles plasmáticos de C-LDL:

1) hipotiroidismo

2) síndrome nefrótico

3) enfermedades hepáticas que cursan con colestasis

4) fármacos: progestágenos, corticoides, inhibidores de proteasa utilizados para tratar la infección por VIH, diuréticos tiacídicos, algunos β-bloqueantes

5) síndrome de Cushing

6) anorexia nerviosa.

Cuadro clínicoArriba

Los signos característicos de la HF son los xantomas en el tendón de Aquiles y en los extensores de los dedos de las manos, así como arco corneal. Sin embargo, estos signos no son frecuentes.

Los signos de ateroesclerosis precoz (en su mayoría ECI), en hombres antes de los 55 años de edad, en mujeres antes de los 60 años de edad, pueden ser signos indirectos de hipercolesterolemia monogénica.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

El lipidograma plasmático revela niveles aumentados de CT y C-LDL (el grado de hipercolesterolemia depende de su forma, véase más arriba), con niveles normales o ligeramente aumentados de TG.

Según las directrices de la ESC y la EAS (2016), se recomienda realizar el diagnóstico dirigido hacia la dislipidemia en:

1) personas con rasgos clínicos de la enfermedad cardiovascular

2) personas con placas ateroescleróticas en arterias coronarias y/o cervicales

3) personas con diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, hipertensión arterial, obesidad, enfermedades autoinmunes inflamatorias crónicas

4) descendientes de personas con dislipidemia grave (deben ser observados en centros especializados, si los trastornos se confirman)

5) personas de familias con ECV precoz.

El tamizaje debe considerarse también en hombres de ≥40 años y mujeres ≥50 años o posmenopáusicas, sobre todo si aparecen otros factores de riesgo cardiovascular.

Criterios diagnósticos

El diagnóstico clínico suele establecerse en base al lipidograma (valores, véase Definición) y, en el caso de HF, en base a los antecedentes familiares: hipercolesterolemia grave en familiares de 1.er grado, y ECV precoz en el paciente y en familiares de 1.er grado.

La determinación exacta de la mutación responsable de la HF requiere pruebas genéticas, pero no afecta al manejo del paciente. Criterios diagnósticos de la HF heterocigota según la Dutch Lipid Clinic Network, tab. I.E.3-1.

Diagnóstico diferencial

Basándose en el cuadro clínico y el lipidograma, la HF se distingue de:

1) la hiperlipidemia familiar mixta, por un nivel de colesterol más bajo y de TG más elevado

2) la hipercolesterolemia poligénica, por un nivel de CT más bajo, ausencia de nivel elevado de CT en los familiares, ausencia de xantomas tendinosos.

Las formas genéticamente condicionadas de hipercolesterolemia, con formación de xantomas tendinosos y ateroesclerosis de rápido desarrollo, requieren la diferenciación de 2 trastornos poco frecuentes:

1) sitosterolemia: enfermedad de herencia autosómica recesiva, asociada a la absorción excesiva de colesterol y esteroles vegetales en el tracto gastrointestinal, y caracterizada por el aumento del nivel de esteroles vegetales en la sangre y por un nivel normal de colesterol. Ambos compuestos suelen estar indicados conjuntamente.

2) xantomatosis cerebrotendinosa: inhibición de la síntesis de ácidos biliares, con trastornos neurológicos (entre otros, ataxia) y niveles de colesterol sérico generalmente normales.

TratamientoArriba

El procedimiento según el riesgo de ECV y el nivel inicial de C-LDL, de acuerdo con las guías de la ESC y la EAS, se presenta en la tab. I.E.3-2. Se requiere siempre modificar el estilo de vida. A medida que aumenta el riesgo, la farmacoterapia está indicada a niveles de C-LDL cada vez más bajos, debido a los niveles objetivo cada vez más bajos de este lípido. En caso de riesgo muy alto, se recomienda alcanzar un nivel de C-LDL <1,4 mmol/l (objetivo terapéutico) y la reducción del valor inicial (sin tratamiento) en ≥50 % (calculadora para obtener el valor inicial en pacientes sometidos a tratamiento hipolipemiante – https://www.mp.pl/kalkulatory/show.html?id=224679); en caso de riesgo alto: <1,8 mmol/l y reducción del valor inicial en ≥50 %; en caso de riesgo moderado: <2,6 mmol/l; y en caso de riesgo bajo: <3,0 mmol/l (tab. I.D.2-1).

Manejo no farmacológico

En la hipercolesterolemia se aplican normas dietéticas similares a las de la población general, sin embargo, la reducción del consumo de ácidos grasos saturados (grasas animales, aceites de palma y de coco) debe ser mayor, es decir, <7 % de la necesidad energética (<15g/d para una dieta con un contenido energético de 2000 kcal). Se recomienda sustituirlos por ácidos grasos polinsaturados n-6 y monoinsaturados (grasas vegetales). Además, es necesario reducir los isómeros trans de los ácidos grasos insaturados (las llamadas grasas trans), cuya principal fuente es la grasa de los dulces (productos de confitería que se venden preparados).

Selección recomendada de productos alimenticios para la prevención de las ECV en personas con un nivel aumentado de colesterol en plasma, tab. I.E.3-3.

Tratamiento farmacológico

Los niveles plasmáticos de C-LDL se reducen mediante:

1) estatinas

2) resinas de intercambio iónico

3) ezetimiba

4) inhibidores de la PCSK9.

Las estatinas son los fármacos más importantes, se utilizan principalmente en monoterapia, o combinadas en caso de no alcanzarse el objetivo terapéutico (tab. I.E.3-4).

La reducción del nivel de C-LDL depende de la intensidad de la farmacoterapia y resulta de media:

1) ~30 % en tratamiento moderadamente intensivo con estatina (atorvastatina 10-20 mg/d, diastatina 5-10 mg/d, simvastatina 20-40 mg/d, pravastatina 40 mg/d, lovastatina 40 mg/d), y ~50 % en tratamiento intensivo (atorvastatina 40-80 mg/d, rosuvastatina 20-40 mg/d)

2) ~65 % en la terapia combinada de estatina (terapia intensiva) con ezetimiba

3) ~60 % en el tratamiento con inhibidor de la PCSK9

4) ~75 % en la terapia combinada de estatina (terapia intensiva) con inhibidor de la PCSK9

5) 85 % en la terapia combinada de estatina (terapia intensiva) con ezetimiba e inhibidor de la PCSK9.

1. Estatinas

Estos fármacos son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, una enzima clave en la producción de colesterol. Como resultado de la inhibición de la síntesis de colesterol en los hepatocitos, se produce el aumento de la expresión del receptor de LDL en estas células, cuyo resultado es una mayor eliminación de LDL de la sangre y una disminución del nivel plasmático de colesterol. Además, las estatinas reducen la producción de apoB y aceleran el metabolismo de las VLDL. Estos fármacos pueden tener efectos beneficiosos adicionales (llamados pleiotrópicos): mejora de la actividad endotelial, estabilización de la placa ateroesclerótica, reducción de la reacción inflamatoria en la pared de los vasos, efectos antitrombóticos y profibrinolíticos y reducción del estrés oxidativo. Se considera que estos efectos dependen de la reducción del nivel de LDL; se desconoce su contribución al resultado clínico final.

La primera dosis de estatina, generalmente 20 mg/d, provoca la mayor disminución del nivel de C-LDL. Duplicar la dosis no duplica el efecto hipolipemiante (reducción adicional de C-LDL en ~6 %) probablemente debido al aumento del nivel de PCSK9. La influencia de las estatinas sobre los niveles de TG y C-HDL es moderada (tab. I.E.3-5).

Las estatinas son eficaces en la prevención de la ECV primaria y secundaria. Independientemente de la edad y el sexo, reducen el riesgo de aparición de eventos coronarios, accidente cerebrovascular y muerte por causas cardíacas en personas con ECV desarrollada o sin ECV, con diabetes, con hipertensión arterial y en pacientes con enfermedad renal crónica en la etapa 3-5, que no requieren diálisis. La reducción de los incidentes cardiovasculares depende del nivel de C-LDL alcanzado a través de la terapia (cuanto menor sea este, mayores serán los beneficios), el grado (%) de reducción de este nivel y el tiempo de tratamiento. En un metaanálisis del Cholesterol Treatment Trialists (CTT), que incluyó datos de >170 000 participantes en 26 ensayos clínicos, se demostró que la reducción del nivel de C-LDL en 1,0 mmol/l (~40 mg/dl) se asocia a una reducción del 10 % del riesgo de muerte por cualquier causa, una reducción del 20 % del riesgo de muerte por enfermedad de las arterias coronarias, una reducción del 23 % de los eventos coronarios y una reducción del 17 % de los accidentes cerebrovasculares.

Antes de aplicar la estatina, deben determinarse los niveles de lípidos (excepto en los pacientes con síndrome coronario agudo o que presenten riesgo cardiovascular muy alto, ya que en este caso la estatina debe aplicarse inmediatamente) y la actividad plasmática de la alanina aminotransferasa (ALT) y la creatina cinasa (CK).

Contraindicaciones:

1) enfermedad hepática activa: actividad aminotransferasa sérica (ALT, AST) que excede ≥3 veces el LSN. No se consideran contraindicaciones: enfermedades hepáticas crónicas ni cirrosis hepática estable, esteatosis hepática no alcohólica, trasplante hepático, hepatitis autoinmune (no relacionada con el uso de estatinas). Puede producirse interacción entre las estatinas y los fármacos utilizados para hepatitis B y C que requiera la sustitución de la estatina, un cambio en la dosis de estatina o un cambio en la dosificación de los fármacos antivirales.

2) embarazo y la lactancia.

Reacciones adversas:

1) aumento de la actividad sérica de ALT y/o AST: en un 0,5-2 % de los enfermos tratados, dependiendo de la dosis del fármaco, como resultado de la liberación de enzimas de los hepatocitos. El aumento de la ALT y/o AST en sí mismo puede no tener importancia clínica, por lo que se debe valorar más detalladamente la función hepática, mediante la determinación de los niveles de albúmina, del tiempo de protrombina y del nivel de bilirrubina directa. El aumento de la actividad de ALT y/o AST con hiperbilirrubinemia acompañante (nivel de bilirrubina >2 × LSN) pueden indicar daño hepático agudo clínicamente significativo. Antes de iniciar el tratamiento con estatina se debe determinar de forma rutinaria la actividad sérica de ALT; si supera el LSN ≥3 veces, no se debe introducir el fármaco. Esta actividad también debe determinarse una vez a las 8-12 semanas de iniciar el tratamiento o de aumentar la dosis. No es necesario monitorizar la actividad de las enzimas hepáticas en los enfermos tratados con estatinas durante un período prolongado si no hay síntomas de hepatotoxicidad (dolor en el hipocondrio derecho, fatiga atípica, debilidad, ictericia). En caso de aparición de estos síntomas, determinar la actividad de ALT; si está >3 × LSN, suspender el tratamiento con estatina o disminuir su dosis y volver a repetir la determinación después de 4-6 semanas. Si la estatina ha sido retirada, se puede volver a considerar su introducción con precaución tras la normalización de los niveles de ALT. El aumento de la actividad de  ALT <3 × LSN durante el tratamiento no requiere la retirada de las estatina, pero debe determinarse el nivel de ALT a las 4-6 semanas.

2) mialgia: en un 10-15 % de los pacientes (en estudios observacionales); si se produce dolor muscular, se debe determinar la actividad CK

3) miopatía: se describe en <0,2 % de los pacientes tratados, se manifiesta con dolor muscular espontáneo y a la palpación, debilidad muscular, y también dolor durante la contracción, además de elevación de la actividad sérica de CK; es muy infrecuente la miositis severa que, si no se suspende la estatina inmediatamente, puede llevar a una rabdomiólisis (incremento de la actividad CK >40 × LSN), mioglobinuria y necrosis tubular renal aguda.

La miopatía puede aparecer en cualquier momento una vez iniciado el tratamiento, pero generalmente transcurrido poco tiempo. Se recomienda determinar de forma rutinaria la actividad sérica de CK antes de empezar el tratamiento con estatina, y durante el tratamiento solo en caso de aparición de dolor, sensibilidad o debilidad muscular, con o sin presencia de orina de color marrón (¡se debe instruir al paciente para que notifique inmediatamente la presencia de estos síntomas!). En los pacientes con síntomas musculares después de un aumento de la actividad sérica de CK ≥4 x LSN, se debe suspender el uso de estatinas y monitorizar el regreso de la actividad de CK a la normalidad (si la actividad de CK aumenta >10 × LSN, se debe determinar la actividad de CK y los niveles de creatinina cada 2 semanas), así como valorar la presencia de síntomas musculares antes de volver a utilizar la misma u otra estatina a la dosis tolerada más baja. Al reintroducir el tratamiento con estatina, también se puede intentar utilizar una estatina potente de acción prolongada a una dosis tolerada más baja (atorvastatina o rosuvastatina a dosis baja) cada 2 días o 12 × semana en combinación con ezetimiba. El siguiente paso, en aquellos pacientes con muy alto riesgo cardiovascular, en los que no se ha obtenido el nivel objetivo de C-LDL, es considerar añadir (como tercer fármaco) un inhibidor de PCSK9. Si el enfermo no tolera la estatina ni siquiera a dosis bajas, se recomienda utilizar ezetimiba y eventualmente un inhibidor de PCSK9. Por otro lado, si el aumento de la actividad de CK en pacientes con síntomas musculares es <4 × LSN, se recomienda la monitorización regular de los síntomas y de la actividad de CK. Si los síntomas persisten, suspender la estatina y comprobar si los síntomas continúan después de 2-4 semanas. Si ceden, se puede usar la misma o diferente estatina a una dosis más baja y seguir controlando los síntomas musculares y la actividad sérica de CK.

Si la determinación de la actividad de CK se realiza en un enfermo sin síntomas musculares y su valor supera ≥4 veces LSN, pero es inferior a 10 veces LSN), se puede continuar el tratamiento con estatina, siempre que se monitorice la actividad de CK (entre 2 y 6-8 semanas).

Si el paciente comunica síntomas musculares, deben descartarse las causas frecuentes de dichos síntomas, especialmente el esfuerzo físico intenso o el uso de un fármaco que interaccione con la estatina y aumente su nivel en la sangre.

Las estatinas también deben suspenderse si la actividad de CK no está aumentada pero el paciente no tolera los síntomas musculares.

Factores que incrementan el riesgo de miopatía, cuya presencia obliga a una mayor precaución en el uso de estatinas:

1) edad avanzada (especialmente >80 años y en mujeres)

2) complexión delgada

3) disfunción renal, especialmente en el curso de diabetes mellitus (la atorvastatina y la pravastatina no requieren reducción de la dosis en las etapas 1-4 de la enfermedad renal crónica). En pacientes dializados las estatinas no reducen el riesgo de ECV, por esta razón no se debe iniciar la terapia con estatina, pero si el paciente ya la está tomando, no se debe suspender este fármaco.

4) enfermedad hepática

5) hipotiroidismo

6) enfermedades musculares inflamatorias

7) período perioperatorio

8) fármacos y otras sustancias que inhiban el metabolismo de las estatinas y, por lo tanto, aumenten su nivel en la sangre:

a) fibratos (especialmente el gemfibrozilo)

b) antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol)

c) antibióticos macrólidos (eritromicina, claritromicina)

d) ciclosporina y tacrolimus

e) verapamilo

f) amiodarona

g) digoxina

h) antagonistas de la vitamina K (acenocumarol, warfarina [AVK])

i) inhibidores de la proteasa del VIH

j) antidepresivos: nefazodona, venlafaxina, fluoxetina, sertralina

k) benzodiacepinas

l) antihistamínicos

m) ácido nicotínico (poco frecuente)

n) zumo de pomelo

9) consumo excesivo de alcohol

10) práctica de deportes relacionados con un trabajo muscular intenso.

Las estatinas tienen un efecto diabetógeno moderado y empeoran ligeramente el control glucémico en la diabetes tipo 2 (aumento del porcentaje de HbA1c y del nivel de glucosa en la sangre) a medida que disminuye el nivel de C-LDL. No obstante, los pacientes diabéticos deben tomar estatinas puesto que son beneficiosas para la prevención de las enfermedades cardiovasculares.

Las estatinas pueden también causar dolor de cabeza y dolencias en el tracto digestivo.

Interacciones con otros fármacos: en el metabolismo de las estatinas (excepto la pravastatina) participan las enzimas del citocromo P450 (CYP450); en el caso de la fluvastatina, la pitavastatina y la rosuvastatina, se trata de CYP2C9; y para la simvastatina, la lovastatina y en menor medida la atorvastatina, se trata de CYP3A4. El CYP3A4 participa en el metabolismo de muchos otros fármacos, por lo que en el caso de la simvastatina y la lovastatina la probabilidad de que la aparición de interacciones entre fármacos causen la inhibición de esta enzima es la más alta; es necesario reducir las dosis de estas 2 estatinas en el caso de utilizarse amlodipino, verapamilo, diltiazem, amiodarona, dronedarona y ticagrelor, entre otros). Actualmente, se recomienda principalmente el uso de atorvastatina y rosuvastatina. De acuerdo con la posición adoptada por la AHA (2016) es necesario:

1) monitorizar estrechamente a los pacientes que tomen atorvastatina a las dosis más altas y digoxina simultáneamente, en relación a la toxicidad de la digoxina (la atorvastatina es la única estatina que puede interactuar con la digoxina)

2) en pacientes que reciben warfarina, monitorizar más estrechamente el INR después de iniciar el tratamiento con estatina o después de cambiar su dosis (parece que el menor efecto sobre el INR lo provocan la pitavastatina y la atorvastatina)

3) en pacientes tratados con ciclosporina, everolimus, tacrolimus o sirolimus hay que reducir la dosis diaria de fluvastatina a 40 mg, de pravastatina a 20 mg y de rosuvastatina a 5 mg. No se recomienda el uso de atorvastatina a dosis >10 mg/d sin una monitorización estricta dirigida a vigilar la actividad de creatina-cinasa en plasma y sin una observación dirigida a la miopatía.

4) en los pacientes que reciben sacubitril/valsartán, considerar la utilización de todas las estatinas a dosis más pequeñas.

2. Ezetimiba

La ezetimiba reduce el nivel sérico de colesterol, inhibiendo selectivamente en el intestino la absorción del colesterol de los alimentos y el contenido en la bilis. Esto lleva a una reducción de la cantidad de colesterol que fluye hacia el hígado, que utiliza el colesterol de la sangre para sintetizar los ácidos biliares. Como resultado, aumenta la expresión de los receptores de LDL. La ezetimiba también puede reducir los niveles de los remanentes de los quilomicrones. Este fármaco se utiliza principalmente en tratamiento combinado con estatina (añadido en primer lugar) en personas con hipercolesterolemia severa, con el fin de alcanzar el nivel deseado de C-LDL. La ezetimiba también puede ser útil en monoterapia (como fármaco de primera elección) en pacientes que no toleran las estatinas. Su efecto hipolipemiante es más débil que el de las estatinas (tab. I.E.3-5). Redujo de forma moderada, pero significativa, el riesgo de ECV en pacientes después de síndrome coronario agudo tratados con simvastatina. En pacientes que no toleran las estatinas, la ezetimiba puede utilizarse en combinación con un inhibidor de la PCSK9.

3. Inhibidores de la PCSK9.

Estos fármacos (evolocumab, alirocumab) reducen muy significativamente el nivel plasmático de C-LDL (véase más arriba). El evolocumab reduce el riesgo de eventos cardiovasculares en prevención secundaria, y el beneficio es tanto mayor cuanto menor sea el nivel de C-LDL como resultado del tratamiento. El alirocumab reduce significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares y el riesgo de muerte por cualquier causa en pacientes después de síndrome coronario agudo, y el mayor beneficio clínico se ha observado en los pacientes con C-LDL inicial ≥2,6 mmol/l (100 mg/dl). Ambos inhibidores de la PCSK9 se han utilizado en ensayos clínicos en personas que tomaban estatinas. Los inhibidores de la PCSK9 se administran mediante inyecciones VSc una vez cada 2 o 4 semanas. Están indicados en las siguientes circunstancias:

1) en enfermos con un riesgo cardiovascular muy alto en los que no se han conseguido el nivel deseado de C-LDL, a pesar del uso de estatina a dosis máxima tolerada en combinación con ezetimiba.

a) con ECV ateroescleróticas

b) con HF y ECV ateroescleróticas o con otro factor de riesgo grave

2) en caso de intoleracia a las estatinas.

4. Resinas de intercambio iónico

Estos fármacos unen los ácidos biliares en el intestino, reduciendo así su transporte de retorno al hígado. Esto conduce a una disminución del contenido de colesterol en los hepatocitos, con el consiguiente aumento de la expresión del receptor de LDL en su superficie, una mayor eliminación de LDL de la sangre y una disminución del nivel de C-LDL. En las personas con un mayor nivel de TG se intensifica la síntesis de VLDL en el hígado, lo que está relacionado con un crecimiento adicional del nivel de TG. Las resinas, en menor medida que las estatinas, reducen el nivel de C-LDL. Se utilizan en el tratamiento de la hipercolesterolemia en personas en las que las estatinas están contraindicadas (p. ej. en mujeres embarazadas), se toleran mal o no son suficientemente eficaces (la adición de resina a las estatinas da lugar a una reducción aditiva del nivel de C-LDL). Dosificación, tab. I.E.3-5.

El uso de resinas está contraindicado para niveles plasmáticos de TG >5,6 mmol/l (500 mg/dl) y, según algunos expertos, >3,4 mmol/l (300 mg/dl).

Reacciones adversas:

1) molestias originadas en el tracto digestivo, como estreñimiento, eructos, dolor abdominal, meteorismo (el colesevelam no lo provoca)

2) malabsorción de vitaminas liposolubles y de otros fármacos, p. ej. β-bloqueantes, tiazidas, tiroxina, digoxina, AVK

5. Lomitapida

Nuevo fármaco actualmente aprobado en la UE para el tratamiento de la HF homocigótica. Es un inhibidor de la proteína microsomal de transporte de TG (MTP) en el hepatocito. Esta acción inhibe la unión de TG con apoB, y como resultado disminuye la síntesis de VLDL y la formación de LDL a partir de estas.

Otros métodos de tratamiento

En los pacientes con HF homocigótica se utiliza la aféresis de LDL, es decir, la eliminación extracorpórea de LDL. La HF heterocigota severa en un paciente con ECV también puede ser una indicación para la aféresis. Es el método más eficaz, aunque resulta muy costoso, y consiste en la eliminación selectiva de LDL del plasma mediante el paso de la sangre del paciente a través de una columna que retiene estas lipoproteínas, que contiene heparina con agarosa, sulfato de dextrano con celulosa o anticuerpos anti-LDL. Los tratamientos deben repetirse cada 2 semanas. Además, los enfermos deberían ingerir una estatina potente a dosis altas (p. ej. atorvastatina 80 mg/d o rosuvastatina 40 mg/d); puede ser en combinación con inhibidores de la PCSK9.

Tabla I.E.3-1. Criterios diagnósticos de la hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeHF) según Dutch Lipid Clinic Network

	Criterios	Puntuación
antecedentes familiares	familiar de 1.er grado con ECV precoza y/o C-LDL >95 percentilb	1
	familiar de 1.er grado con xantomas tendinosos i/o <18 años con C-LDL >95 percentilc	2
antecedentes personales	ECV precoza	2
	enfermedad de las arterias cerebrales o periféricas precoza	1
exploración físicad	xantomas tendinosos	6
	arco senil en el iris <45 años	4
C-LDL	≥8,5 mmol/l (≥325 mg/dl)	8
	6,5-8,4 mmol/l (251-325 mg/dl)	5
	5,0-6,4 mmol/l (191-250 mg/dl)	3
	4,0-4,9 mmol/l (155-190 mg/dl)	1
estudio genético	mutación de los genes del receptor de LDL, apoB o PCSK9	8
Interpretación: >8 ptos. – HeHF segura, 68 ptos. – HeHF probable, 3-5 ptos. – HeHF posible
a <55 años en hombres y <60 años en mujeresb ≥5 mmol/l (190 mg/dl); c ≥4 mmol/l (155 mg/dl); d 6 puntos si ambos síntomas están presentes apoB — apolipoproteína B, C-LDL — colesterol LDL, ECV — enfermedad cardiovascular, PCSK9 — proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9

Estrategias de intervención según el riesgo cardiovascular total y el nivel sérico de colesterol LDL en un paciente que no ha recibido tratamiento hipolipemiante

Riesgo de muerte según SCORE (%)	Nivel de colesterol LDL
	<1,4 mmol/l (<55 mg/dl)	desde 1,4 hasta <1,8 mmol/l (desde 55 hasta <70 mg/dl)	desde 1,8 hasta <2,6 mmol/l (desde 70 hasta <100 mg/dl)	desde 2,6 hasta <3,0 mmol/l (desde 100 hasta <116 mg/dl)	desde 3,0 hasta <4,9 mmol/l (desde 116 hasta <190 mg/dl)	≥4,9 mmol/l (≥190 mg/dl)
<1
desde 1 hasta <5a
desde 5 hasta <10b
≥10c
bardzo duże ryzyko, prewencja wtórna
█ modificar el estilo de vida █ modificar el estilo de vida, valorar tratamiento farmacológico en caso de no obtener control █ modificar el estilo de vida y tratamiento farmacológico simultáneo a o riesgo moderado (véase la tab. I.D.2-1); b o riesgo alto (véase la tab. I.D.2-1); c o riesgo muy alto debido a factores de riesgo (véase la tab. I.D.2-1) según las guías ESC y EAS (2019), modificadas

Tabla I.E.3-3. Selección de productos alimenticios para la prevención de enfermedades cardiovasculares

	Recomendados	Limitados	No recomendados
productos básicos
productos de cereales	pan integral, pan de harina de trigo, copos de avena, arroz, pasta, copos de maíz, muesli, sémola de grano grueso	pan blanco	cruasanes franceses (croissant)
frutas y verduras	verduras frescas y congeladas, guisantes verdes, maíz, patatas, frutas frescas y secas, fruta en conserva (sin endulzar), zumos de frutas y verduras	patatas o patatas fritas en aceite de colza o de oliva	patatas fritas, patatas, verduras preparadas con grasa inapropiada, verduras saladas y en conserva, patatas fritas de bolsa
productos lácteos	leche, yogur, kéfir (desnatado), quesos magros y quesos quark, clara de huevo	leche, yogur, kéfir (semidesnatado), queso semidesnatado, 1 huevo al día	leche entera, nata, leche condensada, blanqueadores de café, quesos grasos, yogur y kéfir con grasa
pescado y marisco	pescado (a la parrilla, cocido), evitar la piel	pescado frito en su propio aceite, almejas, langostas, pescado ahumado	pescado frito en grasa inadecuada, camarones, calamares, huevas de pescado
carne	pavo, pollo (quitar la piel de las aves), ternera, conejo, venado	carne magra de vacuno, cordero, jamón, tocino, salchicha de carne de ave	carne con grasa visible, pato, ganso, salchicha, salami, paté
legumbres	soja, guisantes, judías, lentejas
productos complementarios
grasas	margarinas suaves con esteroles o estanoles	elegir el aceite de colza o de oliva, el aceite de girasol, de maíz, de soja, las margarinas suaves	mantequilla, manteca, tocino, sebo, grasa asada, margarinas duras
sopas	sopas de verduras, caldos de carne magra		sopas sazonadas con crema y otras grasas
salsas y especias	pimienta, mostaza, hierbas culinarias, especias	salsas para ensaladas bajas en grasa (p. ej. a base de yogur desnatado)	sal, mayonesa, salsas y cremas para ensaladas, salsas para carne y pescado que contengan grasa
postres	sorbetes, gelatinas, merengues, pudin de leche desnatada, ensaladas de frutas, nueces y almendras, café filtrado o soluble, té	pasteles y galletas preparados con grasas vegetales, mazapán, halva, nougat, avellanas, cacahuetes, pistachos, nueces de Brasil, kutia, bebidas de chocolate bajas en grasa, alcohol	helados, cremas, pudin de leche entera, salsas a base de crema o mantequilla, pasteles, confitería industrial, chocolate, tofe, caramelos, coco y nueces saladas, café hervido y turco
Advertencias: Los pacientes con síndrome metabólico deben evitar el pan blanco, limitar el consumo de patatas, evitar los postres dulces y los productos que contienen azúcar y otros productos que figuran en la tabla como no recomendados. Pueden consumir un poco más de las grasas permitidas (3 cucharadas). Para normalizar el peso corporal se debe aplicar una dieta baja en calorías y aumentar la actividad física.

Tabla I.E.3-4. Principios del tratamiento farmacológico de los trastornos lipídicos

Tipo de trastorno lipídico		Monoterapia	Terapia de combinación
hipercolesterolemia	↑ C-LDL	– estatinas – ezetimiba – inhibidores de la PCSK9 – resinas de intercambio iónico	– estatina + ezetimiba – estatina + ezetimiba + inhibidor de la PCSK9 – estatina + resina – ezetimiba + inhibidor de la PCSK9
dislipidemia aterogénica / hiperlipidemia mixta	– TG ≥1,7 mmol/l (150 mg/dl) – C-HDL <1,0 mmol/l (40 mg/dl) en hombres, <1,2 mmol/l (45 mg/dl) en mujeres – ↑ C-LDL	– estatinas – éster etílico EPA – fibratos	– estatina + éster etílico EPA – estatina + fibrato
hiperlipoproteinemia tipo V	– ↑ TG – ↑ CT – C-LDL (bajo)	– fibratos – éster etílico EPA	– fibrato + éster etílico EPA – fibrato + éster etílico EPA + estatinaa
a Añadir estatina si, después de reducir el nivel de TG, el nivel de C-LDC está por encima del objetivo terapéutico. Nota: controlar la glucemia de forma adecuada en los pacientes diabéticos. ↓ disminución del nivel plasmático, ↑ aumento del nivel plasmático C-HDL — colesterol HDL, C-LDL — colesterol LDL, CT — colesterol total, EPA — ácido icosapentaenoico, PCSK9 — proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9, TG — triglicéridos

Tabla I.E.3-5. Fármacos hipolipemiantes

Grupo	Dosificación	Efectos sobre los lípidos y las lipoproteínas plasmáticas
estatinas
atorvastatina	10-80 mg/d	C-LDL ↓ 18-60% C-HDL ↑ 5-16% TG ↓ 10-30%
rosuvastatina	5-40 mg/d
fluvastatina	20-80 mg/d
lovastatina	20-80 mg/d
pravastatina	10-40 mg/d
simvastatina	5-40 mg/d
inhibidores de la absorción del colesterol
ezetimiba	10 mg/d	C-LDL ↓ 15-25% C-HDL ↑ 2-5%
resinas de intercambio iónico
colesevelam	– en monoterapia 1,875 g (3 comprimidos) 2 × d o 3,75 g 1 × d (máx. 4,375 g/d) – en tratamiento combinado 2,5-3,75 g/d (máx. 3,75 g/d)	C-LDL ↓ 15-30% C-HDL ↑ 3-5% TG ↑ o sin cambios
colestipola	inicialmente 5 g 1-2 × d, luego aumentar la dosis gradualmente en 5 g/d (máx. 30 g/d en dosis divididas)
colestiraminaa	inicialmente 4 g 1-2 × d, luego aumentar la dosis gradualmente en 4 g/d (máx. 24 g/d en dosis divididas)
fibratos
fenofibrato	– 200 mg/d (200 M) – 267 mg/d (267 M) – 215 mg/d (supra) – 160 mg/d (supra) – 145 mg/d (nanopartícula)	TG ↓ 20-50% C-LDL ↓ 5-20% C-HDL ↑ 10-20%
bezafibratoa	inicialmente 200 mg 3 × d, dosis de mantenimiento 200 mg 2 × d
ciprofibratoa	100 mg 1 × d
gemfibroziloa	450-600 mg 2 × d o 900 mg 1 × d
inhibidores de la PCSK9
evolocumab	140-420 mg VSc 2 o 1 ×/mes	C-LDL ↓ 50-60%
alirocumab	75-150 mg VSc 2 o 1 ×/mes
a fármaco no disponible en Polonia Nota: orden de fármacos según la frecuencia de su uso. ↓ disminución del nivel plasmático, ↑ aumento del nivel plasmático C-HDL — colesterol HDL, C-LDL — colesterol LDL, TG — triglicéridos, PCSK9 — proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9